Voriconazole Sandoz 200 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 200 mg worykonazolu. Preparat zawiera laktozę.

Voriconazole

Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Hamuje przebieg zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-α-lanosterolu, prowadząc do zaburzeń syntezy ergosterolu i zniszczenia ściany komórkowej grzybów. Wykazuje in vitro silne działanie przeciwgrzybicze wobec Candida spp. (w tym oporne na flukonazol C. krusei, C. albicans i C. glabrata) oraz działa grzybobójczo na Aspergillus spp., Scedosporium spp. i Fusarium spp. Wykazano całkowitą lub częściową skuteczność kliniczną worykonazolu w zakażeniach wywołanych przez rodzaj Aspergillus (A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), rodzaj Candida (C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii), a także wobec Scedosporium spp. (S. apiospermum, S. prolificans) oraz Fusarium spp. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często zakończonych całkowitą lub częściową odpowiedzią) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicilium spp. (w tym P. marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także Trichosporon spp. w tym zakażenia T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na izolowane klinicznie szczepy Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum; stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 µg/ml hamowały wzrost większości szczepów. W badaniach in vitro wykazano działanie na szczepy Curvularia spp. i Sporothrix spp., ale znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Worykonazol ma nieliniową kinetykę (z powodu wysycania się jego metabolizmu), a parametry farmakokinetyczne wykazują znaczną zmienność osobniczą. Jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (biodostępność 96%) i osiąga C_max po 1-2 h. Pokarm tłuszczowy zmniejsza biodostępność leku. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. CYP2C19, który wykazuje polimorfizm genetyczny, bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. U osób wolno metabolizujących występuje 4-krotnie większe narażenie na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi osobami szybko metabolizującymi. U szybko metabolizujących heterozygotycznych osób występuje 2-krotnie większe narażenie na worykonazol niż u szybko metabolizujących osób homozygotycznych. Głównym metabolitem worykonazolu jest nieaktywny mikrobiologicznie. Lek jest wydalany głównie z moczem, przede wszystkim w postaci metabolitów; <2% jest wydalane w postaci niezmienionej. Końcowy T_0,5 worykonazolu w fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 h po podaniu doustnym 200 mg.

Lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli o szerokim spektrum działania do stosowania u dorosłych i dzieci ≥2 lat w leczeniu: inwazyjnej aspergilozy; kandydemii u pacjentów bez neutropenii; ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych wywołanych przez Candida (w tym C. krusei); ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Lek należy stosować przede wszystkim u pacjentów z zakażeniami postępującymi, mogącymi zagrażać życiu. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną ponieważ zwiększone stężenie tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i preparatami z ziela dziurawca, ponieważ leki te mogą powodować znaczące zmniejszenie stężenia worykonazolu we krwi. Jednoczesne stosowanie worykonazolu w standardowych dawkach z efawirenzem w dawce ≥400 mg raz na dobę, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu we krwi, gdy jest stosowany w takich dawkach; worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu we krwi. Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużej dawce (≥400 mg 2 razy na dobę), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu we krwi, gdy jest stosowany w takich dawkach. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu, będących substratami CYP3A4 (ergotaminy, dihydroergotaminy), ponieważ zwiększone stężenie tych leków we krwi może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne stosowanie z syrolimusem, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne stosowanie z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów. Jednoczesne podawanie z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu. Jednoczesne podawanie z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane. Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza.

Nie stosować w ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa nad ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia worykonazolem. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia leczenia worykonazolem. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu leku na płodność.

