Thromboreductin 0,5 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci chlorowodorku). Lek zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący, powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Mechanizm działania nie jest znany. Anagrelid wywiera swoje działanie poprzez zmniejszanie wielkości i ploidii megakariocytów w pomitotycznej fazie dojrzewania. Nie powoduje istotnych zmian dotyczących krwinek białych i parametrów krzepnięcia, obserwowano natomiast niewielkie zmiany dotyczące krwinek czerwonych. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70%, co wynika z danych z badania bilansu. U zdrowych ochotników czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_max) wynosił 1-2 h, okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótki (1-2 h). Anagrelid ma dużą objętość dystrybucji (120 l/kg), dystrybucja w różnych kompertmentach jest nieznana, podobnie jak wiązanie z białkami osocza. Anagrelid jest intensywnie metabolizowany do co najmniej 4 metabolitów. Po podaniu anagrelidu znakowanego ¹⁴C, 75% radioaktywności wydala się w ciągu 6 dni w moczu, 10% wydala się z kałem. Po zaprzestaniu leczenia liczba płytek powraca do stanu przed leczeniem w ciągu 4 do 8 dni. Ekspozycja na anagrelid jest ośmiokrotnie większa u pacjentów ze średniego stopnia zaburzeniem czynności wątroby.

Leczenie nadpłytkowości samoistnej. Decyzja o leczeniu powinna być podejmowana indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od liczby krwinek płytkowych, wieku pacjenta, objawów klinicznych i danych z wywiadu, od szybkości narastania liczby płytek po postawieniu rozpoznania, współistniejących chorób i czynników ryzyka zakrzepów, oraz od obecnie stosowanego leczenia, np. hydroksymocznikiem lub interferonem α.

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Choroby układu krążenia stopnia 3. z ujemnym stosunkiem korzyści do ryzyka lub stopnia 4. (kryteria toksyczności South West Oncology Group). Ciężka niewydolność nerek (CCr <30 ml/min). Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby.

Nie zaleca się stosowania w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie stosowania leku. Nie wiadomo, czy anagrelid przenika do mleka kobiecego - nie stosować w okresie karmienia piersią.

Doustnie. Dawkowanie indywidualne. Leczenie należy rozpocząć od dawki 0,5 mg/dobę przez 1. tydz., a następnie dawkę zwiększać co tydz. o 0,5 mg/dobę, aż do osiągnięcia pożądanej odpowiedzi na leczenie. Zwykle odpowiedź na leczenie występuje w ciągu 2 tyg. stosowania dawek 1-3 mg/dobę. Całkowitą dawkę dobową należy podawać w 2 (co 12 h) lub 3 (co 8 h) dawkach podzielonych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg. Podczas rozpoczynania leczenia, należy co tydz. kontrolować liczbę płytek, aż do czasu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi (normalizacji liczby płytek lub jej zmniejszenia do <600 000/µl, lub też zmniejszenia o 50 %); następnie liczbę płytek należy kontrolować w regularnych odstępach czasu. Zamianę wcześniej stosowanych leków (np. hydroksymocznika lub interferonu α) na anagrelid lub leczenie skojarzone z anagrelidem należy przeprowadzić w taki sposób, aby podawanie nowego leku (leków) rozpocząć przed zakończeniem podawania leków stosowanych wcześniej. Anagrelid jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Po odstawieniu leku, w ciągu kilku dni liczba płytek osiąga wartość sprzed leczenia. W przypadku oporności na leczenie anagrelidem, należy rozważyć inne metody leczenia. Dzieci: anagrelidem leczono niewielką liczbę dzieci w wieku <16 lat; wydaje się, że nie ma większych różnic dawkowania w porównaniu z leczeniem osób dorosłych. Szczególne grupy pacjentów. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z chorobami układu krążenia zalecana jest ostrożność. Nie stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CCr <30 ml/min). Nie stosować u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Ze względu na małą ilość danych, u pacjentów z chorobami nerek i (lub) wątroby anagrelid należy stosować tylko po dokładnej analizie stosunku ryzyka do korzyści.

Środki ostrożności Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi. Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca. Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak: wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie leków mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe C_max w osoczu anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. Zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Pacjentów należy kontrolować w trakcie leczenia w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewania choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anergilid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Kołatanie serca i ból głowy zgłaszano często zwłaszcza na początku terapii. Aby zminimalizować takie działania niepożądane, należy stopniowo zwiększać dawkę dobową od początkującej wynoszącej 0,5 mg aż do dawki 1 mg. Zgłaszane działania niepożądane zwykle przemijają po kilku tygodniach. Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy przeprowadzać częste badania mające na celu ich ocenę, zwłaszcza na początku terapii. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przeprowadzać częste badania mające na celu ich ocenę, zwłaszcza na początku terapii. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie jakichkolwiek niepokojących objawów należy poradzić się lekarza.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitalnego
oddziału ratunkowego, jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów:

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- niewydolność serca (objawy obejmują silny ból w klatce piersiowej i duszność);
- tachykardia komorowa (objawy obejmują bardzo szybkie bicie serca i silny ból w klatce
  piersiowej z towarzyszącą dusznością);
- nadciśnienie płucne (objawy obejmują duszność, obrzęk nóg lub kostek, usta i skóra mogą
  zmienić kolor na siny).

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób):
- zawał serca (objawy obejmują silny ból lub dyskomfort w klatce piersiowej i duszność; patrz
  punkt 2);
- migotanie przedsionków (objawy obejmują bardzo szybkie bicie serca i silny ból w klatce
  piersiowej z towarzyszącą dusznością);
- dławica piersiowa (objawy obejmują silny ból w klatce piersiowej wynikający
  z niedostatecznego dopływu krwi do serca).

Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
bóle głowy.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
niedokrwistość (niewielkie zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i niedobór żelaza), wybroczyny;
zlokalizowane obrzmienie z płynem (obrzęk);
zawroty głowy (rzadko podczas podnoszenia się lub wstawania z łóżka), drętwienie lub mrowienie
w palcach nóg i rąk, bezsenność;
kołatanie serca (wyczuwanie silnych uderzeń serca, które mogą być szybkie lub nieregularne),
częstoskurcz, nadciśnienie tętnicze;
krwawienie z nosa;
nudności, biegunka, niestrawność;
wyprysk;
ból pleców, zmęczenie.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
zmniejszenie liczby płytek krwi, krwotok, wylewy podskórne;
zwiększenie masy ciała;
depresja; nerwowość, suchość błony śluzowej jamy ustnej, migrena;
zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek;
szumy uszne;
niewydolność serca (w tym zastoinowa niewydolność serca), nierówne bicie serca, częstoskurcz
nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie;
duszność, zapalenie dróg oddechowych, nadciśnienie płucne (objawy obejmują duszności, obrzęk nóg
lub kostek, możliwe sine zabarwienie warg i skóry);
wymioty, wzdęcia, zaparcie, ból brzucha;
łysienie, świąd;
bóle mięśniowe, bóle stawowe;
niewydolność nerek, zakażenie układu moczowego;
ból, osłabienie.

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób):
migotanie przedsionków, dławica piersiowa, zawał serca, niedociśnienie ortostatyczne, ból w klatce
piersiowej w spoczynku (dławica Prinzmetala);
wysięk opłucnowy, zapalenie płuc, astma;
zapalenie błony śluzowej żołądka, brak łaknienia;
wysypka;
oddawanie moczu w nocy;
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych;
objawy grypopodobne, dreszcze, złe samopoczucie.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
torsade de pointes (choroba potencjalnie zagrażająca życiu, z szybkim, nieregularnym biciem serca);
zwłóknienie płuc;
kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek;
zmniejszone czucie i odczuwanie dotyku (niedoczulica);
udar mózgu (patrz punkt 2).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa:
https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Następujące leki stosowano jednocześnie z anagrelidem: kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, beta-adrenolityk, inhibitory ACE, klopidogrel, kumarynę, kwas foliowy, amlodypinę, karbamazepinę, hydrochlorotiazyd, indapamid, furosemid, preparaty żelaza, monoazotan izosorbidu, L-tyroksynę, symwastatynę, tiklopidynę, ranitydynę, hydroksymocznik, allopurynol i digoksynę. Z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (zwiększone ryzyko krwawienia) nie występowały istotne interakcje. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka leków, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Teoretycznie takie leki mogłyby niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi lekami wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III i może nasilać działanie leków o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badanie in vitro ludzkiej krwi pełnej wykazało, że anagrelid może nasilać antyagregacyjne właściwości kwasu acetylosalicylowego addycyjnie, ale nie synergistycznie. W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może teoretycznie nasilić działanie innych leków, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawki anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdego z leków, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. W związku z tym, z powodu braku danych dotyczących pacjentów z nadpłytkowością samoistną, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Anagrelid może wywołać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wykazano, że sok z grejpfrutów hamuje działanie CYP1A2, dlatego może opóźniać eliminację anagrelidu z organizmu.

Aop Orphan Pharmaceuticals Poland Sp. z o.o.
ul. Olkuska 7
02-604 Warszawa
22-542-81-80