Teriflunomide Accord 14 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 14 mg teryflunomidu. Tabletki zawierają laktozę.

Teryflunomid jest immunomodulatorem o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teryflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teryflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować zmniejszenie liczby limfocytów. C_max w osoczu wynosi od 1 do 4 h po wielokrotnym doustnym podaniu teryflunomidu, przy wysokiej biodostępności (ok. 100%). Spożywany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teryflunomidu. Teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Teryflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Teryflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią, jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teryflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W czasie 21 dni, 60,1% przyjętej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) oraz moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z zastosowaniem cholestyraminy, odzyskiwano dodatkowo 23,1% teryflunomidu (głównie w kale).

Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (MS) o przebiegu rzutowo-remisyjnym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Ciężkie niedobory odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Znaczące zaburzenia czynności szpiku kostnego albo znacząca niedokrwistość, leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość. Ciężkie, czynne zakażenie aż do jego ustąpienia. Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (brak wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku w tej grupie pacjentów). Ciężka hipoproteinemia (np. w zespole nerczycowym). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/l. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety karmiące piersią.

Teryflunomid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (ryzyko ciężkich wad wrodzonych). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i po jego zakończeniu, dopóki stężenie teryflunomidu w osoczu jest >0,02 mg/L. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany przerwania lub zmiany antykoncepcji. Dziewczynki i (lub) rodzice, bądź opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem, gdy u dziewczynki leczonej teryflunomidem wystąpi miesiączka. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentkę należy poinformować, że w przypadku jakiegokolwiek opóźnienia miesiączki lub jeżeli pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała, że jest w ciąży, należy przerwać stosowanie teryflunomidu i natychmiast powiadomić o tym lekarza w celu wykonania testu ciążowego. Jeśli wynik będzie pozytywny, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe jest, że szybkie zmniejszenie stężenia teryflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet leczonych teryflunomidem, które chcą zajść w ciążę, należy przerwać stosowanie leku i przeprowadzić procedurę przyspieszonej eliminacji w celu szybszego osiągnięcia stężenia <0,02 mg/L. Jeśli procedura przyspieszonej eliminacji nie zostanie zastosowana, można przypuszczać, że stężenie teryflunomidu w osoczu będzie >0,02 mg/L średnio przez 8 mies., jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teryflunomidu w osoczu <0,02 mg/L może zająć do 2 lat. W związku z tym stężenie teryflunomidu w osoczu należy oznaczać zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po stwierdzeniu, że stężenie teryflunomidu w osoczu wynosi <0,02 mg/L, należy je ponownie oznaczyć po upływie co najmniej 14 dni. Jeśli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie <0,02 mg/L, nie podejrzewa się zagrożenia dla płodu. Procedura przyspieszonej eliminacji. Po przerwaniu leczenia teryflunomidem: podaje się cholestyraminę w dawce 8 g 3 razy na dobę przez okres 11 dni lub cholestyraminę w dawce 4 g 3 razy na dobę, jeśli cholestyramina w dawce 8 g 3 razy na dobę nie jest dobrze tolerowana; alternatywnie podaje się 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego co 12 h przez okres 11 dni. Jednak również po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji wymagana jest weryfikacja za pomocą 2 oddzielnych badań w odstępie co najmniej 14 dni i 1,5-miesięczny okres odczekania między pierwszym wystąpieniem stężenia <0,02 mg/l w osoczu a zapłodnieniem. Zarówno cholestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji z użyciem cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywowanego. Zaleca się stosowanie innych metod antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teryflunomidu do mleka ludzkiego. Stosowanie teryflunomidu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teryflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teryflunomidu na płodność. Chociaż nie ma danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się wpływu na płodność mężczyzn i kobiet.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dorośli: zalecana dawka teryflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku ≥10 lat) w zależności od masy ciała: mc. >40 kg: 14 mg raz na dobę; mc. ≤40 kg: 7 mg raz na dobę.
U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała >40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów. W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, lek powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność teryflunomidu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat nie zostały ustalone. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, niezależnie od posiłków.

Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem należy ocenić następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi; aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy glutaminowo-pirogronowej w surowicy (AlAT/SGPT); morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy białych krwinek i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia teryflunomidem należy monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi (sprawdzać okresowo); aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy glutaminowo-pirogronowej w surowicy (AlAT/SGPT) aktywność enzymów wątrobowych należy oceniać przynajmniej co 4 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie regularnie. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, jeśli lek jest podawany pacjentom z rozpoznanymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, z innymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami lub w zależności od wystąpienia klinicznych objawów klinicznych, takich jak nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Aktywność enzymów wątrobowych należy oceniać co 2 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie co najmniej co 8 tyg. przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. W przypadku 2-3-krotnego zwiększenia aktywności AlAT (SGPT) w porównaniu do GGN, badanie należy przeprowadzać co tydzień). Morfologia krwi, w tym wzór odsetkowy, powinny być przeprowadzone na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. infekcji) występujących w trakcie leczenia. Teryflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu <0,02 mg/L zajmuje średnio 8 mies., chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teryflunomidu. Wpływ na wątrobę. U pacjentów przyjmujących teryflunomid obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia). Podczas leczenia teryflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), czasami zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teryflunomidem, ale DILI może również wystąpić przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i wystąpienia DILI w związku ze stosowaniem teryflunomidu może być większe u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, jednocześnie leczonych innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu. Pacjenci powinni być zatem ściśle monitorowani w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie teryflunomidem i rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji. W przypadku stwierdzenia zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych (>3-krotnej wartości GGN) należy przerwać leczenie teryflunomidem. W przypadku przerwania leczenia należy przeprowadzać badania wątroby do czasu normalizacji stężenia transaminaz. Hipoproteinemia. Teryflunomid silnie wiąże się z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teryflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym; leku nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Ciśnienie tętnicze krwi. Podczas leczenia teryflunomidem może wystąpić podwyższenie ciśnienia krwi. Podwyższone ciśnienie krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia teryflunomidem. Rozpoczęcie leczenia teryflunomidem należy opóźnić u pacjentów z ciężkim, aktywnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia. Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teryflunomidu, przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. Ze względu na immunomodulujące działanie teryflunomidu, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy rozważyć przerwanie leczenia teryflunomidem oraz ocenić korzyści z leczenia i związane z nim ryzyko przed ponownym rozpoczęciem terapii. Ze względu na wydłużony T_0,5 można rozważyć przyspieszenie eliminacji za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjenci powinni zgłaszać lekarzowi objawy zakażenia. Pacjenci z aktywnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia teryflunomidem do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teryflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ w badaniach klinicznych badania przesiewowe w kierunku gruźlicy nie były systematycznie przeprowadzane. Przed rozpoczęciem terapii pacjenci z dodatnim wynikiem badania przesiewowego w kierunku gruźlicy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Reakcje ze strony układu oddechowego. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) oraz przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane w związku ze stosowaniem teryflunomidu po wprowadzeniu do obrotu. Ryzyko może być zwiększone u pacjentów z ILD w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii i dać zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Ponowne wystąpienie lub nasilenie objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, może być powodem do przerwania leczenia i przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli odstawienie leku jest konieczne, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji. Zaburzenia hematologiczne. Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowej. Przed rozpoczęciem leczenia powinna zostać określona aktualna liczba krwinek, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego białych krwinek i liczby płytek krwi, a morfologię krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). U pacjentów z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i (lub) małopłytkowością, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego bądź pacjentów narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest zwiększone. Jeśli takie objawy wystąpią, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać stosowanie teryflunomidu i jednocześnie stosowanego leku o działaniu mielosupresyjnym oraz rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teryflunomidu. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), związanych ze stosowaniem leku. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (SJS, TEN - zespół Lyella lub DRESS), leczenie teryflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi lekami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teryflunomidu. Podczas stosowania teryflunomidu zgłaszano przypadki pojawienia się łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i historię choroby można rozważyć przerwanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej, u większości pacjentów ustępującej po przerwaniu leczenia teryflunomidem. Obserwowano jednak dużą zmienność wyników końcowych, tj. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u innych objawy utrzymywały się. Jeśli u pacjenta przyjmującego teryflunomid wystąpi potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. Szczepienia. Wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (ponowna ekspozycja) podczas leczenia teryflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne. Ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania teryflunomidu i leflunomidu. Nie badano jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnowotworowymi lub lekami immunosupresyjnymi podawanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego. Badania bezpieczeństwa stosowania, w których teryflunomid podawano jednocześnie z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do 1 roku, nie wykazały żadnych szczególnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu z monoterapią teryflunomidem. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na leczenie teryflunomidem lub leczenia teryflunomidem na inną terapię. Na podstawie danych klinicznych dotyczących podawania teryflunomidu w skojarzeniu z interferonem β lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest wymagany okres przerwy w przypadku rozpoczynania podawania teryflunomidu po podaniu interferonu β lub octanu glatirameru, lub w przypadku rozpoczynania podawania interferonu β albo octanu glatirameru po podaniu teryflunomidu. W związku z długim T_0,5 natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 mies. po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teryflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego powodu konieczne jest zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teryflunomidu. Biorąc pod uwagę T_0,5 fingolimodu, konieczna jest 6-tyg. przerwa w leczeniu w celu usunięcia leku z krążenia oraz okres od 1 do 2 mies. po odstawieniu fingolimodu, aby liczba limfocytów powróciła do prawidłowego zakresu. Rozpoczęcie leczenia teryflunomidem w tym okresie spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Może to prowadzić do addytywnego wpływu na układ immunologiczny, należy zachować ostrożność. U pacjentów z MS mediana T_0,5 w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła ok. 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania teryflunomidu podczas przerwy wynoszącej 5-krotność T_0,5 (ok. 3,5 mies.; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych preparatów spowoduje jednoczesną ekspozycję na teryflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Zapalenie trzustki u dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży u pacjentów otrzymujących teryflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, niektóre o ostrym przebiegu. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do 3 lat. Pacjenci powinni zostać poinformowani o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać aktywność enzymów trzustkowych i powiązane parametry laboratoryjne. Jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone, należy przerwać stosowanie teryflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu"

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Po zastosowaniu tego leku mogą wystąpić wymienione poniżej działania niepożądane.

Ciężkie działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane mogą być lub mogą stać się poważne, jeśli wystąpi którykolwiek z
tych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- zapalenie trzustki, które może dawać objawy takie jak ból brzucha, nudności lub wymioty (częstość
  występowania to często u dzieci i młodzieży i niezbyt często u pacjentów dorosłych).

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- reakcje alergiczne, które mogą dawać objawy, w tym takie jak wysypka, pokrzywka, obrzęk warg,
  języka lub twarzy lub nagłe trudności w oddychaniu;
- ciężkie reakcje skórne, które mogą dawać objawy, w tym takie jak wysypka skórna, pęcherze na
  skórze, gorączka lub owrzodzenie w jamie ustnej;
- ciężkie zakażenia lub posocznica (rodzaj zakażenia potencjalnie zagrażającego życiu pacjenta), które
  mogą dawać objawy, w tym takie jak wysoka gorączka, drgawki, dreszcze, zmniejszony przepływ
  moczu lub dezorientacja;
- zapalenie płuc, które może dawać objawy, w tym takie jak skrócenie oddechu lub uporczywy kaszel.

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- poważne schorzenie wątroby, które może dawać objawy, w tym takie jak zażółcenie skóry lub
  białkówek oczu, ciemniejsza niż zwykle barwa moczu, nudności i wymioty o niewyjaśnionym
  pochodzeniu lub ból brzucha.

Inne działania niepożądane mogą wystąpić z poniższą częstością:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- ból głowy;
- biegunka, nudności;
- zwiększenie aktywności AlAT (zwiększenie aktywności niektórych enzymówwątrobowych we
  krwi) wykazane w badaniach;
- przerzedzenie włosów.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- grypa, zakażenie górnychdróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli,
  zapalenie zatok, ból gardła i uczucie dyskomfortu podczas przełykania, zapalenie pęcherza,
  wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybicze zakażenie stopy;
- zakażenia wirusem opryszczki, w tym opryszczka wargowa i półpasiec z objawami, takimi jak
  pęcherze, pieczenie, swędzenie, drętwienie lub ból skóry, zwykle po jednej stronie górnej części
  ciała lub twarzy oraz z innymi objawami, takimi jak gorączka i osłabienie;
- wyniki badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), zmiany
  w wątrobie i w wynikach badań białych krwinek (patrz punkt 2), obserwowano także zwiększenie
  aktywności enzymów mięśniowych (kinazy kreatynowej);
- łagodne reakcje alergiczne;
- uczucie niepokoju;
- uczucie mrowienia, uczucie osłabienia, drętwienie, mrowienie lub ból w dolnej części pleców lub
  nodze (rwa kulszowa), uczucie drętwienia, pieczenia, mrowienia lub bólu w dłoniach i palcach
  (zespół cieśni nadgarstka);
- uczucie „bicia serca”;
- zwiększone ciśnienie tętnicze krwi;
- wymioty, ból zęba, ból w nadbrzuszu;
- wysypka, trądzik;
- ból ścięgien, stawów, kości, ból mięśni (ból mięśniowo-szkieletowy);
- potrzeba częstszego niż zwykle oddawania moczu;
- obfite miesiączki;
- ból;
- brak energii lub uczucie osłabienia (astenia);
- zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- zmniejszenie liczby płytek krwi (łagodna małopłytkowość);
- zwiększona wrażliwość (zwłaszcza skóry), kłujący lub pulsujący ból wzdłuż jednego lub
  większej liczby nerwów, zaburzenia nerwów ramion lub nóg (neuropatia obwodowa);
- zaburzenia paznokci, ciężkie reakcje skórne;
- ból pourazowy;
- łuszczyca;
- zapalenie jamy ustnej/warg;
- nieprawidłowe stężenia tłuszczów (lipidów) we krwi;
- zapalenie jelita grubego.

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób)
- zapalenie lub uszkodzenie wątroby.

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- nadciśnienie płucne.

Dzieci (w wieku 10 lat i starsze) i młodzież
Wymienione powyżej działania niepożądane dotyczą również dzieci i młodzieży. Poniższe dodatkowe
informacje są ważne dla dzieci, młodzieży oraz ich opiekunów:

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- zapalenie trzustki.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na te mat bezpieczeństwa stosowania
leku.

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teryflunomidem. Głównym szlakiem biotransformacji teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) z teryflunomidem (70 mg w pojedynczej dawce) spowodowało ok. 40% zmniejszenie ekspozycji na teryflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teryflunomidem. Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teryflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i znacznego zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Uważa się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teryflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teryflunomidu z innymi substancjami. Po wielokrotnym podaniu dawek teryflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max repaglinidu we krwi 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Z tego powodu leki metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 h (AUC_0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 raza) oraz wartości C_max i AUC_0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 raza) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teryflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teryflunomidem. Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu zmniejszały średnią wartość C_max i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teryflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych preparatów. Wielokrotnie podawane dawki teryflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teryflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak 25% spadek maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), gdy teryflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. W związku z tym w przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny i teryflunomidu zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie wartości INR. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotny) po podaniu wielokrotnych dawek teryflunomidu, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania teryflunomidu z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu. Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teryflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teryflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te preparaty oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]