Fluorouracil Accord 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu. Preparat zawiera sód.

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, analog uracylu. Po przemianie wewnątrz komórki w aktywny deoksynukleotyd, hamuje syntezę DNA, blokując konwersję kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego przez enzym syntetazę tymidylanową. Fluorouracyl może być także włączony do RNA hamując jego syntezę. Po szybkim podaniu dożylnym (10–15 mg/kg mc.) maksymalne stężenie w osoczu (24–125 µg/mL) osiągane jest w ciągu kilku minut. Po podaniu dożylnym lek ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i w ciągu 3 h eliminowany jest z krwi krążącej. Po konwersji do nukleotydu, wychwytywany jest preferencyjnie przez komórki szybko dzielące się i komórki guza. Fluorouracyl łatwo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i tkanki mózgowej. T_0,5 w osoczu wynosi ok. 16 min i zależy od dawki. Po podaniu pojedynczej dawki ok. 15% fluorouracylu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 6 h, z czego ponad 90% w ciągu 1. h. Pozostała ilość metabolizowana jest głównie w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu. U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek metabolizm i (lub) eliminacja fluorouracylu są zmniejszone, co może wymagać redukcji dawki.

Preparat wskazany jest u pacjentów dorosłych. Leczenie raka jelita grubego z przerzutami. Leczenie zaawansowanego raka żołądka. Leczenie zaawansowanego raka trzustki. Leczenie zaawansowanego raka przełyku. Leczenie uzupełniające raka okrężnicy i odbytnicy. Leczenie raka piersi zaawansowanego lub z przerzutami. Leczenie uzupełniające pierwotnego, operacyjnego, inwazyjnego raka piersi. Leczenie nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi u pacjentów wcześniej nieleczonych. Leczenie raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub miejscowo nawracającego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Potencjalnie ciężkie zakażenia (np. półpasiec, ospa wietrzna). Ciężki stan ogólny pacjenta. Pacjenci z zahamowaniem czynności szpiku kostnego po radioterapii lub stosowaniu innych leków przeciwnowotworowych. Leczenie chorób niezłośliwych. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. 5-fluorouracylu (5-FU) nie wolno stosować w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznie pokrewnymi analogami (silne inhibitory enzymu metabolizującego 5-FU - dehydrogenazy dihydropirymidyny - DPD). Fluorouracylu nie wolno podawać pacjentom homozygotyczym względem dehydrogenazy dihydropirymidyny. Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Okres karmienia piersią.

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją dokładnie poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i, jeśli jest to właściwe i dostępne, zalecić poradnictwo genetyczne. Fluorouracyl podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Nie ma wystarczających i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednakże zgłaszano wady płodu i poronienia. W oparciu o działanie teratogenne wykryte w badaniach na zwierzętach, fluorouracyl można uznać za środek mogący powodować wady rozwojowe płodu. Fluorouracyl należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Zgłaszano przypadki pomyślnych ciąż u pacjentek, które otrzymały chemioterapię w II i III trymestrze ciąży. Nie wiadomo, czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku. Wpływ fluorouracylu na gonady i zdolność reprodukcyjną u ludzi nie jest w pełni poznany. Jednak badania na zwierzętach wskazują na upośledzoną płodność samców i samic. Ponadto leki hamujące syntezę DNA, RNA i białek (takie jak fluorouracyl) prawdopodobnie zakłócają gametogenezę. Mężczyznom leczonym fluorouracylem zaleca się, aby nie planowali poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia fluorouracylem.

Dożylnie. Fluorouracyl powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z dużym doświadczeniem w leczeniu cytotoksycznym. Pacjenci muszą być ściśle i często monitorowani w trakcie leczenia. Ryzyko i korzyści wynikające z podania leku powinny być rozważone indywidualnie w stosunku do każdego pacjenta przed każdym podaniem. Dorośli. Dawka fluorouracylu oraz schemat leczenia zależą od wybranego trybu leczenia, wskazania, ogólnego stanu zdrowia pacjenta oraz zastosowanego wcześniej leczenia. Schematy leczenia różnią się w zależności od faktu zastosowania fluorouracylu w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi lub zastosowania jednocześnie dawki kwasu folinowego. Decyzja o liczbie zastosowanych cykli leczenia powinna zostać podjęta przez lekarza w oparciu o lokalnie obowiązujące protokoły leczenia i wytyczne biorąc pod uwagę powodzenie zastosowanego leczenia oraz indywidualną tolerancję pacjenta na lek. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów, u których występuje: ciężkie wyniszczenie organizmu, stan po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia czynności wątroby lub nerek. Dorośli oraz pacjenci w podeszłym wieku otrzymujący fluorouracyl powinni być monitorowani przed każdym podaniem leku w kierunku wystąpienia toksyczności hematologicznej (zmniejszenie ilości płytek krwi, leukocytów i granulocytów), toksyczności układu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) lub toksyczności neurologicznej oraz, jeśli to konieczne należy zmniejszyć dawkę leku lub wstrzymać jego podawanie. Konieczność dostosowania dawki leku lub przerwania leczenia zależą od wystąpienia działań niepożądanych. Wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej takich jak: zmniejszona liczba leukocytów (≤3500/mm³) i (lub) płytek krwi (≤100000/mm³) może wymagać przerwania leczenia. Decyzję o wznowieniu leczenia podejmuje lekarz w zależności od sytuacji klinicznej. Rak jelita grubego. Fluorouracyl stosuje się w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy w wielu schematach leczenia. Preferowane jest stosowanie fluorouracylu z kwasem folinowym. Powszechnie stosowane schematy leczenia również łączą podawanie fluorouracylu z kwasem folinowym oraz innymi lekami chemioterapeutycznymi takimi jak irinotekan (FOLFIRI I FLIRI), oksaliplatyną (FOLFOX) lub razemz irinotekanem i oksaliplatyną (FOLFIRINOX). Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu wynosi od 200 do 600 mg/m² pc. Dawkowanie różni się także w zależności od sposobu podania leku w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w ciągłym wlewie dożylnym. Schematy dawkowania różnią się w zależności od zastosowanego trybu leczenia chemioterapeutycznego, podawanie fluorouracylu może być powtarzane, co tydzień, co 2 miesiące lub raz na miesiąc. Liczba cykli różni się w zależności od zastosowanego schematu leczenia oraz od oceny klinicznej opartej na powodzeniu zastosowanej terapii oraz tolerancji pacjenta na lek. Rak piersi. Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cyklofosfamidem i metotreksatem lub epirubicyną i cyklofosfamidem lub metotreksatem i leukoworyną. Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 500-600 mg/m² pc., podawana w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powtarzana w razie konieczności, co 3-4 tyg. W leczeniu uzupełniającym pierwotnego, inwazyjnego raka piersi leczenie zazwyczaj obejmuje 6 cykli. Rak żołądka oraz połączenia żołądkowo-przełykowego. Zalecana okołooperacyjna chemioterapia obejmuje schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m² pc./dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tyg. Zaleca się zastosowanie 6 cykli leczenia, w zależności od powodzenia leczenia i tolerancji pacjenta na lek. Rak przełyku. Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cisplatyną, lub cisplatyną i epirubicyną lub epirubicyną i oksaliplatyną. Dawka waha się w granicach 200-1000 mg/m² pc./ dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia. W przypadku nowotworu dolnej części przełyku zaleca się okołooperacyjną chemioterapię obejmującą schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m² pc./dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tyg. powtarzana cyklicznie. W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze. Rak trzustki. Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z kwasem folinowym lub gemcytabiną. Dawka waha się w granicach 200-500 mg/m² pc./ dobę podawana we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub wlewie dożylnym w zależności od zastosowanego schematu leczenia i powtarzana cyklicznie. Rak głowy i szyi. Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z cisplatyną lub karboplatyną. Dawka waha się w granicach 600-1200 mg/m² pc./ dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia. W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny lub karboplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze. Dzieci. Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaleca się dostosowywania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, ale przy ustalaniu dawki należy wziąć pod uwagę wszelkie schorzenia współistniejące. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby zaleca się zachowanie ostrożności; może być konieczne zmniejszenie dawki. Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Sposób podania. Fluorouracyl można podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), infuzji lub ciągłym wlewie dożylnym trwającym do kilku dni.

Zaleca się podawanie preparatu wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu preparatu. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w warunkach szpitalnych. Fluorouracyl może powodować mielosupresję (w tym m.in. leukopenię, granulocytopenię, pancytopenię i trombocytopenię). Właściwe leczenie preparatem zazwyczaj prowadzi do wystąpienia leukopenii, najmniejsza liczba krwinek białych (WBC) najczęściej występuje między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu leczenia, a w sporadycznych przypadkach nawet do 20. dnia. Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienną kontrolę liczby płytek krwi i WBC. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej wartości 100 000/mm³ lub WBC poniżej 3500/mm³. Zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym, jeżeli całkowita liczba WBC jest mniejsza niż 2000/mm³, a zwłaszcza gdy wystąpi granulocytopenia. Ciężka mielosupresja prowadzi do zakażeń. Zakażenia te mogą być łagodne, ale także ciężkie, a czasami zakończone zgonem. Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca. Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności ostrej. Lek należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali duże dawki napromieniania miednicy lub leków alkilujących, a także u pacjentów z rozległym zajęciem szpiku kostnego przez przerzuty nowotworowe. Leczenie fluorouracylem może nasilać martwicę spowodowaną promieniowaniem. Pacjenci przyjmujący fenytoinę jednocześnie z fluorouracylem powinni być poddawani regularnym badaniom (ryzyko zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu). Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych, pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej toksyczności. Fluorouracyl należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzenia czynności wątroby lub żółtaczką. Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagły zgon, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) i zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka działań niepożądanych dotyczących serca. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać. Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów leczonych 5-fluorouracylem ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu. Należy unikać kontaktu z osobami, którym ostatnio podano szczepionkę przeciw wirusowi polio. Można podawać szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Podawanie fluorouracylu wiąże się z występowaniem zespołu erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej, zwanego także zespołem ręka-stopa. Lek podawany w ciągłym wlewie może zwiększać częstość występowania i nasilenie erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Po przerwaniu leczenia objawy ustępują stopniowo w ciągu 5 do 7 dni. Po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES]) związanej z leczeniem 5-fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. Jeśli stwierdzi się jego podwyższoną wartość, należy rozpocząć leczenie zmniejszające stężenie amoniaku w surowicy. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza, związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, hiperkaliemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybko postępującą chorobą). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta hiperurykemii). Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu, w związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01%-0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować fluorouracylu. Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3%-9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. U niektórych pacjentów po podaniu fluorouracylu mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na światło. Zaleca się ostrzeganie pacjentów, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne. Profil toksyczności fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy. Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie śluzówki jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem. Objawy toksyczności u pacjentów leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko fluorouracylem. Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie podtrzymujące. Pacjenci zostaną poinformowani, aby natychmiast zgłaszać lekarzowi, jeśli zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) wystąpią dwa razy na dobę. Preparat zawiera 7,78 mmola (178,2 mg) sodu w maksymalnej dobowej dawce (600 mg/m² pc.), należy wziąć to pod uwagę przez pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Komunikat bezpieczeństwa z dn. 24 października 2024 r. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenie uracylu we krwi używane do fenotypowania dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) należy interpretować z ostrożnością, ponieważ zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do zwiększenia stężenia uracylu we krwi. W związku z tym istnieje zwiększone ryzyko nieprawidłowego rozpoznania niedoboru DPD, co może skutkować podaniem zbyt małej dawki 5-FU, prowadząc do zmniejszenia skuteczności leczenia.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli wystąpi jedno z poniższych:
- ciężkie reakcje alergiczne – może wystąpić nagła swędząca wysypka (pokrzywka), obrzęk dłoni,
  stóp, kostek, twarzy, warg lub gardła (co może powodować trudności w połykaniu lub
  oddychaniu), pacjent może się czuć osłabiony,
- bóle w klatce piersiowej,
- krwawe lub smoliste stolce,
- ból i owrzodzenie warg,
- drętwienie, mrowienie i drżenie dłoni lub stóp,
- zawał serca lub inne problemy z sercem, takie jak przyspieszenie tętna i duszność,
- objawy leukoencefalopatii (choroba mózgu) - osłabienie, zaburzenia koordynacją rąk i nóg,
  trudności w myśleniu/mowie, zaburzenia widzenia/pamięci, drgawki, bóle głowy,
- duszność.

Wymienione działania niepożądane są bardzo ciężkie. Pacjent może wymagać natychmiastowej
pomocy medycznej.

Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy jak najszybciej poinformować o tym
lekarza:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
• Ból gardła
• Objawy niedokrwienia mięśnia sercowego w EKG
• Mielosupresja (zaburzenie, w którym szpik kostny wytwarza zmniejszoną liczbę wszystkich
  rodzajów komórek krwi [pancytopenia])
• Neutropenia i leukopenia (zbyt mała liczba białych krwinek we krwi)
• Małopłytkowość (zmniejszona liczba płytek krwi, co zmniejsza zdolność krwi do krzepnięcia)
• Gwałtowne zmniejszenie liczby granulocytów we krwi (agranulocytoza)
• Niedokrwistość (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych)
• Zwiększone ryzyko zakażenia z powodu immunosupresji
• Świszczący oddech (skurcz oskrzeli)
• Nudności
• Wymioty
• Biegunka
• Zakażenia
• Utrata apetytu
• Opóźnione gojenie się ran
• Zapalenie śluzówki jamy ustnej, gardła i przewodu pokarmowego, m.in. przełyku, odbytnicy
  lub odbytu
• Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
• Krwawienie z nosa
• Wypadanie włosów
• Zespół ręka–stopa (toksyczna reakcja skórna z zaczerwienieniem i obrzękiem dłoni i stóp)
• Zmęczenie, znużenie i brak energii
• Ogólne osłabienie

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
• Zakażenie krwi (posocznica)
• Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa (silny ból w klatce piersiowej związany
  z niewystarczającym dopływem krwi do serca)
• Mała liczba krwinek białych z jednoczesną gorączką
• Zmiany w zapisie EKG (elektrokardiogram – badanie sprawdzające rytm serca i aktywność
  elektryczną)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów):
• Zaburzenia rytmu serca
• Niewydolność serca
• Niedokrwienie mięśnia sercowego (zmniejszona ilość tlenu dostarczanego do mięśnia
  sercowego)
• Zapalenie mięśnia sercowego (choroba zapalna mięśnia sercowego)
• Kardiomiopatia zastoinowa (rodzaj choroby serca, w której mięsień sercowy jest
  nieprawidłowo powiększony, pogrubiony i (lub) stwardniały)
• Wstrząs kardiogenny
• Niskie ciśnienie krwi
• Senność
• Odwodnienie
• Uszkodzenie komórek wątroby
• Owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego
• Złuszczanie skóry
• Krwotok z przewodu pokarmowego
• Rytmiczne ruchy oczu (oczopląs)
• Ból głowy
• Zawroty głowy
• Uczucie braku równowagi i chwiejność
• Objawy choroby Parkinsona (postępujące zaburzenie ruchu charakteryzujące się drżeniem,
  sztywnością i powolnymi ruchami)
• Objawy piramidowe
• Zakażenie krwi (posocznica)
• Zapalenie skóry
• Zmiany skórne, np. suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, zaczerwienienie skóry, swędząca
  wysypka plamisto-grudkowa (swędząca, czerwona, wysypka)
• Wykwity skórne towarzyszące niektórym chorobom zakaźnym
• Pojawienie się swędzących pęcherzyków na skórze
• Nadwrażliwość na światło
• Wzmożona pigmentacja skóry
• Przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył
• Pigmentacja paznokci, zaburzenia łożyska paznokcia
• Zanokcica (zapalenie tkanki otaczającej paznokieć)
• Zapalenie macierzy paznokcia z powstawaniem ropy i złuszczaniem paznokcia
• Zaburzenia wytwarzania plemników lub komórek jajowych
• Zwiększone wydzielanie łez
• Niewyraźne widzenie
• Zapalenie lub zaczerwienienie gałki ocznej i powieki.
• Zaburzenia ruchu gałek ocznych
• Zaczerwienienie oczu (zapalenie spojówek)
• Zapalenie nerwu wzrokowego (zaburzenia widzenia spowodowane zapaleniem nerwu
  wzrokowego)
• Podwójne widzenie
• Spadek ostrości widzenia
• Nadmierna wrażliwość na światło i awersja na światło słoneczne lub na przebywanie w dobrze
  oświetlonych pomieszczeniach
• Zwężenie kanalików łzowych
• Wywijanie dolnej powieki na zewnątrz
• Euforia

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentów):
• Niedokrwienie mózgu, jelit i obwodowe (kończyny)
• Słabe krążenie krwi, które powoduje drętwienie oraz bladość palców rąk i nóg (zespół
  Raynauda)
• Nadwrażliwość
• Obrzęk (zapalenie) żyły spowodowane zakrzepem krwi
• Ciężka reakcja alergiczna obejmująca cały organizm (anafilaksja)
• Powstawanie zakrzepów w naczyniach krwionośnych (w tętnicach lub żyłach)
• Splątanie umysłowe lub zaburzenia świadomości w odniesieniu do czasu, miejsca lub
  tożsamości
• Splątanie
• Niewydolność nerek
• Zmiany czynności tarczycy – zwiększone stężenia T4 i T3 (tyroksyny całkowitej
  i trójjodotyroniny)

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000
pacjentów):

• Zatrzymanie akcji serca (nagłe zatrzymanie rytmu i pracy serca)
• Nagły zgon sercowy (niespodziewana śmierć z powodu schorzeń serca)
• Objawy leukoencefalopatii (choroba wpływająca na istotę białą mózgu) w tym ataksja (utrata
  zdolności koordynacji ruchu mięśni)
• Ostry zespół móżdżkowy
• Trudności z artykulacją słów
• Częściowa lub całkowita utrata zdolności porozumiewania się werbalnie lub za pomocą słów
  pisanych
• Nietypowe osłabienie mięśni lub zmęczenie
• Drgawki lub śpiączka u pacjentów przyjmujących duże dawki 5-fluorouracylu oraz u pacjentów
  z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD)
• Zapalenie pęcherzyka żółciowego
• Uszkodzenie komórek wątroby (odnotowano przypadki śmierci)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• Zatrucie krwi (wstrząs septyczny)
• Posocznica neutropeniczna (zagrażająca życiu reakcja na zakażenie, która może wystąpić
  u pacjentów z neutropenią – małą liczbą pewnego rodzaju białych krwinek, które działają jako
  część układu odpornościowego w walce z zakażeniem krwi)
• Zapalenie płuc
• Zakażenie dróg moczowych, zakażenie bakteryjne układu moczowego
• Zakażenie bakteryjne skóry powodujące zaczerwienienie, obrzęk i ból w zakażonym miejscu
• Zmniejszenie liczby granulocytów (rodzaj białych krwinek)
• Zmniejszony apetyt
• Dezorientacja
• Gorączka
• Drętwienie lub osłabienie rąk i nóg
• Napady drgawek
• Encefalopatia hiperamonemiczna (dysfunkcja mózgu spowodowana zwiększonym stężeniem
  amoniaku)
• Zakrzepy w komorach serca, które mogą pęknąć i zablokować tętnice w organizmie, co może
  np. spowodować udar lub brak dopływu krwi do kończyny
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Zapalenie skóry powodujące czerwone, łuszczące się plamy, którym może towarzyszyć ból
  stawów i gorączka (toczeń rumieniowaty skórny [CLE, ang. cutaneous lupus erythematosus])
• Choroba serca objawiająca się bólem w klatce piersiowej, dusznościami, zawrotami głowy,
  omdleniami, nieregularną akcją serca (kardiomiopatia stresowa)
• Krwawienie
• Ciemny, lepki kał zawierający częściowo strawioną krew
• Ból w klatce piersiowej
• Gromadzenie się powietrza w ścianie jelita
• Ciężki stan objawiający się trudnościami w oddychaniu, wymiotami i bólem brzucha ze skurczami
  mięśni (kwasica mleczanowa)
• Choroba charakteryzująca się bólem głowy, dezorientacją, drgawkami i zmianami widzenia
  (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. reversible encephalopathy syndrome])
• Ciężkie powikłanie z szybkim rozpadem komórek nowotworowych, powodujące znaczne
  zwiększenie we krwi stężenia kwasu moczowego, potasu i fosforanów (zespół rozpadu guza)
• Przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzilanemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Brywudyna, sorywudyna lub ich chemicznie pokrewne analogi nieodwracalnie hamują DPD, powodując znaczny wzrost ekspozycji na fluorouracyl. Może to prowadzić do zwiększonej toksyczności związanej z fluoropirymidyną, która może zakończyć się zgonem. Dlatego można zastosować inną terapię przeciwwirusową lub pomiędzy podaniem brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem leczenia fluorouracylem należy zachować co najmniej 4-tygodniową przerwę. W razie przypadkowego podania analogów nukleozydów hamujących aktywność DPD pacjentom leczonym fluorouracylem, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności leku. Zalecana jest natychmiastowa hospitalizacja. Do często stosowanych leków, które mogą modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu należą: metotreksat, metronidazol, kwas folinowy, interferon alfa i allopurynol. Kwas folinowy zwiększa wiązanie fluorouracylu z syntazą tymidylanową. Zarówno skuteczność jak i toksyczność fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie ciężkich, zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m² pc. (podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu) w skojarzeniu z kwasem folinowym. W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Kardiotoksyczność antracyklin może wzrosnąć. Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorouracylu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy. Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem części ustnej leczonych 5-fluorouracylem i cisplatyną. U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny oraz może również zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki fenytoiny. Zgłaszano toksyczność związaną ze zwiększonym stężeniem fenytoiny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny z fluorouracylem lub jego analogami. Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji leków z fenytoiną, ale przypuszcza się, że mechanizm interakcji polega na hamowaniu izoenzymu CYP2C9 lub CYP2C19 przez fluorouracyl. U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłoszono znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie INR. U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować odpowiednią reakcję przeciwzakrzepową na warfarynę i inne leki zawierające pochodne kumaryny. Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność. Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczby granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów. U pacjentów otrzymujących fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz AspAT, AlAT, bilirubiny). U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje pacjentom z obniżoną odpornością. Fluorouracyl wykazuje niezgodność farmaceutyczną z kwasem folinowym, karboplatyną, cisplatyną, cytarabiną, diazepamem, doksorubicyną, droperydolem, filgrastymem, azotanem galu, metotreksatem, metoklopramidem, morfiną, ondansetronem, żywieniem pozajelitowym, winorelbiną i innymi antracyklinami. Przygotowane roztwory są zasadowe i nie zaleca się ich mieszania z lekami lub preparatami o pH kwaśnym. Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, preparatu nie wolno mieszać z innymi lekami.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]