Metotreksat Accord 100 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 100 mg metotreksatu. Preparat zawiera sód.

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego. Hamuje konwersję kwasu foliowego do kwasu tetrahydrofoliowego. W konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy DNA i powstawania nowych komórek. Metotreksat jest swoisty dla fazy S cyklu komórkowego. Aktywnie proliferujące tkanki, takie jak komórki nowotworowe, komórki szpiku kostnego, komórki płodowe, komórki nabłonka, policzka i śluzówki jelit są zwykle najbardziej podatne na działanie metotreksatu. Po podaniu dożylnym, Cmax w surowicy krwi jest osiągane po ok. 0,5 - 1 h. Istnieje duża zmienność wewnątrz- i miedzyosobnicza, szczególnie podczas wielokrotnego podawania dawek. Około 50% wchłoniętego metotreksatu ulega związaniu z białkami osocza, ale wiązanie to jest odwracalne i metotreksat łatwo przenika do komórek, osiągając najwyższe stężenie w wątrobie, śledzionie i nerkach w postaci poliglutaminianu (może utrzymywać się przez kilka tygodni lub miesięcy). W mniejszym stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. T_0,5 wynosi ok. 3 do 10 h podczas terapii niskimi dawkami i ok. 8 do 15 h podczas terapii wysokimi dawkami. Eliminacja z osocza jest trójfazowa, a większość metotreksatu jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 h.

Ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki nieziarnicze, kostniakomięsak, wspomagająco w zaawansowanym raku piersi, rak głowy i szyi z przerzutami lub wznową, kosmówczak i inne rodzaje choroby trofoblastycznej, zaawansowany rak pęcherza moczowego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność wątroby. Nadużywanie alkoholu. Ciężka niewydolność nerek (CCr <20 ml/min). Istniejące wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV. Owrzodzenia jamy ustnej i rozpoznana czynna choroba wrzodowa. Okres karmienia piersią. Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży. Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią. Metotreksat przenika do mleka kobiecego w ilościach powodujących ryzyko dla dziecka, nawet po dawkach terapeutycznych. Karmienie piersią musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Płodność. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne.

Metotreksat można podawać domięśniowo, dożylnie lub dotętniczo. Leczenie powinno być rozpoczynane lub prowadzone w porozumieniu z lekarzem o dużym doświadczeniu w stosowaniu cytostatyków. Jeśli metotreksat jest stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, dawka musi być starannie dostosowana w zależności od powierzchni ciała pacjenta. Zgłaszano śmiertelne przypadki zatrucia po podaniu niewłaściwie obliczonych dawek. Personel medyczny i pacjenci powinni być wyczerpująco poinformowani o działaniu toksycznym leku. Preparat jest roztworem hipertonicznym i nie wolno podawać go dokanałowo. Dawka jest zwykle przeliczana na m² powierzchni ciała lub masę ciała. Stosowanie dawek metotreksatu większych niż 100 mg zawsze wymaga następczego podania kwasu folinowego. Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu znacznie się różnią w poszczególnych wskazaniach. Poniżej podano niektóre typowe dawki, które są stosowane w różnych wskazaniach. Żadna z tych dawek nie może być obecnie określona jako dawka standardowa. Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu w wysokich i niskich dawkach zmieniają się, toteż podane zostały jedynie najczęściej stosowane wytyczne. Aktualnie opublikowane protokoły powinny być wykorzystywane przy określaniu dawek oraz sposobu i kolejności podawania. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci. Metotreksat może być podawany w niskodawkowej terapii konwencjonalnej, w terapii dawkami pośrednimi lub w terapii wysokodawkowej. Konwencjonalna terapia niskodawkowa: 15-50 mg/m² powierzchni ciała na tydzień, dożylnie lub domięśniowo, w jednej lub kilku dawkach; 40-60 mg/m² powierzchni ciała (w leczeniu raka głowy i szyi), raz w tygodniu, w bolusie dożylnym. Terapia dawkami pośrednimi: Od 100 mg/m² do 1000 mg/m² powierzchni ciała w pojedynczej dawce. W zaawansowanym raku płaskonabłonkowym pęcherza, mogą być stosowane pośrednie dawki metotreksatu wynoszące 100- 200 mg/m². Terapia wysokodawkowa: W niektórych złośliwych chorobach nowotworowych, takich jak złośliwy chłoniak, ostra białaczka limfoblastyczna, kostniakomięsak i rak kosmówki z przerzutami, mogą być stosowane dawki metotreksatu wynoszące 1000 mg na m² powierzchni ciała lub większe, podawane w ciągu 24 h. Terapia ratunkowa folinianem wapnia zależy w dużej mierze od dawkowania i sposobu podawania pośrednich lub wysokich dawek metotreksatu. Oprócz podawania folinianu wapnia, środki umożliwiające szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymanie dużej diurezy i alkalizacja moczu) stanowią integralną część leczenia ratunkowego. Czynność nerek należy monitorować poprzez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy. Poniżej podano niektóre typowe dawki, które są stosowane w różnych wskazaniach u dorosłych. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL): pojedyncze dawki metotreksatu zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 20-40 mg/m², dawka podtrzymująca wynosi 15-30 mg/m² raz lub dwa razy w tygodniu. Inne przykłady dawkowania: 3,3 mg/m² w skojarzeniu z innym lekiem cytostatycznym, raz na dobę przez 4-6 tygodni; 2,5 mg/kg mc. co tydzień; wysokie dawki w zakresie od 1 do 12 g/m² (dożylnie 1-6 h), powtarzane co 1-3 tygodnie; 20 mg/m² w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi, raz w tygodniu. Rak piersi: 40 mg/m² pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. i 8. dniu cyklu. Leczenie jest powtarzane w odstępach co 3 tyg. Metotreksat, w dawkach dożylnych od 10-60 mg/m², może być włączony do schematu leczenia cyklicznego z innymi lekami cytotoksycznymi w terapii zaawansowanego raka piersi. Kostniakomięsak: skuteczna chemioterapia wspomagająca wymaga podawania kilku leków cytotoksycznych. Metotreksat jest stosowany w wysokich dawkach (8000-12 000 mg/m² raz w tygodniu). Jeśli dawka jest niewystarczająca do osiągnięcia stężenia w surowicy 10^-3 mol/litr pod koniec wlewu, dawkę można zwiększyć do 15 g/m² podczas kolejnego leczenia. Konieczne jest podanie folinianu wapnia. Metotreksat jest również stosowany w monoterapii kostniakomięsaka z przerzutami. Szczególne grupy pacjentów: U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenie rezerw kwasu foliowego. Schemat dawkowania należy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do klirensu kreatyniny i stężenia metotreksatu w surowicy: jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi > 50, można podawać 100% dawki, jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi 20-50, można podawać 50% dawki, jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi < 20, nie należy podawać metotreksatu. Metotreksat należy podawać ze szczególną ostrożnością pacjentom z istotną czynną lub przebytą chorobą wątroby, zwłaszcza spowodowaną alkoholem. Metotreksat jest przeciwwskazany przy stężeniu bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 μmol/l). W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności. enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Sposób podania. Roztwór metotreksatu do iniekcji można rozcieńczyć w odpowiednim rozcieńczalniku pozbawionym środków konserwujących, takim jak roztwór glukozy (5%) lub roztwór chlorku sodu (0,9%).

Zgłaszano przypadki śmiertelnych zatruć po dożylnym podaniu błędnie obliczonej dawki, należy zachować szczególną ostrożność przy jej obliczaniu. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu), metotreksat należy stosować tylko w chorobach nowotworowych zagrażających życiu. W trakcie leczenia nowotworów metotreksatem zgłaszano przypadki zgonów. Lekarz powinien poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z leczeniem, a pacjent powinien pozostawać pod stałą obserwacją lekarza. U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywołać zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami. Odpowiednie leczenie wspomagające i farmakologiczne mogą zapobiegać i łagodzić takie powikłania. Podczas równoczesnego stosowania metotreksatu (zazwyczaj w dużych dawkach) oraz NLPZ zgłaszano przypadki nieoczekiwanego, ciężkiego (w tym zakończonego zgonem) zahamowania czynności szpiku kostnego, niedokrwistości aplastycznej i toksycznego wpływu na układ pokarmowy. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości. Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii, z możliwym skutkiem śmiertelnym. Metotreksat jest wydalany powoli z nagromadzonego płynu (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania i wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności. U pacjentów ze znacznym nagromadzeniem płynu zalecany jest drenaż przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu. Jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty lub czarny stolec, leczenie metotreksatem należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit lub śmierci wskutek perforacji jelit lub odwodnienia. Zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego mogą zwiększać ryzyko toksyczności metotreksatu. Roztwory metotreksatu zawierające środek konserwujący - alkohol benzylowy, nie są zalecane do stosowania u niemowląt. (zgłaszano przypadki występowania "zespołu niewydolności oddechowej u niemowląt”). Metotreksat musi być stosowany bardzo ostrożnie w przypadku czynnego zakażenia i zwykle jest przeciwwskazany u pacjentów z jawną supresją odpowiedzi immunologicznej lub w przypadku niedoboru odporności, wykazanego w badaniach laboratoryjnych. Może wystąpić zapalenie płuc, które w niektórych przypadkach może prowadzić do niewydolności oddechowej). W związku z leczeniem metotreksatem mogą wystąpić potencjalnie śmiertelne zakażenia oportunistyczne, w tym zakażenie Pneumocystis carinii. Jeśli pacjent wykazuje objawy zaburzeń płucnych, należy rozważyć zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Uodpornienie po szczepieniu może być mniej skuteczne podczas leczenia metotreksatem. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku obecności nieczynnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia. Zazwyczaj nie zaleca się szczepienia żywymi wirusami. Ze względu na ryzyko fototoksyczności, pacjent musi unikać światła słonecznego i solarium. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie metotreksatem powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, aby móc natychmiast wykryć działanie toksyczne. Przed leczeniem należy wykonać badania obejmujące pełną morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, badania aktywności enzymów wątrobowych, badania na zakażenie WZW typu B i C, badanie czynności nerek oraz badanie RTG. Po rozpoczęciu leczenia, po zmianie dawki lub w okresie, kiedy istnieje zwiększone ryzyko podwyższonego stężenia metotreksatu (np. odwodnienie), należy monitorować leczenie, a w razie konieczności wykonać biopsję szpiku. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi może znacznie zmniejszyć toksyczność metotreksatu; rutynowa kontrola stężenia metotreksatu w surowicy krwi jest konieczna w zależności od dawki lub protokołu terapii. Leukopenia i małopłytkowość występują zazwyczaj 4 -14 dni po podaniu metotreksatu. W rzadkich przypadkach może wystąpić nawrót leukopenii w ciągu 12 - 21 dni po podaniu metotreksatu. Leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. W przypadku jakiegokolwiek znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub płytek krwi, leczenie należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich objawów wskazujących na zakażenie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hematotoksyczne (np. leflunomid, trimetoprym/sulfametoksazol i cytarabina), morfologia krwi oraz liczba płytek krwi powinny być ściśle kontrolowane. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub w biopsji wątroby, lub jeśli pojawią się one w czasie leczenia. Nieprawidłowości powinny wrócić do normy w ciągu 2 tyg., po czym leczenie można wznowić w zależności od decyzji lekarza. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy seryjne badania biochemiczne oraz badanie propeptydu kolagenu typu III mogą skutecznie wykryć toksyczny wpływ na wątrobę. Ocena ta powinna rozróżniać pacjentów bez czynników ryzyka i pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadmierne uprzednie spożycie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, przebyte choroby wątroby, wywiad rodzinnym w kierunku dziedzicznych chorób wątroby, cukrzyca, otyłość i wcześniejszy kontakt z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie skumulowanych dawek wynoszących 1,5 g lub więcej. W przypadku stałego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii. Pacjenci chorzy na cukrzycę insulinozależną powinni być starannie obserwowani, ponieważ może u nich wystąpić marskość wątroby oraz zwiększenie aktywności transaminaz. Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, inne leki o działaniu hepatotoksycznym nie powinny być stosowane w trakcie leczenia metotreksatem, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, a także należy unikać spożywania alkoholu. Ściślejsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych należy prowadzić u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki hepatotoksyczne (np. leflunomid). Złośliwe chłoniaki mogą wystąpić u pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu. W takim przypadku należy przerwać leczenie metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Podczas leczenia metotreksatem chorych z zaburzeniami czynności nerek należy wykonywać kontrolne badania czynnościowe nerek oraz badanie moczu, ponieważ zaburzenie czynności nerek powoduje zmniejszenie wydalania metotreksatu, co może doprowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. W przypadku możliwego zaburzenia czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku), wymagane jest ścisłe monitorowanie czynności nerek. Dotyczy to szczególnie jednoczesnego stosowania leków, które wpływają na wydalanie metotreksatu i powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub które mogą potencjalnie prowadzić do zaburzeń układu krwiotwórczego. Odwodnienie może również nasilać toksyczność metotreksatu. Zalecana jest alkalizacja moczu i zwiększenie diurezy. Pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc oraz o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności. Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. U pacjentów z objawami płucnymi należy przerwać leczenie metotreksatem i przeprowadzić dokładne badania (w tym RTG klatki piersiowej) w celu wykluczenia zakażenia. Jeśli podejrzewana jest choroba płuc wywołana przez metotreksat, należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami oraz nie należy wznawiać leczenia metotreksatem. Z powodu pogorszenia czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenia rezerw kwasu foliowego, u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć stosowanie względnie niskich dawek. Pacjenci tacy powinni być starannie obserwowani pod kątem wczesnych objawów toksyczności. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci. Metotreksat do wstrzykiwań zawiera 193,98 mg (8,436 mmol) sodu w maksymalnej dawce dobowej. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Metotreksat Accord może powodować niebezpieczne lub zagrażające życiu działania niepożądane.
Podczas leczenia należy zwracać uwagę na objawy niepożądane i zgłaszać je lekarzowi.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z następujących
objawów niepożądanych. Pacjent może potrzebować natychmiastowej pomocy lekarskiej.
- Niewyjaśnione duszności, suchy kaszel lub świszczący oddech (objawy zaburzeń płuc).
- Nagły świąd, wysypka (pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub
  gardła (co może utrudniać oddychanie i połykanie). Pacjent może również odczuwać zbliżające się
  omdlenie (objawy ciężkiej reakcji alergicznej).
- Wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej i choroba wrzodowa (objawy wpływu na przewód
  pokarmowy).
- Zażółcenie skóry i oczu, ciemne zabarwienie moczu (objawy wpływu na wątrobę).
- Gorączka, dreszcze, bóle ciała i ból gardła (objawy zakażenia).
- Niespodziewane krwawienie (np. krwawienie dziąseł, ciemny mocz, krew w moczu lub
  wymiocinach) lub wybroczyny, czarny, smolisty stolec – może to wynikać z ograniczonej
  zdolności krzepnięcia lub krwawienia w obrębie żołądka lub jelit).
- Wysypki skórne z łuszczeniem się skóry lub pęcherzami, wpływ na błony śluzowe, np. w jamie
  nosowej (objawy zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej martwicy naskórka i rumienia
  wielopostaciowego).
- Zaburzenia zachowania, przemijająca ślepota i uogólnione drgawki (objawy wpływu na
  ośrodkowy układ nerwowy).
- Porażenie (niedowład)

Poniżej przedstawiono wykaz działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia metotreksatem,
uszeregowanych według częstości występowania.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10 ):
- Utrata apetytu, nudności, wymioty, bóle brzucha, zaburzenia trawienia, niestrawność
- Stan zapalny i owrzodzenie jamy ustnej i gardła
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10)
- Półpasiec
- Wpływ na krew, np. niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia
- Biegunka
- Suchy kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej, gorączka
- Wysypka, zaczerwienienie i świąd
- Ból głowy, zmęczenie, senność

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100)
- Pancytopenia, agranulocytoza
- Zapalenie naczyń krwionośnych
- Reakcje rzekomo anafilaktyczne i alergiczne zapalenie naczyń
- Zawroty głowy, dezorientacja, depresja
- Drgawki, encefalopatia
- Chłoniak (guz tkanki chłonnej)
- Włóknienie płuc
- Krwawienie i owrzodzenie w obrębie żołądka i jelit
- Zapalenie trzustki
- Powikłania cukrzycowe
- Zmniejszenie stężenia albumin
- Zwiększona pigmentacja skóry
- Utrata włosów, bolesne łuszczące się zmiany spowodowane łuszczycą
- Wzrost guzków reumatycznych (guzki w tkankach)
- Działanie na skórę i błony śluzowe, czasem ciężkie (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna
  martwica naskórka)
- Nadwrażliwość skóry na światło słoneczne, pokrzywka
- Łamliwość kości (osteoporoza), bóle stawów, bóle mięśni
- Zwłóknienie i marskość wątroby, stłuszczenie wątroby
- Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, krwiomocz, trudności w oddawaniu moczu
- Zapalenie i owrzodzenie pochwy

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000)
- Zapalenie osierdzia, wysięk i tamponada osierdzia
- Niedokrwistość megaloblastyczna
- Wahania nastroju
- Niedowład
- Wpływ na mowę, w tym dyzartria i afazja
- Mielopatia
- Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie
- Zakrzepica (mózgu, zakrzepica żył głębokich i żył siatkówki)
- Niskie ciśnienie krwi
- Cukrzyca
- Zapalenie gardła, bezdech, astma oskrzelowa, zapalenie dziąseł
- Zapalenie jelita cienkiego
- Krew w kale
- Zburzenia wchłaniania
- Trądzik, rany na skórze, zmiany pigmentowe paznokci, siniaki
- Złamania
- Niewydolność nerek, skąpomocz, azotemia i bezmocz
- Zwiększone stężenie kwasu moczowego
- Zwiększone stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy
- Uszkodzenie wątroby
- Nieprawidłowy rozwój gruczołów piersiowych

Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10 000)
- Zakażenia, posocznica, zakażenia oportunistyczne
- Ciężka niewydolność szpiku kostnego, niedokrwistość spowodowana tym, że szpik kostny nie
  może produkować krwinek (niedokrwistość aplastyczna), powiększenie węzłów chłonnych,
  zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych), eozynofilia, neutropenia i
  hipogammaglobulinemia
- Immunosupresja
- Bezsenność
- Zaburzenia funkcji intelektualnych, takich jak myślenie, zapamiętywanie i logiczne rozumowanie
- Ból stawów i (lub) mięśni, brak siły
- Miastenia (osłabienie mięśni)
- Odczyn oponowy (porażenie, wymioty), ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
- Zaburzenia czucia, zmiany odczuwania smaku (metaliczny smak)
- Zapalenie spojówek, retinopatia, utrata wzroku, podpuchnięte oczy
- Zapalenie mieszków włosowych rzęs, łzawienie i światłowstręt
- Zespół rozpadu guza
- Alergiczne zapalenie naczyń, zapalenie gruczołów potowych
- Zaburzenia czynności płuc, duszność, zapalenie płuc
- Zakażenia płuc
- Wysięk w jamie opłucnowej
- Rozszerzenie okrężnicy (toksyczne rozdęcie okrężnicy), krew w wymiocinach
- Uaktywnienie przewlekłego zapalenia wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, zapalenie wątroby
  wywołane przez wirus opryszczki, niewydolność wątroby
- Bolesny obrzęk skóry wokół paznokci
- Rozszerzenie drobnych naczyń krwionośnych w skórze
- Białkomocz
- Utrata libido, impotencja
- Zaburzenia miesiączkowania
- Wydzielina z pochwy
- Bezpłodność
- Gorączka, zaburzone gojenie ran

Nieznana (czestość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Krwawienie, wynaczynienie krwi
- Psychoza
- Nagromadzenie płynu w mózgu i płucach
- Zaburzenie metaboliczne
- Martwica skóry, złuszczające zapalenie skóry
- Uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych)
- Zaczerwienienie i łuszczenie się skóry

Metotreksatu nie wolno podawać dokanałowo, ponieważ może to spowodować bardzo ciężkie
działania niepożądane.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Cyprofloksacyna prawdopodobnie zmniejsza wydalanie metotreksatu i zwiększa ryzyko jego toksyczności. Preparaty NLPZ nie powinny być podawane przed lub jednocześnie z wysokimi dawkami metotreksatu stosowanymi w leczeniu stanów chorobowych, takich jak kostniakomięsak. Jednoczesne stosowanie NLPZ i metotreksatu w dużych dawkach może powodować zwiększone długotrwałe stężenie metotreksatu w surowicy krwi, prowadząc do zgonów z powodu ciężkiej toksyczności hematologicznej oraz w obrębie przewodu pokarmowego. Preparaty NLPZ i salicylany mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe metotreksatu na modelach zwierzęcych oraz zwiększać toksyczność zwiększając stężenie metotreksatu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania NLPZ i niskich dawek metotreksatu. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększając jego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję, zapalenie jamy ustnej czy ostrą i nieprzewidywalną neurotoksyczność po podaniu dooponowym. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Metotreksat w skojarzeniu z leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Probenecyd zmniejsza transport kanalikowy w nerkach, toteż należy unikać jego stosowania razem z metotreksatem. Penicyliny mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy i układ pokarmowy obserwowano w związku ze stosowaniem wysokich i niskich dawek metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracyklina, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu lub wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe przez hamowanie flory jelit, a tym samym metabolizmu metotreksatu przez bakterie. W pojedynczych przypadkach, trimetoprym/sulfametoksazol zwiększał hamowanie czynności szpiku kostnego u hospitalizowanych pacjentów, leczonych metotreksatem, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie wydzielania kanalikowego i (lub) dodatkowe działanie antyfolianowe. Zwiększenie toksycznego wpływu na nerki można zaobserwować, gdy wysokie dawki metotreksatu są podane w połączeniu z potencjalnie nefrotoksycznymi chemioterapeutykami (np. cisplatyna). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości. Leczenie skojarzone z użyciem cytarabiny i metotreksatu może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, począwszy od bólu głowy do paraliżu, śpiączki i epizodów podobnych do udaru mózgu. Pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z lekami o znanym działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna, retinoidy) należy uważnie obserwować pod kątem objawów jakiegokolwiek zwiększenia hepatotoksyczności. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny (należy kontrolować jej stężenie). Metotreksat zwiększa steżenie merkaptopuryny w osoczu, co może wymagać dostosowania dawkowania. Metotreksat jest częściowo związany z albuminami osocza. Inne silnie wiążące się z albuminami leki, takie jak salicylany, fenylobutazon, fenytoina i sulfonamidy mogą zwiększać toksyczność metotreksatu poprzez wypieranie z połączeń z białkami. Jednoczesne stosowanie furosemidu może powodować zwiększenie stężenia metotreksatu ze względu na konkurencyjne hamowanie wydzielania kanalikowego. Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą powodować zmniejszoną odpowiedź na ogólnoustrojowo podawany metotreksat, jednakże zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania metotreksatu. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej i metotreksatu, zwłaszcza w dużych dawkach, może powodować zwiększenie i utrzymywanie się stężenia metotreksatu i (lub) jego metabolitu w osoczu, co może prowadzić do toksyczności metotreksatu.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]