Leflunomide Sandoz 20 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 20 mg leflunomidu. Lek zawiera laktozę i lecytynę (pochodzącą z soi).

Lek przeciwreumatyczny o właściwościach immunomodulujących i immunosupresyjnych, o działaniu antyproliferacyjnym i przeciwzapalnym z grupy DMARD (modyfikujących przebieg choroby). Wchłaniany w jelitach (82-95% dawki), szybko i prawie całkowicie jest metabolizowany (otwarcie pierścienia) w ścianie jelit i wątrobie (metabolizm pierwszego przejścia) do aktywnego metabolitu A771726 odpowiedzialnego za działanie terapeutyczne i wielu metabolitów o mniejszym znaczeniu klinicznym (w tym TFMA = 4-trifluorometyloanilina). A771726 hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Biotransformacja leflunomidu i dalszy metabolizm A771726 odbywają się w mikrosomach i cytoplazmie komórek przy udziale wielu enzymów. Enzymy z grupy cytochromu P-450 (CYP) tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.  Maksymalne stężenie we krwi A771726 osiąga po 1-24 h (po dawce jednorazowej). Ze względu na długi okres półtrwania A771726 (ok. 2 tyg.) zastosowanie dawki nasycającej 100 mg/dobę przez 3 doby pozwala szybko osiągnąć stan równowagi dynamicznej (bez zastosowania dawki nasycającej stan równowagi osiągany jest po ok. 2 miesiącach). Przy dawkach stałych 20 mg/dobę stan równowagi we krwi wynosi około 35 µg/ml; występuje ścisła zależność między efektem klinicznym, stężeniem metabolitu w osoczu i podawaną dawką dobową. Intensywnie łączy się z albuminami osocza (frakcja wolna około 0,62%) z liniową charakterystyką w zakresie dawek terapeutycznych. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub przewlekłym upośledzeniem czynności nerek wiązanie z białkami może być zmniejszone lub bardziej zróżnicowane. Główne metabolity wydalane w równych proporcjach z moczem i kałem: z moczem - pochodne glukuronowe leflunomidu i pochodne oksanilinowe A771726; główny metabolit wydalany z kałem to A771726. U pacjentów z niewydolnością nerek: leczonych hemodializą A771726 jest szybciej eliminowany i ma krótszy biologiczny okres półtrwania; leczonych dializą otrzewnową - parametry farmakokinetyczne jak u osób zdrowych. Brak danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby (ponieważ A771726 w dużym stopniu łączy się z białkami osocza, jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią należy liczyć się z zaburzeniem tych procesów w niewydolności wątroby).

Leczenie dorosłych pacjentów z: czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD), czynną artropatią łuszczycową. Niedawne lub jednoczesne leczenie preparatami z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych, dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy poprzedzić wnikliwą analizą stosunku korzyści do możliwego ryzyka. Ponadto zmiana leflunomidu na inny preparat z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania może również zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, nawet długo po dokonaniu zmiany.

Nadwrażliwość na leflunomid (zwłaszcza, jeśli u pacjenta występował wcześniej zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy), na główny czynny metabolit (teryflunomid), na orzeszki ziemne lub soję, lub na którąkolwiek substancje pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie niedobory odporności, np. AIDS. Znaczne zaburzenia czynności szpiku kostnego lub znaczna niedokrwistość, leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość, spowodowana przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatia łuszczycowa. Ciężkie zakażenia. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek ze względu na niedostateczne doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów. Ciężka hipoproteinemia, np. w zespole nerczycowym. Ciąża, okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia leflunomidem i tak długo po jego zakończeniu, dopóki stężenie czynnego metabolitu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/l. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem konieczne jest wykluczenie ciąży.

Stosowanie leku w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Istnieje podejrzenie, że w razie stosowania leflunomidu w okresie ciąży, jego czynny metabolit, A771726, może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 2 lat po jego zakończeniu (patrz niżej "okres oczekiwania") lub do 11 dni po zakończeniu leczenia (patrz niżej skrócony "okres wymywania"). Pacjentce należy zalecić, aby w razie opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i wykonała test ciążowy. Jeśli wynik testu jest dodatni, lekarz musi przedyskutować z pacjentką zagrożenie dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi przez zastosowanie opisanej niżej procedury wymywania w pierwszym dniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W małym prospektywnym badaniu u kobiet (n=64), które niezamierzenie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu przez okres nie dłuższy niż 3 tyg. po zapłodnieniu i poddane były procedurze wymywania, nie obserwowano znaczących różnic w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu z dwiema grupami badanych kobiet (4,2% w grupie 108 chorych kobiet w ciąży i 4,2% w grupie 78 zdrowych kobiet w ciąży). Kobietom leczonym leflunomidem, które planują ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania w celu zapewnienia, że płód nie będzie narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie poniżej 0,02 mg/l). Okres oczekiwania: można się spodziewać, że stężenie metabolitu A771726 w osoczu większe niż 0,02 mg/l utrzymuje się przez długi czas, a zmniejszenie do wartości poniżej 0,02 mg/l nastąpi po upływie ok. 2 lat od zakończenia leczenia leflunomidem; po 2-letnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu; następne takie oznaczenie wykonuje się po co najmniej 14 dniach, jeśli w obu pomiarach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l, nie ma zagrożenia działania teratogennego (w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących oznaczenia stężenia należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego miejscowym przedstawicielem). Procedura wymywania: po zaprzestaniu leczenia leflunomidem - kolestyramina w dawce 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni; alternatywnie, 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni; jednak po zastosowaniu którejkolwiek z procedur wymywania konieczna jest weryfikacja dwoma odrębnymi pomiarami stężenia, przeprowadzonymi w odstępie 14 dni oraz zastosowanie półtoramiesięcznego okresu oczekiwania od pierwszego pomiaru, w którym stężenie metabolitu było mniejsze niż 0,02 mg/l, do zapłodnienia. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że od przerwania leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę muszą upłynąć 2 lata. Jeśli ok. 2-letni okres oczekiwania, podczas którego stosuje się skuteczną antykoncepcję, jest zbyt długi, można zalecić zapobiegawczo przeprowadzenie procedury wymywania. Zarówno kolestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, dlatego doustna hormonalna antykoncepcja może być w czasie wymywania zawodna. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dlatego kobiety karmiące piersią nie mogą stosować leflunomidu. Pacjentów płci męskiej należy uprzedzić, że mogą pośredniczyć w toksycznym działaniu leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak szczególnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód, jednak nie prowadzono badań na zwierzętach w celu oceny takiego zagrożenia. Aby zminimalizować ryzyko mężczyźni planujący ojcostwo powinni przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g kolestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy po raz pierwszy oznaczyć stężenie A771726 w osoczu, a następnie powtórzyć oznaczenie po co najmniej 14 dniach. Jeśli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie zwiększa się przez co najmniej 3 mies., ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze.

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować specjalista z doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Konieczne jest równoczesne i z jednakową częstością przeprowadzanie badania aktywności AlAT lub SGPT (transferaza glutaminowo-pirogronowa) w surowicy oraz pełnej morfologii krwi, w tym obrazu białych krwinek i liczby płytek krwi: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem; co 2 tyg. przez pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie co 8 tyg. Reumatoidalne zapalenie stawów. Leczenie rozpoczyna się zazwyczaj od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby. Pominięcie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10-20 mg raz na dobę, zależnie od ciężkości (aktywności) choroby. Artropatia łuszczycowa. Leczenie rozpoczyna się od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg raz na dobę. Działanie lecznicze rozpoczyna się zazwyczaj po 4-6 tyg., a stan pacjenta może się dalej poprawiać przez 4 do 6 mies. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Przeciwwskazane jest stosowanie leku u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów (MRZS). Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wystarczającą ilością płynu. Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania innych leków z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatu). Czynny metabolit leflunomidu, A771726, ma długi okres półtrwania, wynoszący zwykle 1-4 tyg. Ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne) mogą wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem. Dlatego, w razie wystąpienia takich działań lub gdy z jakiejkolwiek przyczyny konieczne jest szybkie usunięcie A771726 z organizmu, trzeba zastosować procedurę wymywania. Procedurę tę można powtarzać, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania. Podaje się 8 g kolestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podawać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego wymywania leku wynosi zwykle 11 dni, ale czas ten można modyfikować w zależności od parametrów klinicznych lub laboratoryjnych. Ze względu na ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby za kluczowe uznaje się ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Aktywność AlAT trzeba kontrolować przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak pełną morfologię krwi (co 2 tyg.) w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia i następnie w odstępach 8-tyg. Jeśli aktywność AlAT jest 2-3 razy większa niż GGN, można rozważyć zmniejszenie dawki produktu z 20 mg do 10 mg i kontrolować aktywność enzymu w odstępach tygodniowych. Jeśli aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie ponad 2-krotnie większym od GGN lub ponad 3 razy przekracza GGN, podawanie leflunomidu trzeba przerwać i rozpocząć procedurę wymywania. Zaleca się kontynuację kontroli aktywności enzymów wątrobowych po przerwaniu leczenia leflunomidem, aż do uzyskania normalizacji wyników. Podczas leczenia leflunomidem należy unikać picia alkoholu ze względu na możliwość dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu (A771726) wiąże się w dużym stopniu z białkami i eliminowany jest drogą metabolizmu wątrobowego oraz wydzielania z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tyg. przez pierwsze 6 mies. leczenia, a następnie co 8 tyg. trzeba oznaczać aktywność AlAT i jednocześnie wykonywać pełną morfologię krwi, w tym badanie obrazu białych krwinek oraz oznaczenie liczby płytek krwi. Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i (lub) małopłytkowością, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku lub zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli takie zaburzenia wystąpią, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W razie ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania lefkunomidu i innego, jednocześnie stosowanego leku hamującego czynność szpiku kostnego oraz rozpoczęcie procedury wymywania leflunomidu. Dotąd nie przeprowadzono odpowiednich, randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochiną i hydroksychlorochiną), związkami złota podawanymi domięśniowo lub doustnie, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (poza metotreksatem). Nie jest znane ryzyko związane z leczeniem skojarzonym, zwłaszcza długotrwałym. Ponieważ leczenie takie może prowadzić do dodatkowego lub nawet synergicznego działania toksycznego (np. na wątrobę lub układ krwiotwórczy), nie zaleca się jednoczesnego stosowania leflunomidu z innymi lekami z grupy DMARD (np. metotreksatem). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania teryflunomidu i leflunomidu, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, dlatego zamiana na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko działania addytywnego (tj. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany leku. Podobnie, stosowane niedawno leczenie lekami o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksatem) może nasilać działania niepożądane. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i dokładne monitorować stan pacjenta w pierwszym okresie po zmianie leku. W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej leczenie leflunomidem należy przerwać. W razie wystąpienia zmian skórnych i (lub) zmian na błonach śluzowych, które budzą podejrzenie rozwoju ciężkich reakcji skórnych, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu oraz każdego innego leku, który może mieć związek z reakcją i natychmiastowe wdrożenie procedury wymywania leflunomidu. W takich przypadkach zasadnicze znaczenie ma całkowite wymycie leflunomidu z organizmu, a jego ponowne podawanie jest przeciwwskazane. Po zastosowaniu leflunomidu notowano przypadki łuszczycy krostkowej i nasilenie objawów łuszczycy. Należy rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta oraz jego wywiad. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Leki o właściwościach immunosupresyjnych, jak leflunomid, mogą zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Zakażenia te mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego oraz intensywnego leczenia. W razie wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia, konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania. U pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi notowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy sprawdzić, zgodnie z lokalnymi zaleceniami, czy nie występuje aktywna lub nieaktywna ("utajona") gruźlica. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy wcześniejszy kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe, takie jak prześwietlenie płuc, próba tuberkulinowa i (lub) test uwalniania interferonu gamma, jeśli to możliwe. Lekarzom przepisującym leflunomid przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjentów z gruźlicą w wywiadzie należy uważnie monitorować ze względu na możliwość uaktywnienia się infekcji. Podczas leczenia leflunomidem notowano śródmiąższową chorobę płuc a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową choroba płuc w wywiadzie. Objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, mogą być powodem przerwania leczenia oraz dalszych badań, jeśli wskazane. U pacjentów otrzymujących leflunomid notowano przypadki neuropatii obwodowej. Wprawdzie u większości z nich poprawa nastąpiła po odstawieniu leflunomidu, ale obserwowano dużą zmienność końcowego obrazu, tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustępowały, podczas gdy u niektórych utrzymywały się w dalszym ciągu. Ryzyko neuropatii obwodowej zwiększają takie czynniki, jak wiek powyżej 60 lat, jednoczesne stosowanie leków o działaniu neurotoksycznym oraz cukrzyca. Jeśli u pacjenta leczonego leflunomidem rozwinie się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i zastosowanie procedury wymywania. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i okresowo w trakcie jego trwania należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera lecytynę (pochodzącą z soi) - nie powinien być stosowany u pacjentów z uczuleniem na orzeszki ziemne lub soję. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabl. powl., to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast poinformować lekarza i przerwać stosowanie leku Leflunomide Sandoz, jeśli:
- pacjent odczuwa osłabienie, oszołomienie lub zawroty głowy bądź ma trudności w oddychaniu,
  gdyż mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej,
- u pacjenta rozwinie się wysypka skórna lub owrzodzenie w jamie ustnej, gdyż może to
  wskazywać na ciężkie, niekiedy zagrażające życiu reakcje (np. zespół Stevensa-Johnsona,
  toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, osutka polekowa
  z eozynofilią i objawami układowymi [DRESS]), patrz punkt 2.

Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi:
- bladość skóry, uczucie zmęczenia lub skłonność do powstawania siniaków, gdyż mogą to być
  objawy zaburzeń krwi, spowodowanych zachwianiem równowagi między różnymi rodzajami
  krwinek obecnych we krwi,
- uczucie zmęczenia, ból brzucha lub żółtaczka (zażółcenie oczu lub skóry), gdyż mogą one
  wskazywać na ciężkie zaburzenia, takie jak niewydolność wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu,
- objawy zakażenia, takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, gdyż lek ten może zwiększać ryzyko
  ciężkiego, mogącego zagrażać życiu zakażenia,
- kaszel lub trudności w oddychaniu, gdyż mogą one wskazywać na chorobę płuc (śródmiąższowa
  choroba płuc lub nadciśnienie płucne),
- nietypowe mrowienie, osłabienie lub ból rąk lub stóp, gdyż objawy te mogą wskazywać na
  zaburzenia w obrębie nerwów (neuropatia obwodowa).

Działania niepożądane występujące często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia),
- łagodne reakcje alergiczne,
- utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),
- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe, takie jak mrowienie (parestezje),
- niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej,
- bóle brzucha,
- zwiększenie wartości wyników niektórych badań czynności wątroby,
- nasilone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, wysypka, świąd,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna, zwykle w okolicy stóp
  lub rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinazy kreatynowej),
- zaburzenia nerwów w rękach lub nogach (neuropatia obwodowa)..

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na
100 osób):
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi
  (małopłytkowość),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi,
- niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka,
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterolu i triglicerydów),
- zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi.

Działania niepożądane występujące rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi (eozynofilia), niewielkie zmniejszenie
  liczby białych krwinek (leukopenia), zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek
  (pancytopenia),
- znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- zwiększenie wartości niektórych parametrów czynności wątroby, które mogą wskazywać na
  rozwój ciężkich zaburzeń, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka,
- ciężkie zakażenia nazywane posocznicą, które mogą zakończyć się zgonem,
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenazy mleczanowej).

Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na
10 000 osób):
- znaczne zmniejszenie liczby niektórych białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie ciężkie reakcje alergiczne,
- zapalenie naczyń krwionośnych (w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry),
- zapalenie trzustki,
- ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby lub martwica, które mogą zakończyć
  się zgonem,
- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze
  oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Inne działania niepożądane, takie jak niewydolność nerek, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego
we krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (ustępująca po przerwaniu leczenia tym
lekiem), skórny toczeń rumieniowaty (charakteryzujący się wysypką i (lub) rumieniem na obszarach
skóry narażonych na światło), łuszczyca (pojawiająca się po raz pierwszy lub nasilenie istniejącej
choroby), DRESS (osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) i owrzodzenie skóry
(okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są tkanki podskórne) mogą występować
z nieznaną częstością.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nasilenie działań niepożądanych może wystąpić, jeśli preparaty o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były krótko przed lub jednocześnie z leflunomidem albo gdy takie preparaty podawano po leczeniu leflunomidem bez okresu wymywania. Dlatego w początkowym okresie po zmianie preparatów zaleca się ścisłe kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie wykazano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem i metotreksatem. W trakcie terapii nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane drobnoustroje. Przy planowaniu zastosowania szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po odstawieniu leflunomid, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz monitorowanie stanu pacjenta. Zaleca się, aby pacjenci leczeni leflunomidem nie otrzymywali kolestyraminy lub węgla aktywowanego, gdyż prowadzi to do szybkiego i znaczącego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynnego metabolitu leflunomidu). Pacjent otrzymujący NLPZ i (lub) kortykosteroidy może przyjmować je nadal po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Nie są dokładnie znane enzymy biorące udział w metabolizmie leflunomidu i jego metabolitów. Badania hamowania in vitro z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4. W badaniu in vivo z zastosowaniem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficznego słabego inhibitora cytochromu P450 [CYP]) wykazano brak znaczącego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) powodowało zwiększenie o około 40% stężenia A771726, przy czym wartość AUC nie zmieniła się znacząco. Mechanizm tego działania nie jest jasny. W badaniu, w którym zdrowe ochotniczki otrzymywały jednocześnie leflunomid i trójfazowy doustny środek antykoncepcyjny zawierający 30 µg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności tabletki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średnich wartości C_max i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- i 2,4-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo; zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż ekspozycja na te leki może być u nich większa. Wielokrotne podanie A771726 powodowało zmniejszało średnich wartości C_max i AUC kofeiny, substratu CYP1A2 ( odpowiednio o 18 % i 55 %), co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości C_max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości C_max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotne). Nie stwierdzono widocznego wpływu zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być >10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie podejmować jednoczesne stosowanie innych substratów BCRP (tj. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) i substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (tj. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna); pacjentów należy ściśle monitorować i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie daki leków. Mimo że nieprzewiduje się niekorzystnego wpływu interakcji 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu z A771726 na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną obserwowano zmniejszenie o 25% maksymalnej wartości współczynnika INR w porównaniu z warfaryną podawaną osobno; podczas jednoczesnego podawania warfaryny zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie stanu pacjenta.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl