Sorafenib Zentiva 200 mg tabletki powlekane

1 tabl. zawiera 200 mg sorafenibu (w postaci tozylanu).

Inhibitor wielokinazowy, wykazujący działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne. Hamuje wzrost różnych ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi. Po podaniu sorafenibu w postaci tabletek średnia względna biodostępność wynosi 38-49% w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Całkowita biodostępność nie jest znana. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga C_max w osoczu po ok. 3 h. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30% mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo. Wiązanie sorafenibu z białkami ludzkiego osocza in vitro wynosi 99,5 %. Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni prowadziło do 2,5 do 7-krotnej kumulacji w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne sorafenibu w osoczu uzyskuje się w ciągu 7 dni. T_0,5 w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 25-48 h. Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i ulega przemianom oksydacyjnym zależnym od CYP3A4 oraz glukuronidacji w wyniku działania UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Jednoczesne podawanie neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54%. Sorafenib stanowi ok. 70-85% krążących analizowanych substancji w osoczu w stanie stacjonarnym. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do sorafenibu. Metabolit ten stanowi ok. 9-16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym. Po doustnym podaniu 100 mg sorafenibu w postaci roztworu odzyskano 96% tej dawki w ciągu 14 dni, przy czym 77% dawki było wydalone z kałem i 19% z moczem w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51% podanej dawki, wykryto w kale, lecz nie w moczu, co wskazuje, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym może odgrywać rolę w eliminacji sorafenibu.

Leczenie raka wątrobowokomórkowego. Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii. Leczenie pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, zróżnicowanym (brodawkowatym/pęcherzykowym/z komórek Hürthle`a) rakiem tarczycy, opornym na leczenie jodem radioaktywnym.

Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu. U szczurów wykazano, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i należy przyjąć, że sorafenib doprowadza do uszkodzenia płodu. Nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt, kobiety nie mogą karmić piersią podczas leczenia sorafenibem. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet.

Doustnie. Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dorośli: zalecana dawka wynosi 400 mg 2 razy na dobę (równoważna całkowitej dawce dobowej 800 mg). Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Dostosowanie dawkowania. Postępowanie w przypadku podejrzewania wystąpienia działań niepożądanych może wymagać czasowego przerwania podawania lub zmniejszenia stosowanej dawki sorafenibu. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC) 2 i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), dawkowanie leku należy zmniejszyć do 2 tabl. po 200 mg sorafenibu raz na dobę. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia zróżnicowanego raka tarczycy (DTC), dawkowanie leku należy zmniejszyć do 600 mg sorafenibu na dobę w dawkach podzielonych (2 tabl. po 200 mg i 1 tabl. 200 mg w odstępie 12 h). Jeśli niezbędna jest dodatkowa redukcja, dawkę leku można zmniejszyć do 400 mg sorafenibu na dobę w dawkach podzielonych (2 tabl. po 200 mg w odstępie 12 h), a jeśli konieczna będzie dalsza redukcja, dawkę można zmniejszyć do 1 tabl. 200 mg raz na dobę. Po wystąpieniu poprawy działań niepożądanych innych niż hematologiczne możliwe jest zwiększenie dawki sorafenibu. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów wymagających dializowania. Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych organizmu i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh (łagodne do umiarkowanych). Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z zaburzeniem czynności wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh (ciężkie). Sposób podania. Lek przyjmować bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, sorafenib w tabletkach należy podać przynajmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

Toksyczność dermatologiczna. Zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze z działań niepożądanych wywoływanych przez sorafenib. Nasilenie wysypki i zespołu dłoniowo-podeszwowego przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg klasyfikacji CTC, a objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych 6 tyg. leczenia sorafenibem. W leczeniu objawów toksyczności skórnej można zastosować leki miejscowe, aby zmniejszyć objawy, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, a w ciężkich lub utrzymujących się zmianach całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu. Nadciśnienie tętnicze. U chorych leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego. Zwykle było to nadciśnienie łagodne do umiarkowanego, rozwijało się w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się kontroli po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować, a w przypadku jego podwyższenia leczyć, zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub opornego na leczenie nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu. Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sorafenibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Hipoglikemia. Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Krwotok. W następstwie podawania sorafenibu może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu. Niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału w trakcie stosowania sorafenibu. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z badań klinicznych. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego. Wydłużenie odstępu QT. Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których zaobserwowano występowanie lub u których możliwe jest rozwinięcie się wydłużenia QTc, takich jak pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, pacjenci leczeni dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie QT, oraz u których występują takie zaburzenia jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. Podczas stosowania sorafenibu u takich pacjentów, w trakcie leczenia, należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń). Perforacja przewodu pokarmowego. Stosowanie sorafenibu należy przerwać w przypadku wystąpienie perforacji przewodu pokarmowego. Zespół rozpadu guza (TLS). U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki TLS, niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh (ciężkie). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, ekspozycja na lek może się zwiększyć u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Jednoczesne podawanie warfaryny. Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy obserwować w kierunku zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia. Powikłania gojenia się ran. Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Ograniczone doświadczenie kliniczne służące określeniu czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu chorym po rozległym zabiegu chirurgicznym sprawia, że decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem po rozległym zabiegu chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany. U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano przypadki niewydolności nerek - należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek. Interakcje. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem. Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu. Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu. U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. Zróżnicowany rak tarczycy (DTC). Przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest, aby lekarze dokładnie ocenili rokowanie każdego pacjenta uwzględniając maksymalny rozmiar guza, objawy związane z chorobą i tempo progresji. Leczenie podejrzewanych działań niepożądanych leku może wymagać tymczasowego przerwania lub zmniejszenia dawki sorafenibu. W badaniu klinicznym u 37% pacjentów przerwano leczenie, a u 35% zmniejszono dawkę sorafenibu już w cyklu 1 leczenia. Zmniejszenie dawki leku było tylko częściowo skuteczne w łagodzeniu działań niepożądanych. Z tego powodu zalecana jest ponowna ocena korzyści i ryzyka z uwzględnieniem aktywności przeciwnowotworowej i tolerancji leku. Ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia, przed podaniem sorafenibu pacjentom z DTC należy zastosować leczenie miejscowe w przypadku nacieków w tchawicy, oskrzelach i przełyku. Podczas stosowania sorafenibu u pacjentów z DTC zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia wapnia we krwi. W badaniach klinicznych hipokalcemia występowała częściej i miała większe nasilenie u pacjentów z DTC, zwłaszcza z niedoczynnością przytarczyc w wywiadzie, w porównaniu z pacjentami z rakiem nerkowokomórkowym lub wątrobowokomórkowym. Hipokalcemia w 3 i 4 stopniu nasilenia występowała u 6,8% i 3,4% pacjentów z DTC leczonych sorafenibem. W przypadku ciężkiej hipokalcemii powinna ona zostać wyrównana w celu zapobiegania powikłaniom, takim jak wydłużenie odcinka QT lub torsade de pointes. W badaniu klinicznym obserwowano zwiększenie stężenia TSH powyżej 0,5 mU/l u pacjentów leczonych sorafenibem. Podczas stosowania sorafenibu u pacjentów z DTC zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia TSH. Rak nerkowokomórkowy. Pacjenci z grupy dużego ryzyka, wg MSKCC nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Lek ten może mieć wpływ na wyniki niektórych badań krwi.

Bardzo często:
mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób
- Biegunka;
- Nudności (mdłości);
- Uczucie osłabienia lub zmęczenia;
- Ból (w tym ból w jamie ustnej, ból brzucha, głowy, kości, bóle nowotworowe);
- Wypadanie włosów (łysienie);
- Zaczerwienienie lub bolesność dłoni lub stóp (zespół ręka-stopa);
- Świąd lub wysypka;
- Wymioty;
- Krwawienie (w tym krwawienia mózgowe, ze ściany jelita, z dróg oddechowych; krwotok);
- Podwyższone ciśnienie tętnicze lub okresowe wzrosty ciśnienia krwi (nadciśnienie tętnicze);
- Zakażenia;
- Utrata apetytu (jadłowstręt);
- Zaparcia;
- Ból stawów (artralgia);
- Gorączka;
- Utrata masy ciała;
- Suchość skóry.

Często:
mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób
- Dolegliwości grypopodobne;
- Niestrawność (dyspepsja);
- Trudności w połykaniu (dysfagia);
- Zapalenie lub suchość w jamie ustnej, ból języka (zapalenie jamy ustnej i zapalenie błon
  śluzowych);
- Niskie stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia);
- Niskie stężenie potasu we krwi (hipokaliemia);
- Niskie stężenie cukru we krwi (hipoglikemia);
- Ból mięśni (mialgia);
- Zaburzenia czucia w palcach rąk i stóp, także mrowienie lub drętwienie (obwodowa
  neuropatia czuciowa);
- Depresja;
- Zaburzenia erekcji (impotencja);
- Zmiana głosu (dysfonia);
- Trądzik;
- Cechy zapalenia skóry, skóra sucha i łuszcząca się (zapalenie skóry, łuszczenie skóry);
- Niewydolność serca;
- Atak serca (zawał serca) lub ból w klatce piersiowej;
- Szumy uszne (dzwonienie w uchu);
- Niewydolność nerek;
- Wyjątkowo wysokie stężenie białka w moczu (białkomocz);
- Ogólne osłabienie lub utrata siły (astenia);
- Zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia i neutropenia);
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość);
- Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość);
- Zapalenie mieszków włosowych (folliculitis);
- Zmniejszona aktywność tarczycy (niedoczynność tarczycy);
- Niskie stężenie sodu we krwi (hiponatremia);
- Zaburzenia smaku (dysgeuzja);
- Zaczerwienienie twarzy i często innych obszarów skóry (nagłe zaczerwienienie);
- Wodnisty wyciek z nosa (wodnisty nieżyt nosa);
- Zgaga (choroba refluksowa przełyku);
- Rak skóry (rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskokomórkowy skóry);
- Pogrubienie zewnętrznej warstwy skóry (hiperkeratoza);
- Nagłe, mimowolne skurcze mięśni (skurcze mięśni).

Niezbyt często:
mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób
- Zapalenie błony śluzowej (wyściółki) żołądka;
- Ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki, stan zapalny pęcherzyka żółciowego i (lub)
  dróg żółciowych;
- Zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka) spowodowana wysokimi stężeniami barwników żółci
  (hiperbilirubinemia);
- Odczyny uczuleniowe (w tym reakcje ze strony skóry i pokrzywka);
- Odwodnienie;
- Powiększenie piersi (ginekomastia);
- Trudności w oddychaniu (choroba płuc);
- Wyprysk (egzema);
- Zwiększona aktywność tarczycy (nadczynność tarczycy);
- Liczne różnorodne wykwity skórne (rumień wielopostaciowy);
- Wyjątkowo wysokie ciśnienie krwi;
- Przebicie ściany jelita (perforacja przewodu pokarmowego);
- Odwracalny obrzęk tylnej części mózgu, który może być związany z bólem głowy,
  zaburzeniami świadomości, drgawkami oraz zaburzeniami widzenia, w tym z utratą wzroku
  (odwracalna tylna leukoencefalopatia);
- Nagła, ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna).

Rzadko:
mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób
- Reakcja alergiczna z obrzękiem skóry (np. twarzy, języka), która może powodować trudności
  w oddychaniu lub połykaniu (obrzęk naczynioruchowy);
- Nieprawidłowy rytm serca (wydłużenie odstępu QT);
- Zapalenie wątroby, które może wywołać nudności, wymioty, ból brzucha i żółtaczkę
  (zapalenie wątroby wywołane lekiem);
- Wysypka o typie oparzenia słonecznego, która może występować na skórze wcześniej
  poddanej radioterapii, jej nasilenie może być ciężkie (zapalenie skóry wywołane
  napromienianiem);
- Ciężkie reakcje skórne i (lub) ze strony błon śluzowych, w tym bolesne pęcherze i gorączka,
  w tym rozległe odwarstwienie skóry (zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica
  naskórka);
- Nieprawidłowy rozpad tkanki mięśniowej, który może prowadzić do zaburzenia czynności
  nerek (rabdomioliza);
- Uszkodzenie nerek powodujące utratę dużych ilości białka (zespół nerczycowy);
- Zapalenie naczyń w skórze, co może spowodować wysypkę (leukocytoklastyczne zapalenie
  naczyń krwionośnych).

Nieznana:
częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- Zaburzenia funkcji mózgu, z którymi mogą być związane, np. senność, zmiany w zachowaniu
  lub dezorientacja (encefalopatia);
- Powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy).
- Nudności, duszności, nieregularne bicie serca, kurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu
  i zmęczenie [zespół rozpadu guza (TLS)] (patrz punkt 2).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C
02 222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie jego AUC o 37%. Inne substancje indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) enzymów powodujących glukuronidację (np. ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu a tym samym zmniejszać jego stężenie. Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniego stężenia sorafenibu, wyrażonego wartością AUC po jednorazowym podaniu 50 mg sorafenibu. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne. Sorafenib z podobną siłą hamował CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 in vitro. Jednakże, w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg 2 razy/dobę wraz z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie wykazywało znaczącego klinicznie efektu hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg 2 razy/dobę może nie być inhibitorem ani CYP2B6, ani CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem CYP2C9, nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko znaczącego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Jednak u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie sprawdzać wartość wskaźnika INR. Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki - sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są, zatem mało prawdopodobne. Sorafenib hamował glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9 in vitro; kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że jest mało prawdopodobne aby sorafenib był induktorem CYP1A2 i CYP3A4. Sorafenib hamuje białko transportowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro. Po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń w osoczu. W ramach badań klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych stosowanych w ogólnie przyjętych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Podawanie paklitakselu (225 mg/m²) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (≤400 mg 2 razy/dobę), z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (2 dni przed oraz w dniu podania paklitakselu/karboplatyny), nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu. Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m², raz na 3 tyg.) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg 2 razy/dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH-paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian. Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (2 dni przed i w dniu podania paklitakselu/karboplatyny). Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel, z jednoczesnym podawaniem sorafenibu bez zastosowania przerwy w podawaniu tego leku, nie jest znane. Podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m² 2 razy/dobę, w dniach 1.-14. co 21 dni) oraz sorafenibu (200 lub 400 mg 2 razy/dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-FU. Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania sorafenibu nie jest znane. Jednoczesne leczenie sorafenibem i doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21%. Sorafenib podawany jednocześnie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodował zwiększenie AUC SN-38 o 67-120% i AUC irynotekanu o 26-42%. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione. Jednoczesne podanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m² pc. co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg 2 razy/dobę lub 400 mg 2 razy/dobę, codziennie od dnia 2 do 19. w 21- dniowym cyklu, z 3-dniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36-80% oraz zwiększenie C_max docetakselu o 16-32%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem. Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, używanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu, powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl