Etoposid-Ebewe 20 mg/ml konc. do sporz. roztw. do inf.

1 ml koncentratu zawiera 20 mg etopozydu. Preparat zawiera alkohol benzylowy i etanol.

Cytostatyk, półsyntetyczna pochodna podofilotoksyny. Działa w mechanizmie przerywania nici DNA, indukcji wewnątrzkomórkowego powstawania wolnych rodników i oddziaływania na enzym - topoizomerazę II. Działanie jest zależne od cyklu komórkowego, najsilniejsze na komórki w fazie S i G2. Po dożylnej infuzji lub doustnym podaniu kapsułek wartości C_max i AUC wykazują wyraźną zmienność zarówno u indywidualnych pacjentów, jak i między pacjentami. Lek wykazuje niski stopień wnikania do płynu mózgowo-rdzeniowego. In vitro etopozyd wiąże się bardzo łatwo (97%) z białkami osocza ludzkiego. Stopień wiązania leku jest bezpośrednio zależny od stężenia albumin w surowicy krwi u pacjentów chorych na raka i u zdrowych ochotników. Niezwiązana część etopozydu jest zależna w dużym stopniu od stężenia bilirubiny u pacjentów chorych na raka. Farmakokinetyka odpowiada modelowi dwukompartmentowemu: T_0,5 fazy dystrybucji wynosi ok. 1,5 h, a T_0,5 końcowej fazy wydalania wynosi od 4 do 11 h. Około 45% podanej dawki wydalane jest z moczem, 1/3 dawki wydalana jest w formie niezmienionej w ciągu 72 h. Tylko 6% lub mniej dożylnie podanej dawki jest wydalane z żółcią w postaci niezmienionej.

Preparat przeznaczony jest do leczenia w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami: pierwszego rzutu nawracającego lub opornego na terapię raka jądra u dorosłych; drobnokomórkowego raka płuc u dorosłych; chłoniaka Hodgkina u pacjentów dorosłych i pediatrycznych; chłoniaka nieziarniczego u pacjentów dorosłych i pediatrycznych; ostrej białaczki szpikowej u pacjentów dorosłych i pediatrycznych; pierwszego i drugiego rzutu ciążowej choroby trofoblastycznej o wysokim ryzyku u dorosłych; nienabłonkowego raka jajnika u dorosłych; opornego na związki platyny nabłonkowego raka jajnika u dorosłych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne przeciwwskazane jest szczepienie w tym samym czasie przeciwko żółtej febrze i szczepienie innymi żywymi szczepionkami. Okres karmienia piersią.

Nie stosować w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne (ryzyko uszkodzenia płodu). Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ze względu na działanie genotoksyczne, kobiety oraz mężczyźni w trakcie terapii oraz do 6 miesięcy po jej zakończeniu, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Etopozyd przenika do ludzkiego mleka. W przypadku karmienia piersią niemowląt istnieje możliwość wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie preparatu, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia. Możliwe jest wystąpienie nieodwracalnej bezpłodności, dlatego przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni rozważyć skorzystanie z porady ośrodka zajmującego się zamrażaniem nasienia.

Dożylnie. Dorośli: 50 do 100 mg/m² pc./dobę w dniach 1. do 5. lub 100 do 120 mg/m² pc./dobę w dniach 1., 3. i 5. co 3 do 4 tygodni w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi do stosowania w przypadku leczonej choroby. Dawkowanie należy modyfikować, biorąc pod uwagę działanie hamujące czynność szpiku kostnego ze strony innych leków stosowanych w skojarzeniu lub efekty wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii, które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. Wielkość dawek po dawce początkowej należy dostosować, jeżeli liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mm³ utrzymuje się dłużej niż przez 5 dni. Wielkość dawki należy ponadto dostosować w przypadku wystąpienia gorączki, infekcji lub gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/mm³, gdy nie jest to spowodowane chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności 3. lub 4. stopnia lub gdy klirens nerkowy wynosi mniej niż 50 ml/min. W przypadku zmniejszenia klirensu kreatyniny od 15 do 50 ml/min zalecane jest zmniejszenie wielkości dawki o 25%. Dzieci i młodzież z chłoniakiem Hodgkina, chłoniakiem nieziarniczym lub ostrą białaczką szpikową: 75 do 150 mg/m² pc./dobę przez 2 do 5 dni w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W celu ustalenia odpowiedniego schematu leczenia należy się zapoznać z aktualnymi specjalistycznymi protokołami i wytycznymi. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat z drobnokomórkowym rakiem płuc, ciążową chorobą trofoblastyczną lub rakiem jądra. Szczególne grupy pacjentów. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) nie jest konieczne dostosowanie wielkości dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek. U chorych z upośledzeniem czynności nerek dawkowanie należy zmniejszyć stosownie do klirensu kreatyniny (przy klirensie kreatyniny wynoszącym 15 - 50 ml/min zalecana dawka dobowa wynosi 75% dawki standardowej). W przypadku pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 ml/min, oraz pacjentów poddawanych dializie prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie wielkości dawki, ponieważ u tych pacjentów klirens etopozydu jest jeszcze bardziej zmniejszony. Wielkość kolejnych dawek w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności nerek należy ustalać w zależności od stopnia tolerowania leku przez pacjenta i efektów klinicznych. Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, lek można podawać zarówno przed jak i po hemodializie. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy regularnie monitorować czynność wątroby ze względu na ryzyko kumulowania się preparatu. Sposób podania. Etopozyd w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przed użyciem należy rozcieńczyć wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodu lub izotonicznym roztworem glukozy do infuzji. Stężenie etopozydu w rozcieńczonym roztworze do infuzji nie powinno przekraczać 0,4 mg/ml ze względu na ryzyko wytrącania się osadu. Przygotowany roztwór należy podawać w postaci wlewu dożylnego trwającego co najmniej 30-60 minut. Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, w obchodzeniu się z i podczas przygotowania roztworu preparatu należy zachować ostrożność. Przypadkowa ekspozycja na lek może prowadzić do wystąpienia reakcji skórnych. Zalecane jest używanie rękawiczek ochronnych. W przypadku kontaktu roztworu ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast umyć skórę wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą. Obserwowano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z infuzją, gdy podczas podawania etopozydu stosowano zestaw z wbudowanym filtrem. Nie należy używać wbudowanych filtrów.

Etopozyd powinien być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa, doświadczonego w stosowaniu cytostatyków. W trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu pacjenci leczeni etopozydem powinni być uważnie i często monitorowani pod kątem występowania objawów mielosupresji. Na początku leczenia i przed podaniem kolejnej dawki etopozydu należy dokonywać oznaczeń liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny, liczby krwinek białych z rozmazem. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia etopozydem stosowana jest radioterapia lub chemioterapia, należy zachować odpowiednią przerwę pomiędzy terapiami, aby umożliwić powrót prawidłowej czynności układu krwiotwórczego. Leku nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500 komórek/mm³ lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000 komórek/mm³, chyba że jest to spowodowane złośliwą chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek podawanych po dawce początkowej należy odpowiednio dostosować w przypadku gdy liczba neutrofilów jest mniejsza niż 500 komórek/mm³ przez ponad 5 dni lub równocześnie występuje gorączka lub infekcja, gdy liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000 komórek/mm³, gdy występuje jakakolwiek toksyczność stopnia 3. lub 4. lub gdy klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min. Może wystąpić silna mielosupresja, której następstwem będzie infekcja lub krwotok. Przed rozpoczęciem podawania etopozydu należy wyleczyć zakażenia bakteryjne. Wtórna białaczka. U pacjentów leczonych za pomocą etopozydu w skojarzeniu z chemioterapią odnotowano przypadki wystąpienia ostrej białaczki z zespołem mielodysplastycznym lub bez. Nie jest znane ani skumulowane ryzyko, ani predysponujące czynniki rozwoju wtórnej białaczki. Zasugerowano, że jakąś rolę odgrywają tu oba schematy leczenia oraz skumulowane dawki etopozydu, ale nie zostało to jasno określone. Nadwrażliwość. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych należy natychmiast przerwać stosowanie leku, podając następnie środki podwyższające ciśnienie tętnicze, kortykosteroidy, leki antyhistaminowe lub płyny zwiększające objętość krwi. Obserwowano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z infuzją, gdy podczas podawania etopozydu stosowano zestaw z wbudowanym filtrem. Nie należy używać wbudowanych filtrów. Niedociśnienie. Należy przestrzegać podawania leku wyłącznie w powolnej infuzji (zwykle przez 30 do 60 minut), ponieważ odnotowano przypadki niedociśnienia jako możliwego działania niepożądanego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Mogą występować reakcje w miejscu wkłucia podczas podawania leku. Ponieważ istnieje możliwość wynaczynienia, zaleca się, aby podczas podawania preparatu bacznie monitorować miejsce wkłucia pod infuzję w celu wykrycia potencjalnych nacieków.  Małe stężenie albumin w surowicy krwi. U pacjentów z niższym poziomem albumin w surowicy ryzyko toksyczności spowodowanej podawaniem etopozydu może być podwyższone. Zaburzenia czynności nerek. Pacjentom z umiarkowanym (CCr 15 do 50 ml/min) lub ciężkim (CCr <15 ml/min) zaburzeniem czynności nerek poddawanym hemodializie należy podawać etopozyd w zmniejszonych dawkach. W przypadku pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy mierzyć parametry hematologiczne i rozważać możliwość ewentualnego dostosowania wielkości dawki w kolejnych cyklach w zależności od toksyczności hematologicznej i klinicznych efektów. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy regularnie monitorować czynność wątroby ze względu na ryzyko kumulowania się preparatu. Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. W celu wczesnego wykrycia zespołu rozpadu guza należy bacznie monitorować pacjentów, a w szczególności pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak występowanie dużych, wrażliwych na leczenie guzów oraz niewydolność nerek. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera alkohol benzylowy, który może powodować reakcje alergiczne. Podawanie alkoholu benzylowego małym dzieciom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych w tym zaburzeń oddychania (tzw. "gasping syndrome"). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności, jest nieznana. Występuje zwiększone ryzyko u małych dzieci z powodu kumulacji. Należy wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży, że duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmie i powodować kwasicę metaboliczną. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Preparat zawiera również alkohol etylowy (252 mg/ml). Ilość w 1 ml tego preparatu jest równoważna 7 ml piwa lub 3 ml wina. Dawka tego leku, podana dziecku w wieku 10 lat i o mc. 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 69,3 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 11,6 mg/ 100 ml. Dawka tego preparatu, podana dorosłemu o mc. 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 38,9 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 6,5 mg/dl. Dla porównania u osoby dorosłej pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Jednoczesne podawanie z preparatami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może spowodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących objawów należy natychmiast
powiadomić o tym lekarza lub pielęgniarkę: obrzęk języka lub gardła, trudności z oddychaniem,
szybkie bicie serca, wypieki na skórze lub wysypka. Mogą to być objawy silnej reakcji
alergicznej.

Poważne uszkodzenie wątroby, nerek lub serca w wyniku powikłania zwanego zespołem rozpadu
guza, wywołanego uwolnieniem do krwiobiegu szkodliwych ilości substancji z komórek rakowych
obserwowano czasami, gdy lek Etoposid-Ebewe przyjmowany był wraz z innymi lekami na raka.

Do innych działań niepożądanych występujących w trakcie przyjmowania leku lek Etoposid-Ebewe
należą:

Bardzo częste działania niepożądane (występujące u więcej niż 1 osoby na 10)
- choroby krwi (z tego też powodu między cyklami leczenia wykonywane będą badania krwi)
- przejściowe wypadanie włosów
- nudności i wymioty
- ból brzucha
- utrata apetytu
- zmiany w kolorze skóry (przebarwienia)
- zaparcie
- osłabienie (astenia)
- ogólnie złe samopoczucie
- uszkodzenie wątroby (hepatotoksyczność)
- zwiększona aktywność enzymów wątroby
- podwyższone stężenie bilirubiny

Częste działania niepożądane (występujące u 1 na 10 osób do 1 na 100 osób)
- ostra białaczka
- nieregularne bicie serca (arytmia) lub zawał serca (zawał mięśnia sercowego)
- zawroty głowy
- biegunka
- reakcje w miejscu wkłucia
- silna reakcja alergiczna
- wysokie ciśnienie krwi
- niskie ciśnienie krwi
- opryszczka wargowa, opryszczkowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie gardła
- problemy skórne, takie jak swędzenie lub wysypka
- zapalenie żyły
- infekcja

Niezbyt częste działania niepożądane (występujące u 1 na 100 osób do 1 na 1000 osób)
- mrowienie lub drętwienie rąk i stóp
- krwawienie

Rzadkie działania niepożądane (występujące u 1 na 1000 osób do 1 na 10 000 osób)
- refluks soku żołądkowego
- przejściowa utrata wzroku
- wypieki
- trudności z przełykaniem
- zmiana w odczuwaniu smaku
- silna reakcja alergiczna
- drgawki (napady padaczkowe)
- poważne reakcje skóry i (lub) błon śluzowych, w tym z bolesnymi pęcherzami i gorączką, jak
  również odrywaniem się rozległych płatów naskórka (zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne
  martwicze oddzielanie się naskórka)
- gorączka
- senność lub zmęczenie
- problemy z oddychaniem
- wysypka podobna do oparzenia słonecznego, niekiedy ciężka, która może wystąpić na skórze
  wystawionej wcześniej na działanie radioterapii (nawracające popromienne zapalenie skóry)

Częstość występowania nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych)
- zespół rozpadu guza (powikłanie w wyniku uwolnienia do krwi substancji z leczonych komórek
  raka)
- niepłodność
- trudności z oddychaniem
- obrzęk twarzy i języka

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/ strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

W trakcie jednoczesnego stosowania leków o podobnym mielosupresyjnym działaniu na szpik kostny, co etopozyd, można spodziewać się nasilenia tego działania. Jednoczesne podawanie dużych dawek cyklosporyny (stężenie w osoczu> 2000 ng/ml) i etopozydu doustnie prowadziło do zwiększenia ekspozycji na etopozyd AUC o 80% oraz zmniejszenia klirensu o 38% w porównaniu z monoterapią etopozydem. Jednoczesne stosowanie cisplatyny związane jest ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu. Jednoczesne stosowanie fenytoiny związane jest ze zwiększeniem klirensu etopozydu i obniżeniem jego skuteczności. W warunkach in vitro stopień wiązania etopozydu z białkami osocza wynosi 97%. Fenylbutazon, salicylan sodu oraz kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd z wiązania z białkami osocza. Jednoczesne stosowanie warfaryny może skutkować zwiększeniem wartości INR - zaleca się ścisłe monitorowanie. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zakończonej zgonem układowej reakcji poszczepiennej po podaniu szczepionki przeciwko żółtej febrze. Stosowanie szczepionek u osób z osłabionym układem odpornościowym jest przeciwwskazane. Wykazano krzyżową oporność antracyklin i etopozydu w badaniach przedklinicznych.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl