Fluorouracil medac 50 mg/ml (500 mg/10 ml) roztwór do wstrzykiwań

1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu. Preparat zawiera sód (8,2 mg/ml).

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, analog uracylu. Po przemianie wewnątrz komórki w aktywny deoksynukleotyd, hamuje syntezę DNA, blokując konwersję kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego przez enzym syntazę tymidylową. Fluorouracyl może również hamować syntezę RNA. Po podaniu dożylnym lek ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i w ciągu 3 h eliminowany jest z krwi krążącej. Po konwersji do nukleotydu, wychwytywany jest szczególnie przez komórki szybko dzielące się i komórki guza. Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg. 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu. T_0,5 z osocza wynosi ok. 16 min i zależy od wielkości dawki. Po podaniu pojedynczej dawki ok. 15 % fluorouracylu wydala się w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 6 h, z czego ponad 90% w ciągu 1. h. Pozostała ilość metabolizowana jest głównie w wątrobie do uracylu.

Leczenie wspomagające i paliatywne raka piersi i raka okrężnicy, samodzielnie lub w leczeniu skojarzonym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zahamowanie czynności szpiku po radioterapii lub stosowaniu innych leków przeciwnotworowych. Leczenie chorób niezłośliwych. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie zakażenia (np. półpasiec, ospa wietrzna). Ciężki stan ogólny pacjenta. Okres karmienia piersią. Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną.

Fluorouracyl może być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednakże zgłaszano wady płodu i poronienia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu. Pacjentki w ciąży lub które zachodzą w ciążę podczas przyjmowania leku, powinno się w pełni poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie leku na płód i zalecić konsultacje genetyczne. Nie wiadomo czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, dlatego w przypadku rozpoczęcia terapii fluorouracylem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby mężczyźni nie planowali mieć dzieci podczas i do 3 mies. po zakończeniu leczenia fluorouracylem. Powinni oni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia zebranego przed leczeniem, z uwagi na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia fluorouracylem.

Fluorouracyl powinno się podawać pod ścisłym nadzorem lekarza wyspecjalizowanego w stosowaniu silnych antymetabolitów. Preparat może być podawany we wstrzyknięciu dożylnym oraz we wlewie dożylnym lub dotętniczym. Wybór odpowiedniej dawki i sposobu leczenia zależy od stanu pacjenta, rodzaju guza oraz od tego czy fluorouracyl będzie stosowany sam czy w skojarzeniu z innymi lekami. Początkowa dawka powinna zostać podana w szpitalu, a dawka dobowa nie powinna być większa niż 0,8-1 g. Dawkowanie powinno być dostosowane w zależności od masy ciała pacjenta chyba, że pacjent jest otyły, ma obrzęki lub inne formy nieprawidłowego zatrzymywania płynów, np. wodobrzusze. Wówczas do obliczenia wielkości wymaganych dawek należy brać pod uwagę prawidłową masę ciała. Dorośli (zalecany plan leczenia dla fluorouracylu podawanego w monoterapii). Leczenie początkowe. Lek może być podawany we wlewie lub wstrzyknięciu. Infuzja jest zwykle preferowana z racji mniejszej toksyczności. Wlew dożylny: 15 mg/kg mc. ale nie więcej niż 1 g na wlew, rozcieńczone w 500 ml 5% glukozy lub 0,9% chlorku sodu i podawane przez 4 h. Alternatywnie, dobowa dawka może być podawana przez 30-60 min albo może być podawana jako ciągły wlew przez 24 h. Wlew może być powtarzany codziennie, aż do momentu oznak toksyczności lub do momentu, gdy pełna dawka 12-15 g zostanie osiągnięta. Wstrzyknięcie dożylne: 12 mg/kg mc. może być podawane przez 3 dni, a następnie jeśli nie ma objawów toksyczności można podać 3 następne dawki po 6 mg/kg mc. co drugi dzień. Alternatywny sposób podawania to 15 mg/kg mc. jako pojedyncze wstrzyknięcie dożylne raz w tygodniu przez cały cykl. Wlew dotętniczy: 5-7,5 mg/kg mc. na dobę może być podawane jako 24 h ciągły wlew dotętniczy. Terapia podtrzymująca. Intensywny cykl wstępny może poprzedzać terapię podtrzymującą pod warunkiem, że nie występują żadne znaczące objawy toksyczności. We wszystkich przypadkach przed rozpoczęciem terapii podtrzymującej należy wyeliminować objawy toksyczności. Wstępny cykl leczenia fluorouracylem może być powtórzony po przerwie 4-6 tyg. od daty ostatniej dawki lub alternatywnie leczenie może być kontynuowane we wstrzyknięciach dożylnych 5-15 mg/kg mc. z tygodniowymi przerwami. Taka sekwencja podań tworzy cykl terapii. Niektórzy pacjenci otrzymywali do 30 g leku, z maksymalną dawką 1 g na dobę. Bardziej aktualną, alternatywną metodą jest dożylne podawanie 15 mg/kg mc. raz w tygodniu podczas całego cyklu. To zapobiega konieczności wprowadzania wstępnego okresu podawania raz na dobę. Połączenie z naświetleniami. Naświetlania w połączeniu z terapią fluorouracylem są bardzo korzystne w leczeniu niektórych typów metastatycznych zmian w płucach i w zmniejszaniu bólu powodowanego przez nawracające, nieoperacyjne narośle. W tym przypadku należy podawać standardową dawkę fluorouracylu. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku podeszłym lek podawać z uwzględnieniem tych samych czynników co u młodych dorosłych osób. Brak danych dotyczących stosowania fluorouracylu u dzieci. Zmniejszenie dawki jest wskazane u pacjentów: z wyniszczeniem; poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia; z osłabioną czynnością szpiku kostnego; z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby.

Zaleca się podawanie preparatu wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu preparatu. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu. Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia ostrej toksyczności. Toksyczność hematologiczna. Właściwe leczenie fluorouracylem jest zwykle związane z występowaniem leukopenii. Najniższe wartości liczby białych krwinek we krwi (WBC) zwykle obserwuje się między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu, ale sporadycznie może być opóźnione i pojawić się dopiero po 20 dniach. Liczba krwinek powraca do normy zwykle ok. 30. dnia. Zaleca się codzienne monitorowanie liczby płytek krwi oraz WBC, a leczenie należy przerwać gdy liczba płytek krwi ulegnie obniżeniu poniżej 100 000/mm³ lub gdy WBC ulegnie obniżeniu poniżej 3500/mm³. Jeśli liczba komórek krwi jest mniejsza niż 2000/mm³, a zwłaszcza gdy występuje granulocytopenia, zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach szpitalnych i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym. Toksyczność żołądkowo-jelitowa. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub objawów ze strony układu pokarmowego (np.: zapalenie jamy ustnej, ciężka biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca) należy przerwać leczenie. Kardiotoksyczność. Lek może mieć działanie kardiotoksyczne i powodować wystąpienie: zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej, arytmii, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząsu kardiogennego, nagłego zgonu, kardiomiopatii stresowej (zespół takosubo) oraz zmian w EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Występują one częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Dodatni wywiad w kierunku choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka działań niepożądanych dotyczących serca. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać. Encefalopatia. Po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), encefalopatii Wernickego). Do objawów encefalopatii należą: zmiany stanu psychicznego, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast wstrzymać leczenie i oznaczyć stężenie amoniaku i witaminy B₁ w surowicy. W przypadku podwyższonego stężenia amoniaku w surowicy lub niedobór witaminy B₁, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Encefalopatia hiperamonemiczna często wystepuje wraz z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, u których ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Zespół rozpadu guza. Po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza, związanego z leczeniem fluorouracylem. Należy ściśle obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, hiperkaliemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybko postępującą chorobą). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta hiperurykemii). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu. W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01%-0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować fluorouracylu. Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3%-9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD. Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia fluorouracylem zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Zaburzona czynność nerek może prowadzić do zwiększenia stężenia uracylu we krwi, co zwiększa ryzyko błędu w rozpoznaniu niedoboru DPD u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD. W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥16 ng/ml oraz <150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji wyniku stężenia uracylu we krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l. Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z 5-fluorouracylem. Po wystąpieniu tej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tyg. odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii 5-FU. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 h od przyjęcia ostatniej dawki 5- FU. W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym 5- FU należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność leku. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia. U pacjentów otrzymujących jednocześnie fenytoinę i 5-FU należy regularnie kontrolować, czy nie zwiększa się stężenie fenytoiny w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fluorouracylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby lub z żółtaczką. Nie zaleca się długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia wrażliwości na światło. Należy postępować ostrożnie z pacjentami, u których zastosowano napromienianie miednicy dużymi dawkami. Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów leczonych 5-fluorouracylem ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu. Należy unikać kontaktu z osobami, którym ostatnio podano szczepionkę przeciw wirusowi polio. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów toksyczności należy przerwać podawanie fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie podtrzymujące. Pacjentów należy poinformować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza prowadzącego leczenie, jeśli wystąpi u nich zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych, pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej toksyczności. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 82,37 mg sodu na fiolkę 10 ml, 164,75 mg na fiolkę 20 ml, 823,75 mg na fiolkę 100 ml, co odpowiada 4,12%, 8,24%, 41,19% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy też uwzględnić zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika z 0,9% roztworu NaCl. 

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, jednak nie u każdego one
wystąpią.

Przed rozpoczęciem leczenia lekarz poinformuje pacjenta o oczekiwanych skutkach i
ewentualnym ryzyku związanym ze stosowaniem fluorouracylu.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi jedno z poniższych:
● jeśli pojawi się krew w stolcu
● jeśli w jamie ustnej wystąpi ból lub pojawią się owrzodzenia
● jeśli wystąpią bóle w klatce piersiowej
● jeśli wystąpi duszność.

Jeśli podczas pierwszego cyklu leczenia wystąpi ciężkie zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia
w jamie ustnej i (lub) gardle), zapalenie błon śluzowych, biegunka, neutropenia (zwiększone
ryzyko zakażeń) lub neurotoksyczność, może to być związane z niedoborem DPD (patrz
punkt 2: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
● zakażenia
● zmiana w składzie krwi (zmniejszenie liczby białych krwinek, neutrocytów,
  granulocytów, krwinek czerwonych i (lub) płytek krwi [w wynikach badań])
● gwałtowne zmniejszenie się liczby białych krwinek w krwi krążącej
● zahamowanie układu odpornościowego
● wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi
● nieprawidłowe EKG z objawami niedokrwienia (niewystarczający dopływ krwi do
  narządu, zwykle na skutek zablokowanej tętnicy)
● trudności w oddychaniu z powodu zwężenia dróg oddechowych
● krwawienie z nosa
● zapalenie przewodu pokarmowego (zapalenie przełyku, zapalenie gardła, zapalenie
  odbytnicy)
● utrata apetytu
● wodnista biegunka
● nudności
● wymioty
● utrata włosów
● zaczerwienienia na dłoniach i stopach (zespół dłoniowo-podeszwowy)
● gorączka
● opóźnione gojenie się ran
● zmęczenie
● złe samopoczucie
● osłabienie

Biegunka i zakażenia występują dość często, ale lekarz może przepisać leki zmniejszające te
objawy.

Włosy zwykle odrastają po zakończeniu terapii fluorouracylem.

Fluorouracyl wpływa na składniki krwi, dlatego pacjent musi być poddawany badaniom krwi
zarówno w trakcie jak i po zakończeniu leczenia.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
● mała liczba krwinek białych z jednoczesną gorączką
● zapalenie oczu
● wzrost tętna (częstoskurcz)

Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pojawi się chwiejność w pozycji stojącej,
przyspieszony puls lub duszność.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
● ciężkie zakażenia (posocznica)
● odwodnienie
● euforia
● niekontrolowane i rytmiczne ruchy gałek ocznych
● bóle głowy
● zawroty głowy
● objawy choroby Parkinsona (np. chwiejność w pozycji stojącej, nieprawidłowe ruchy)
● objawy neurologiczne (objawy piramidowe)
● senność
● zapalenie nerwu wzrokowego (zaburzenia widzenia spowodowane zapaleniem nerwu
  wzrokowego)
● nadmierne łzawienie
● zmiany w widzeniu (np. niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych,
  podwójne widzenie, spadek ostrości widzenia, wrażliwość na światło)
● zapalenie powiek
● wywijanie dolnej powieki na zewnątrz
● zwężenie lub zablokowanie kanałów łzowych
● niemiarowe bicie serca, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia
  sercowego (ograniczenie ilości tlenu dostarczanego do mięśnia sercowego),
  niewydolność serca, zawał serca, choroba rozstrzeniowa mięśnia sercowego, wstrząs
  serca
● niskie ciśnienie krwi
● uszkodzenie komórek wątroby
● zapalenie skóry, zaczerwienienie skóry i wysypka
● zmiany skórne (np. suchość skóry, obecność nadżerek i szczelin, zaczerwienienie,
  swędząca wysypka grudkowo-plamista (wysypka zaczyna się w kończynach dolnych,
  postępuje w kierunku ramion, po czym pojawia się na klatce piersiowej))
● wrażliwość skóry na słońce
● hiperpigmentacja lub hipopigmentacja skóry
● nierówne przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył
● zmiany w płytkach paznokciowych (np. nietypowo powiększająca się zmiana
  zabarwienia płytki paznokcia na niebieską, przebarwienie, brak wzrostu, ból i
  pogrubianie się macierzy paznokcia, zapalenie tkanki otaczającej paznokieć
  (zanokcica), oddzielanie się płytki paznokciowej)
● zaburzenia produkcji nasienia lub komórek jajowych

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów):
● uogólniona reakcja alergiczna
● ciężka reakcja alergiczna (anafilaktyczna) lub wstrząs
● wzrost stężenia hormonów tarczycy (T3 i T4)
● splątanie
● zaburzenia mózgu i uszkodzenie nerwów obwodowych
● zapalenie żył (zapalenie naczyń)
● zaburzenia krążenia krwi (zmniejszenie dopływu krwi do mózgu, kończyn lub jelit
  [niedokrwienie mózgu, niedokrwienie obwodowe, niedokrwienie jelit], zespół
  Raynauda)
● skrzepy w naczyniach krwionośnych, mogą pojawić się w tętnicach lub żyłach (choroba
  zakrzepowo-zatorowa)
● zapalenie żył (zakrzepowe zapalenie żył)
● ból lub przebarwienie wzdłuż żyły, do której podano fluorouracyl

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na
10 000 pacjentów):
● dezorientacja
● objawy choroby mózgu (leukoencefalopatia), np. niepewność ruchów, zaburzenia
  mowy, splątanie, dezorientacja, osłabienie mięśni, utrata zdolności mowy, drgawki
  (napady drgawek), utrata przytomności
● nagłe zatrzymanie krążenia (nagłe zatrzymanie rytmu i pracy serca)
● nagły zgon sercowy (niespodziewana śmierć z powodu schorzeń serca)
● uszkodzenie komórek wątroby (przypadki prowadzące do zgonu)
● wolno postępujący rozpad małych przewodów żółciowych
● zapalenie pęcherzyka żółciowego
● niewydolność nerek

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
● encefalopatia hiperamonemiczna (zaburzenia mózgu wywołane zwiększonym stężeniem
  amoniaku)
● zapalenie worka włóknistego otaczającego serce (zapalenie osierdzia).
● zapalenie skóry powodujące powstawanie czerwonych, łuszczących się plam,
  z mogącym jednocześnie występować bólem stawów i gorączką (skórna postać tocznia
  rumieniowatego [CLE, ang. cutaneous lupus erythematosus])
● choroba serca objawiająca się bólem w klatce piersiowej, dusznościami, zawrotami
  głowy, omdleniami, zaburzeniami rytmu serca (kardiomiopatia stresowa)
● gromadzenie się powietrza w ścianie jelita
● poważny stan objawiający się trudnościami z oddychaniem, wymiotami i bólem
  brzucha ze skurczami mięśni (kwasica mleczanowa)
● choroba charakteryzująca się bólem głowy, dezorientacją, drgawkami i zmianami
  widzenia (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang. posterior reversible
  encephalopathy syndrome])
● poważne powikłanie prowadzące do szybkiego rozpadu komórek nowotworowych,
  powodujące znaczne zwiększenie we krwi stężenia kwasu moczowego, potasu i
  fosforanów (zespół rozpadu guza)
● duże stężenie we krwi triglicerydów (rodzaju tłuszczu)
● ból, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu podania wlewu, występujące podczas
  wstrzykiwania lub podawania wlewu albo wkrótce po (mogą być spowodowane
  nieprawidłowym podaniem zastrzyku do żyły)
● niedobór witaminy B1 i encefalopatia Wernickego (uszkodzenie mózgu spowodowane
  niedoborem witaminy B1)
● zapalenie jelita cienkiego i grubego powodujące ból i biegunkę, co może prowadzić do
  obumarcia tkanki jelita (zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit)

Fluorouracyl może powodować splątanie, mija ono jednak po zakończeniu leczenia. Należy
powiadomić lekarza, jeśli wystąpi taki objaw.

Zaburzenia układu krążenia mogą prowadzić np. do drętwienia lub bladości (kończyny), bólu
(przewód pokarmowy), paraliżu lub problemów w mówieniu (mózg).

Zarówno podczas leczenia fluorouracylem, jak i po zakończeniu terapii, może wystąpić jedno
lub kilka działań niepożądanych. O wystąpieniu działania niepożądanego należy
poinformować lekarza.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub
pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu
Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na
temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z fluoropirymidynami (np. 5-fluorouracylem, kapecytabiną, tegafurem) ze względu na hamowanie dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn może spowodować zgon. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tyg. odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii 5-FU. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 h od przyjęcia ostatniej dawki 5- FU. Inne leki przeciwnowotworowe modulują biochemicznie skuteczność przeciwnowotworową i toksyczność fluorouracylu: metotreksat, metronidazol, leukoworyna, interferon alfa, alłopurynol i cymetydyna mogą wpływać na dostępność substancji czynnej. Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem. W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Zarówno skuteczność jak i toksyczność 5-FU może być zwiększona w przypadku jego stosowania w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała (podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu) w skojarzeniu z kwasem folinowym. U pacjentów jednocześnie przyjmujących fenytoinę i fluorouracyl zgłoszono zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów toksyczności fenytoiny. Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie 5-FU w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczby granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów. U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłoszono znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie Międzynarodowego Wskaźnika Znormalizowanego (INR). U pacjentów otrzymujących 5-FU w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). Należy unikać leczenia fluorouracylem w skojarzeniu z klozapiną, gdyż powoduje to zwiększone ryzyko agranulocytozy. Kardiotoksyczność antracyklin może wzrosnąć. U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, 5-FU i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i 5-fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje u pacjentów z obniżoną odpornością. Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych fluorouracylem i cisplatyną. Fluorouracyl wykazuje niezgodności z karboplatyną, cisplatyną, cytarabiną, diazepamem, doksorubicyną, innymi antracyklinami i z metotreksatem. Przygotowane roztwory mają odczyn zasadowy i nie należy ich mieszać z preparatami o odczynie kwaśnym.

medac GmbH Sp. z o.o., Oddział w Polsce
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-430-00-30
[email protected]
www.medac.pl