Voriconazole Accord 200 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 50 mg lub 200 mg worykonazolu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Hamuje przebieg zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-α-lanosterolu, prowadząc do zaburzeń syntezy ergosterolu i zniszczenia ściany komórkowej grzybów. Wykazuje in vitro silne działanie przeciwgrzybicze wobec Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei, C. albicans i C. glabrata) oraz działa grzybobójczo na Aspergillus. Wykazano całkowitą lub częściową skuteczność kliniczną worykonazolu w zakażeniach wywołanych przez rodzaj Aspergillus (A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), rodzaj Candida (C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis i C. tropicalis) oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua, i C. guilliermondii, a także wobec szczepów Scedosporium w tym S. apiospermum, S. prolificans i szczepów Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, szczepami Penicilium w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także szczepami Trichosporon w tym zakażenia T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na izolowane klinicznie szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris spp., Cladophialophora, Histoplasma capsulatum; (większość szczepów hamowanych było prze z stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 μg /ml). W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvulariai Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Worykonazol ma nieliniową kinetykę, a parametry farmakokinetyczne wykazują znaczną zmienność osobniczą. Jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (biodostępność 96%), osiągając po 1-2 h C_max we krwi. Pokarm tłuszczowy zmniejsza biodostępność leku. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Worykonazol dobrze przenika do tkanek. Jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy cytochromu P-450 (głównie CYP 2C19); główny metabolit jest nieaktywny mikrobiologicznie. T_0,5 we krwi wynosi około 6 h. Lek jest wydalany głównie z moczem, przede wszystkim w postaci metabolitów; <2% jest wydalane w postaci niezmienionej.

Lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: leczeniu inwazyjnej aspergilozy; leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii; leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei); leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Lek należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidynąlub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2 razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie z syrolimusem, może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne podawanie z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów. Jednoczesne podawanie z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu. Jednoczesne podawanie z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane. Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza.

Leku nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa potencjalne ryzyko dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia preparatem. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii preparatem. W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Doustnie. Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy monitorować i, w razie potrzeby, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia oraz hipokalcemia. Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci worykonazolu (96%), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną, a doustną drogą podania worykonazolu, gdy jest to klinicznie wskazane. Leczenie. Dorośli i młodzież (w wieku od 12 do 14 lat i o mc. ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od mc.): dawka nasycająca-schemat (pierwsze 24 h): dożylnie - 6 mg/kg mc. co 12 h; doustnie - 400 mg co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie - 4 mg/kg mc. 2 razy/dobę; doustnie - 200 mg 2 razy/dobę. Dorośli i młodzież (w wieku od 12 do 14 lat i o mc. ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od mc.): dawka nasycająca-schemat (pierwsze 24 h): dożylnie - 6 mg/kg mc. co 12 h; doustnie - 200 mg co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie - 4 mg/kg mc. 2 razy/dobę; doustnie - 100 mg 2 razy/dobę. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2 razy/dobę. U pacjentów o mc. <40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2 razy/dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2 razy/dobę (lub 100 mg 2 razy/dobę u pacjentów o mc. <40 kg). Dzieci (w wieku 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku 12-14 lat o mc. < 50 kg): dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie - 9 mg/kg mc. co 12 h; doustnie - niezalecane; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie - 8 mg/kg mc. 2 razy/dobę; doustnie - 9 mg/kg mc. 2 razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg 2 razy/dobę). Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci. Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu; zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Dostosowanie dawki. Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania. Fenytoinę można podawać jednocześnie z worykonazolem, jeśli doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg 2 razy/dobę; oraz w przypadku zwiększenia dawki podtrzymującej u pacjentów o mc. <40 kg ze 100 mg do 200 mg 2 razy/dobę. Zaleca się należy unikane jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Jednak, jeśli jest to konieczne doustna dawka podtrzymująca worykonazolu może zostać zwiększona z 200 mg do 350 mg 2 razy/dobę; oraz w przypadku zwiększenia dawki podtrzymującej u pacjentów o mc. <40 kg ze 100 mg do 200 mg 2 razy/dobę. Efawirenz może być podawany jednocześnie z worykonazolem, jeżeli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg i podawana raz na 12 h, a dawka efawirenzu zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. W przypadku przerwania leczenia worykonazolem, należy wrócić do początkowej dawki efawirenzu. Dzieci w wieku <2 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku w tej grupie pacjentów. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. 4-godzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. U pacjentów, otrzymujących worykonazol, z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej; należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child - Pugh C). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, worykonazol należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane. Sposób podania. Tabletki powlekane powinny być przyjmowane co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 1 h po posiłku.

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc i wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie preparatów mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Stosować ostrożnie u pacjentów: z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QTc, z kardiomiopatią (zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca), z bradykardią zatokową, z objawowymi arytmiami, jednocześnie stosujących leki, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem. W trakcie leczenia worykonzolem obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie), głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Pacjenci (dorośli i dzieci) w początkowym okresie terapii worykonazolem muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności (w pierwszym miesiącu leczenia - w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT co najmniej raz w tygodniu, następnie gdy wyniki nie zmieniają się - raz w miesiącu). W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Fototoksyczność. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). W trakcie terapii pacjent powinien unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz powinien być poinformowany o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF). U pacjentów przyjmujących worykonazol zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC) (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) zwłaszcza podczas leczenia długotrwałego. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy przerwać stosowanie leku i zastosować leczenie alternatywne. W przypadku wystąpienia ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), należy ściśle kontrolować stan pacjenta i w razie postępowania zmian - odstawić lek. U pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy. U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną. Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 mies.) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów po przeszczepieniach zgłaszano niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej, w przypadku wystąpienia zapalenia okostnej należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem. W trakcie stosowania leku istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących widzenia (w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarcza zastoinowa). Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi - należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko. Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 h, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę. Jednoczesne stosowanie worykonazolu może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG. Jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 może zwiększyć stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki), a także należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu; obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji. Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się, z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc - konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki, ponieważ T_0,5 alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC_0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami. U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C_max oraz AUC_τ worykonazolu - nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą mc. w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Substancje pomocnicze. Tabl. zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, całkowitym brakiem laktazy czy złym wchłanianiem glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę; preparat uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane


Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeżeli występują działania niepożądane, w większości są o małym nasileniu i przemijające. Niemniej
jednak niektóre z nich mogą być poważne i mogą wymagać interwencji lekarza.


Ciężkie działania niepożądane – należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku Voriconazole
Accord i skontaktować się z lekarzem.
- Wysypka

- Żółtaczka; zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby
- Zapalenie trzustki



Inne działania niepożądane


Bardzo częste: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób


− Zaburzenia widzenia (zmiany dotyczące widzenia, w tym nieostre widzenie, zmiany widzenia
barwnego, nieprawidłowa nietolerancja światła, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie z
poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa,
zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki
przed oczami)

− Gorączka

− Wysypka

− Nudności, wymioty, biegunka

− Ból głowy

− Obrzęk obwodowy

− Bóle brzucha

− Trudności w oddychaniu
– Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych





Częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób


− Zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie

− Mała liczba niektórych rodzajów krwinek, w tym o ciężkim przebiegu, czerwonych (czasami
związana z odpornością) i (lub) białych krwinek (czasami przebiegająca z gorączką), mała


56

liczba komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi

− Małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi

− Niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy

− Drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia
czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy

− Krwawienie w oku

− Zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia,
niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów)

− Trudności w oddychaniu o przebiegu ostrym, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy
ustnej, warg oraz wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach

− Zaparcia, niestrawność, zapalenie warg

− Żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby

− Wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry
charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze, pokrytym małymi
zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry

− Swędzenie

− Łysienie

− Ból pleców

− Niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek

− Oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce

− Rak skóry




Niezbyt częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób


− Objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu
pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń
limfatycznych

− Zapalenie cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej
narządy w jamie brzusznej

− Powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego,
zwiększona liczba eozynofilów

− Zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy

− Zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów
powodujące zdrętwienia, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp

− Zaburzenia równowagi lub koordynacji

− Obrzęk mózgu

− Podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe
ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia,
obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

− Zmniejszona wrażliwość na dotyk

− Zaburzenia smaku

− Niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy

− Zapalenie niektórych narządów wewnętrznych — trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie
języka

− Powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica
żółciowa

− Zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się
zakrzepów)

− Zapalenie nerek, białkomocz, uszkodzenie nerek

− Bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca, czasami z nieprawidłowymi
impulsami elektrycznymi

− Nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG)

− Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

− Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu choroba skóry polegająca


57

na powstawaniu bolesnych pęcherzy z towarzyszącą bolesnością skóry i błon śluzowych, w
szczególności w obrębie jamy ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, zaczerwienienie i
podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mogą być
powodowane przez małą liczbę płytek krwi, wyprysk

− Reakcja w miejscu podania wlewu

− Reakcja alergiczna lub nadmierna odpowiedź immunologiczna

− Zapalenie tkanki otaczającej kość


Rzadkie: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1 000 osób


− Nadczynność gruczołu tarczycy

− Pogorszenie czynności mózgu, które jest ciężkim powikłaniem choroby wątroby

− Utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnieniem rogówki, mimowolny ruch gałek
ocznych

− Wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło

− Zaburzenia, w których układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego

− Zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia (czasami zagrażające życiu)
– Reakcja alergiczna zagrażająca życiu
– Zaburzenia krzepliwości krwi
– Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagłe opuchnięcie (nagły obrzęk) skóry

właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne
plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błon
śluzowych, zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na odrywaniu dużych płatów naskórka
(zewnętrznej warstwy skóry) od położonych głębiej warstw skóry

– Małe, suche, złuszczające się plamy skórne, czasami pogrubione z ostrymi wypustkami lub
„rogami”.



Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
– Piegi i plamy barwnikowe.


Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłocznie
zgłosić lekarzowi:
- Czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany skórne, które mogą być objawem

choroby autoimmunologicznej nazywanej toczniem rumieniowatym skóry


W związku ze znanym wpływem leku Voriconazole Accord na wątrobę i nerki czynność tych
narządów powinna być monitorowana za pomocą odpowiednich testów krwi. Należy także
poinformować lekarza o wystąpieniu bólów brzucha lub zmian konsystencji stolca.


Odnotowano przypadki wystąpienia raka skóry u pacjentów leczonych produktem Voriconazole
Accord przez długi czas.


W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy
poinformować o tym lekarza.


Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne po ekspozycji na światło lub promieniowanie
słoneczne częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz może
skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować, że konieczne są regularne
wizyty kontrolne u dermatologa. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych również
obserwowano częściej u dzieci.


W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy
poinformować o tym lekarza.


Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane


58

można zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z  astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, iwabradyną, chinidyną i terfenadyną (substraty CYP3A4) - zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z karbamazepiną i długo działającymi barbituranami np. fenobarbital, mefenobarbital (silne induktory CYP450) - zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; induktor CYP450, inhibitor i substrat CYP3A4) w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane. Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z alkaloidami sporyszu np. ergotamina i dihydroergotamina (substraty CYP3A4) - worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z lurazydonem; worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z naloksegolem; worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie dwa razy na dobę lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg dwa razy na dobę (100 mg do 200 mg dwa razy na dobę u pacjentów o mc. <40 kg). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej dwa razy na dobę) jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z zielem dziurawca (induktor CYP450, induktor Pgp). Worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu. Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C_max oraz AUC worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg dwa razy na dobę, (100 mg do 200 mg dwa razy na dobę u pacjentów o mc. <40 kg). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc; jeśli skojarzone leczenie jest konieczne, zaleca się częste monitorowanie EKG. Worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej (m.in. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i leków przeciwzakrzepowych (m.in. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol) zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych; zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Worykonazol może zwiększać stężenie w osoczu benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (m.in. midazolam, triazolam, alprazolam) i prowadzić do wydłużonego działania nasennego - zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonzolu i syrolimusu (6.6-krotny wzrost C_max i 11-krotny wzrost AUC syrolimusu). Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu. U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną), u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiąże się z nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie konieczności. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do 1/3 dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie konieczności. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z oksykodonem (długo działający opioid - substrat CYP3A4) należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) - zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z metadonem zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenie odstępu QTc - konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i NLPZ (substraty CYP2C9) zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ; może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19, substrat CYP2C19 i CYP3A4) nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (substrat CYP3A4, inhibitor CYP2C19; noretysteron/etynyloestradiol), zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z krótko działającymi opioidami - alfentanylem, fentanylem (substraty CYP3A4) należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. Worykonazol może zwiększać stężenie w osoczu statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyna), co może prowadzić do rabdomiolizy - należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. Worykonazol może zwiększać stężenie w osoczu pochodnych sulfonylomocznika (m.in. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid - substraty CYP2C9) i powodować hipoglikemię - zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi; należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca (m.in. winkrystyna i winblastyna - substraty CYP3A4) i prowadzić do neurotoksyczności - należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV (m.in. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir - substraty i inhibitory CYP3A4) oraz że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NNRTI (np. delawirdyna, newirapina - substraty CYP3A4, inhibitory lub induktory CYP450) oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii); podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Nie ma konieczności zmiany dawki przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z następującymi lekami: cymetydyna, digoksyna, indynawir, antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, azytromycyna), kwas mykofenolowy, prednizolon, ranitydyna. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki worykonazolu.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]