Zoledronic Acid Noridem 4 mg/5 ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka z 5 mL koncentratu zawiera 4 mg bezwodnego kwasu zoledronowego. 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1,13 mg sodu w postaci cytrynianu.

Lek z klasy bisfosfonianów, inhibitor resorpcji kości przez osteoklasty. Kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości, nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Kwas zoledronowy ma także właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości: in vivo - hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, czyniąc go mniej podatnym na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; in vitro - hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Po rozpoczęciu infuzji stężenie kwasu w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do <10% wartości maksymalnej po 4 h i <1% wartości maksymalnej po 24 h. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28. dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nieprzekraczające 0,1 % wartości maksymalnej. Eliminacja leku odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z T_0,5α wynoszącym 0,24 h i T_0,5β wynoszącym 1,87 h, po którym następuje długa faza eliminacji z T_0,5γ w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 146 h. Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 h, 39 ±16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego jest duża. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) u dorosłych pacjentów.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.

Leku nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka, lek jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

Dożylnie. Lek może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Dorośli i osoby w podeszłym wieku. Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: zalecana dawka wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tyg. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z tej grupy należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 mies. Leczenie TIH: zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/L) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenie czynności nerek. TIH: zastosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400 μmol/L lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH , u których stężenie kreatyniny w surowicy jest <400 μmol/L lub 4,5 mg/dl. Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. Rozpoczynając terapię preparatem kwasu zoledronowegou pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CCr). Kwas zoledronowy nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CCr <30 mL/min. W badaniach klinicznych z preparatem wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 μmol/L lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CCr 30-60 mL/min, zaleca się następujące dawkowanie preparatu: CCr >60 mL/min: 4,0 mg kwasu zoledronowego; CCr 50–60 mL/min: 3,5 mg* kwasu zoledronowego; CCr 40-49 mL/min: 3,3 mg* kwasu zoledronowego; CCr 30-39 mL/min: 3,0 mg* kwasu zoledronowego. *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg·h/L) (CCr = 75 mL/min). Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z CCr 75 mL/min. Przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (<1,4 mg/dl lub <124 μmol/L), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 μmol/L; dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (>1,4 mg/dl lub >124 μmol/L), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 μmol/L. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10%. Leczenie preparatem należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku 1-17 lat. Sposób podania. Lek 4 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, następnie rozcieńczony w 100 mL, należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 min. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek leku. Sposób przygotowania zmniejszonych dawek leku. Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, zgodnie z ustalonym dawkowaniem: 4,4 mL dla dawki 3,5 mg; 4,1 mL dla dawki 3,3 mg; 3,8 mL dla dawki 3,0 mg. Pobrany koncentrat należy rozcieńczyć w 100 mL jałowego roztworu 0,9% NaCl lub w 5% roztworze glukozy. Nie należy mieszać koncentratu preparatu z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu leku.

Pacjentów należy zbadać przed podaniem leku, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia preparatem należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne (stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy). W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek; należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Lek zawiera tę samą substancję czynną co preparaty kwasu zoledronowego stosowane przy osteoporozie. Pacjenci leczeni tym preparatem nie powinni jednocześnie otrzymywać produktów kwasu zoledronowego ani innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Niewydolność nerek. Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania leku przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2–3 mies. Po zastosowaniu leku notowano pogorszenie czynności nerek. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli preparatu i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych leków o toksycznym działaniu na nerki. Pogorszenie czynności nerek jest rzadsze, chociaż możliwe po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 min. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących preparat długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki leku należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, lek należy odstawić. Terapię powinno się wznowić wyłącznie, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie preparatem należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. U pacjentów otrzymujących lek zgłaszano (niezbyt często) występowanie martwicy kości szczęki (ONJ). Częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). U pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej (z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej) należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia preparatem. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania leku. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego (głównie związaną z długotrwałym leczeniem), z możliwymi czynnikami ryzyka jak stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka, miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych preparatem. Stosowanie leku wiązało się z występowaniem ciężkiego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawów i (lub) mięśni. Czas pojawienia się objawów może być różny, od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia preparatem lub innym bisfosfonianem. Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. U pacjentów leczonych preparatem zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta. Zaleca się ostrożność podczas stosowania leku z preparatami, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

Bardzo często: hipofosfatemia. Często: niedokrwistość, ból głowy, zapalenie spojówek, nudności, wymioty, zmniejszony apetyt, bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony ból, zaburzenia czynności nerek, gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie), zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia. Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, reakcja nadwrażliwości, niepokój, zaburzenia snu, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, drżenie, senność, niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu, nadciśnienie, niedociśnienie, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercową, duszność, kaszel, skurcz oskrzeli, biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość, skurcze mięśni, martwica kości szczęki, ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz, osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, hipomagnezemia, hipokaliemia. Rzadko: pancytopenia, obrzęk naczynioruchowy, splątanie, zapalenie błony naczyniowej oka, bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii), choroba śródmiąższowa płuc, nabyty zespół Fanconiego, zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy, hiperkaliemia, hipernatremia. Bardzo rzadko: drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii), zapalenie nadtwardówki, martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra. Częstość nieznana: cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek.

W badaniach klinicznych, w których lek podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro, ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany. Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania leku z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi preparatami. Należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy lek podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy preparat podaje się z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

Noridem Enterprises