Doustnie. Leczenie. Dorośli. Leczenie należy rozpocząć podaniem dożylnie lub doustnie w określonym schemacie dawki nasycającej, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku we krwi zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%) możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, jeśli jest to klinicznie wskazane. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h) - dożylnie: 6 mg/kg mc. co 12 h; lub doustnie: 400 mg co 12 h u pacjentów o mc. ≥40 kg, 200 mg co 12 h u pacjentów o mc. <40 kg (dotyczy również pacjentów w wieku ≥15 lat). Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - dożylnie: 4 mg/kg mc. co 12 h; lub doustnie: 200 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. ≥40 kg, 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. <40 kg (dotyczy również pacjentów w wieku ≥15 lat). Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Modyfikacja dawki. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2 razy na dobę, a u pacjentów o mc. <40 kg do 150 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia zwykłej dawki podtrzymującej 200 mg 2 razy na dobę (lub 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. <40 kg). Dzieci od 2 do <12 lat i młodzież o małej mc. (12-14 lat, mc. <50 kg). Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h) - dożylnie: 9 mg/kg mc. co 12 h; doustnie - niezalecane. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - dożylnie: 8 mg/kg mc. 2 razy na dobę; lub doustnie: 9 mg/kg mc. 2 razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg 2 razy na dobę). Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat doustny należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpi istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że ogólny wpływ worykonazolu na organizm po podaniu dożylnym w dawce 8 mg/kg mc. jest około 2-krotnie większy niż po podaniu doustnym w dawce 9 mg/kg mc. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci. Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Młodzież 12-14 lat o mc. >50 kg oraz w wieku 15-17 lat niezależnie od mc. - stosować dawkowanie jak u dorosłych. Modyfikacja dawki (dzieci w wieku od 2 do <12 lat i młodzież o małej mc. - w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg). W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane. Profilaktyka. Dorośli, młodzież i dzieci. Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego, określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych (powyżej). Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania innych leków. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg 2 razy na dobę w przypadku pacjentów o mc. <40 kg). Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny; jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg 2 razy na dobę w przypadku pacjentów o mc. <40 kg). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę; po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby zmiany dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby zmiany doustnego dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min; 4-godzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebna była zmiana dawki leku. U pacjentów z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, natomiast dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające GGN). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, worykonazol stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie kontrolować, czy nie występują u nich objawy toksycznego działania leku. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku <2 lat, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Tabletki powinny być przyjmowane co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 1 h po posiłku.

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, długotrwała ekspozycja na worykonazol (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 mies.) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań niepożądanych (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia i zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole; u pacjentów (zwłaszcza dzieci) z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (takimi jak: niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych - HSCT) - można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy we krwi; u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT (takimi jak: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT, kardiomiopatia - zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QT) - zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem. Pacjenci otrzymujący worykonazol (zarówno dzieci, jak i dorośli) muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności aktywność AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolem oraz co najmniej raz w tygodniu w 1. mies. leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jeśli jednak na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, gdy wyniki testów czynności wątroby nie zmieniają się. W razie znacznego zwiększenia wartości wyników badań czynności wątroby, worykonazol należy odstawić, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności (w tym reakcjami jak: piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne) oraz pseudoporfirii, pacjentom przyjmującym lek (w tym dzieciom) należy zalecić unikanie ekspozycji na światło słoneczne, noszenie odzieży chroniącej przed słońcem oraz stosowanie preparatów z filtrem UV o wysokim współczynniku ochrony (SPF). Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Rak kolczystokomórkowy skóry - SCC (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena) został zaobserwowany u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej, rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli jednak leczenie worykonazolem jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy przerwać leczenie worykonazolem. Zgłaszano występowanie ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenta, u którego wystąpiła wysypka należy bardzo dokładnie kontrolować i jeśli zmiany postępują - przerwać leczenie worykonazolem. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną. Notowano objawy niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie , zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. Podczas leczenia obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem zwykle leczeni są równocześnie preparatami o działaniu nefrotoksycznym i występują u nich choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek. Należy kontrolować czynność nerek łącznie z oceną laboratoryjną, zwłaszcza oznaczeniem stężenia kreatyniny w surowicy. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku <2 lat. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą mc. w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Zachować ostrożność stosując worykonazol w skojarzeniu z lekami, z którymi wchodzi w interakcje, zwłaszcza metabolizowanymi przez CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (patrz Interakcje). Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabl. powl., to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeżeli wystąpi działanie niepożądane, najczęściej jest ono lekkie i przemijające. Jednak niektóre z nich
mogą być ciężkie i może być konieczna pomoc lekarza.

Ciężkie działania niepożądane − należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku Voriconazole
Sandoz i skontaktować się z lekarzem:
- wysypka
- żółtaczka; zmiany wyników badań krwi oceniających czynność wątroby
- zapalenie trzustki

Inne działania niepożądane

Bardzo częste (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie, zmiany widzenia barwnego, nieprawidłowa
  tolerancja światła, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna,
  wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne
 widzenie, utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki przed oczami)
- gorączka
- wysypka
- nudności, wymioty, biegunka
- ból głowy
- obrzęk kończyn
- bóle brzucha
- trudności w oddychaniu
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

Częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób)
- zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie
- mała liczba krwinek czerwonych, czasami o ciężkim przebiegu (niekiedy związana z reakcją
  odpornościową) i (lub) niektórych rodzajów krwinek białych (niekiedy z gorączką), mała liczba
  komórek krwi nazywanych płytkami, które biorą udział w krzepnięciu krwi
- małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi
- niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy
- napady drgawek, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe odczucia na
  skórze, zwiększenie napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy
- krwawienie w oku
- zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie lub bardzo wolne bicie serca, omdlenie
- niskie ciśnienie tętnicze krwi, zapalenie żył (które może być związane z powstawaniem
  zakrzepów)
- nagłe trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy ustnej, warg, okolic
  oczu), gromadzenie się płynu w płucach
- zaparcie, niestrawność, zapalenie warg
- żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby
- wysypka skórna, która może postępować do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry,
  charakteryzująca się płaskim, czerwonym obszarem na skórze pokrytym małymi, zlewającymi się
  guzami, zaczerwienienie skóry
- świąd
- wypadanie włosów
- ból pleców
- niewydolność nerek, obecność krwi w moczu, zmiany wyników badań oceniających czynność
  nerek
- oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce
- rak skóry

Niezbyt częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób)
- objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, biegunka
  związana ze stosowaniem antybiotyku, spowodowana przez zapalenie błony śluzowej przewodu
  pokarmowego, zapalenie naczyń krwionośnych
- zapalenie otrzewnej (cienkiej tkanki, która wyścieła wewnętrzną ścianę jamy brzusznej i obejmuje
  narządy w jamie brzusznej)
- powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku, zwiększona liczba
  eozynofilów
- zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność tarczycy
- nieprawidłowa czynność mózgu, objawy przypominające chorobę Parkinsona, uszkodzenie
  nerwów powodujące drętwienie, ból, mrowienie lub odczucie pieczenia rąk lub nóg
- zaburzenia równowagi lub koordynacji
- obrzęk mózgu
- podwójne widzenie, ciężkie zaburzenia oczu, w tym ból i zapalenie oczu i powiek, mimowolne
  ruchy gałek ocznych, nieprawidłowe ruchy oczu, uszkodzenie nerwu wzrokowego powodujące
  zaburzenia widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
- zmniejszona wrażliwość na dotyk
- zaburzenia smaku
- zaburzenia słuchu, dzwonienie w uszach, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
- zapalenie niektórych narządów wewnętrznych – trzustki i dwunastnicy
- obrzęk i zapalenie języka
- powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa
- zapalenie stawów, zapalenie żył podskórnych (co może spowodować wytworzenie zakrzepu)
- zapalenie nerek, obecność białka w moczu, uszkodzenie nerek
- bardzo szybka czynność serca lub pomijanie uderzeń serca, czasami z nieprawidłowymi impulsami
  elektrycznymi
- nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG)
- zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi
- reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażające życiu zaburzenie, które powoduje
  powstawanie bolesnych pęcherzy z bolesnością skóry i błon śluzowych, zwłaszcza w obrębie jamy
  ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub fioletowe
  przebarwienia skóry, które mogą być spowodowane małą liczbą płytek krwi, wyprysk
- reakcja alergiczna lub nasilenie odpowiedzi odpornościowej
- zapalenie tkanki otaczającej kość

Rzadkie (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób)
- nadczynność tarczycy
- pogorszenie czynności mózgu, jako ciężkie powikłanie choroby wątroby
- utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolny ruch gałek
  ocznych
- powstawanie pęcherzy w wyniku nadwrażliwości na światło
- zaburzenie, w którym układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego
- zaburzenia rytmu serca lub zaburzenia przewodzenia (czasami groźne dla życia)
- zagrażająca życiu reakcja alergiczna
- zaburzenia krzepnięcia krwi
- skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagły obrzęk skóry, tkanki podskórnej, błony
  śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne plamy pogrubionej, zaczerwienionej
  skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienia skóry i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba
  skóry polegająca na oddzielaniu się dużych płatów naskórka (zewnętrznej warstwy skóry) od
  położonych głębiej warstw skóry
- pojawianie się małych, suchych, złuszczających się plam skórnych, czasami pogrubionych,
  z ostrymi wypustkami lub „rogami”

Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością:
- piegi i plamy barwnikowe

Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłocznie
zgłosić lekarzowi:
- czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany na skórze, które mogą być objawem
  choroby autoimmunologicznej o nazwie toczeń rumieniowaty skórny

Ze względu na znany wpływ leku Voriconazole Sandoz na wątrobę i nerki, lekarz będzie kontrolował
czynność tych narządów zlecając odpowiednie badania krwi. Jeśli wystąpią bóle brzucha lub zmiany
konsystencji stolca, należy poradzić się lekarza.

Zgłaszano przypadki raka skóry u pacjentów otrzymujących lek Voriconazole Sandoz przez długi
czas.

Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne po ekspozycji na światło lub promieniowanie
słoneczne występowały częściej u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz może
skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować o konieczności regularnych
wizyt kontrolnych. U dzieci obserwowano również częściej zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych.

Jeśli którekolwiek z tych działań niepożądanych utrzymuje się lub jest dla pacjenta uciążliwe, należy
powiedzieć o tym lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu we krwi. Worykonazol może ponadto zwiększać stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności leków metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc; jeśli dodatkowo występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia leków metabolizowanych przez CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest stosowanie worykonazolu z nw. lekami: astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna, iwabradyna, lurazydon, naloksegol, tolwaptan (substraty CYP3A4) - ryzyko zwiększenia stężenia tych leków we krwi, ryzyko wydłużenia odstępu QTc i wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes; alkaloidy sporyszu, np. ergotamina i dihydroergotamina (substraty CYP3A4) - ryzyko zwiększenia stężenia alkaloidów sporyszu we krwi, ryzyko zatrucia sporyszem; syrolimus - ryzyko zwiększenia stężenia syrolimusu we krwi; silne induktory CYP450, takie jak: ryfampicyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital), ziele dziurawca zwyczajnego) - ryzyko zmniejszenia stężenia worykonazolu we krwi i osłabienia jego skuteczności; efawirenz w dawce ≥400 mg raz na dobę (induktor CYP450 oraz inhibitor i substrat CYP3A4) - ryzyko zmniejszenia stężenia worykonazolu we krwi oraz zwiększenia stężenia efawirenzu we krwi (worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem jedynie wtedy, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg 2 razy na dobę, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg raz na dobę; po zakończeniu leczenia worykonazolem należy przywrócić dawkę początkową efawirenzu); rytonawir w dużej dawce, tj. ≥400 mg 2 razy na dobę (silny induktor CYP450 oraz inhibitor i substrat CYP3A4) - ryzyko zmniejszenia stężenia worykonazolu we krwi (należy również unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru, tj. 100 mg 2 razy na dobę, chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z wenetoklaksem w czasie rozpoczynania leczenia oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza; konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu zgodnie z zaleceniami w ChPL wenetoklaksu podczas stałego dobowego dawkowania; zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Ryfabutyna (silny induktor CYP450) może zmniejszać stężenie worykonazolu we krwi - należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko; podtrzymującą dawkę worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. podawanych dożylnie 2 razy na dobę lub dawkę doustną z 200 mg do 350 mg 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg 2 razy a dobę u pacjentów o mc. <40 kg); podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrolowanie pod względem występowania działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Fenytoina (silny induktor CYP450 oraz substrat CYP2C9) może zmniejszać stężenie worykonazolu we krwi - należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia we krwi; fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymującą dawkę dożylną worykonazolu zwiększy się do 5 mg/kg mc. 2 razy na dobę lub dawkę doustną z 200 mg do 400 mg 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. <40 kg). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2CJ9 i CYP3A4) może zwiększać stężenie worykonazolu we krwi - nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogących eliminować to działanie, kontrolowanie pod względem występowania związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie wtedy, gdy worykonazol jest stosowany naprzemiennie po flukonazolu. Jeśli nie można unikąć jednoczesnego stosowania letermowiru (induktor CYP2C9 i CYP2C19) z worykonazolem pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Jeśli nie można unikąć jednoczesnego stosowania glasdegibu (substrat CYP3A4) z worykonazolem zaleca się czeste monitorowanie EKG. Jeśli nie można unikąć jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne. Worykonazol może zwiększać stężenia nw. leków: ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat P gp) - nie zaleca się jednoczesnego stosowania ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia stężenia ewerolimusu; iwakaftor (substrat CYP3A4) - zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru; benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4, takie jak: midazolam, triazolam, alprazolam - ryzyko wydłużenia działania nasennego, zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin; cyklosporyna (substrat CYP3A4) - ryzyko nasilonej nefrotoksyczności, u pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i kontrolowanie jej stężenia we krwi, natomiast po zakończeniu stosowania worykonazolu stężenia cyklosporyny należy ściśle kontrolować i w razie konieczności zwiększyć jej dawkę; takrolimus (substrat CYP3A4) - ryzyko nasilonej nefrotoksyczności, u pacjentów już przyjmujących takrolimus, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki takrolimusu do 1/3 i kontrolowanie jego stężenia we krwi, natomiast po zakończeniu leczenia worykonazolem należy ściśle kontrolować stężenia takrolimusu i w razie konieczności zwiększyć jego dawkę; długo działające opioidy, np. oksykodon, hydrokodon (substraty CYP3A4) - należy rozważyć zmniejszenie dawki długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4, może być konieczne częste kontrolowanie pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów; krótko działające opioidy, np. alfentanyl, fentanyl, sufentanyl (substraty CYP3A4) - należy rozważyć zmniejszenie dawki krótko działających opioidów o budowie podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4, zaleca się szersze oraz częste kontrolowanie pacjentów pod względem występowania zapaści oddechowej oraz innych działań niepożądanych charakterystycznych dla opioidów; metadon (substrat CYP3A4) - zaleca się częste kontrolowanie pod względem występowania reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc, może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu; statyny metabolizowane przez CYP3A4, np. lowastatyna - ryzyko rabdomiolizy - jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny; NLPZ, np. ibuprofen, diklofenak (substraty CYP2C9) - zaleca się częste kontrolowanie pod względem występowania reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ, może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ; pochodne sulfonylomocznika, np. tolbutamid, glipizyd, gliburyd (substraty CYP2C9) - ryzyko hipoglikemii, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika; alkaloidy barwinka, np. winkrystyna, winblastyna (substraty CYP3A4) - należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka; leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny (warfaryna, fenprokumon, acenokumarol) - ryzyko wydłużenia czasu protrombinowego, zaleca się dokładne kontrolowanie czasu protrombinowego lub innych odpowiednich parametrów krzepnięcia oraz odpowiednią modyfikację dawki leków przeciwzakrzepowych. Worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów pompy protonowej, będących substratami CYP2C19 i (lub) CYP3A4 (np. omeprazolu) i powodować zwiększenie ich stężenia we krwi, natomiast omeprazol może hamować metabolizm worykonazolu - u pacjentów leczonych omeprazolem w dawce ≥40 mg, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o 1/2; nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. Worykonazol może hamować metabolizm doustnych środków antykoncepcyjnych (substraty CYP3A4), natomiast doustne środki antykoncepcyjne, jako inhibitory CYP2C9 mogą hamować metabolizm worykonazolu - zaleca się kontrolowanie pacjentów pod względem występowania reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, jak również reakcji niepożądanych związanych worykonazolu. Inhibitory proteazy HIV, np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir (substraty oraz inhibitory CYP3A4) mogą hamować metabolizm worykonazolu, natomiast worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV - zaleca się uważne kontrolowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania, może wystąpić konieczność modyfikacji dawki. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), np. delawirdyna, newirapina (substraty CYP3A4 oraz inhibitory lub induktory CYP450) mogą hamować metabolizm worykonazolu natomiast worykonazol może hamować metabolizm NNRTI; ocena wpływu efawirenzu na worykonazol pozwala przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu - zaleca się uważne kontrolowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Nie ma konieczności zmiany dawkowania w przypadku stosowania worykonazolu z nw. lekami: cymetydyna, digoksyna, indynawir, erytromycyna, azytromycyna, kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza), prednizolon (dawka pojedyncza), ranitydyna. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Flukloksacylina (induktor CYP450) może powodować znaczne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki worykonazolu.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl