Alecensa 150 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 150 mg alektynibu (w postaci chlorowodorku); kapsułki zawierają laktozę oraz sód.

Alectinib

Lek przeciwnowotworowy. Alektynib jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem kinaz tyrozynowych ALK oraz RET. Hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ALK, co prowadzi do blokady zstępujących szlaków sygnałowych (w tym STAT 3 i PI3K/AKT) oraz indukcji śmierci komórek nowotworowych (apoptozy). Wykazano aktywność alektynibu w odniesieniu do form enzymu ALK zawierających mutacje, w tym mutacje odpowiadające za oporność na kryzotynib. Główny metabolit alektynibu (M4) wykazuje zbliżoną siłę działania i aktywność w odniesieniu do ALK. Alektynib nie jest substratem glikoproteiny P ani białka BCRP, będących nośnikami wypływu w barierze krew-mózg, a przez to może przenikać do OUN i w nim pozostawać. Po podaniu doustnym podczas posiłku alektynib wchłania się, osiągając C_max po około 4–6 h. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi ok. 36,9%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 600 mg w trakcie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku ekspozycja na alektynib i metabolit M4 wzrasta około 3-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo. Stan stabilny alektynibu jest osiągany w ciągu 7 dni ciągłego podawania 600 mg 2 razy na dobę. Alektynib i jego główny metabolit M4 wiążą się z białkami osocza w >99%. CYP3A4 jest głównym izoenzymem odpowiadającym za metabolizm alektynibu oraz jego podstawowego metabolitu M4 (odpowiada za 40-50% metabolizmu alektynibu). Metabolit M1b, będący metabolitem o mniejszym znaczeniu oraz izomer M1a, prawdopodobnie powstają przy udziale izoenzymów CYP (w tym izoenzymów innych niż CYP3A) i enzymów dehydrogenazy aldehydowej. Lek jest wydalany głównie z kałem (97,8%) - w postaci niezmienionego alektynibu (84%) oraz w postaci metabolitu M4 (5,8%).

Leczenie adjuwantowe po resekcji niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Monoterapia w leczeniu adjuwantowym po całkowitej resekcji guza u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK – kinaza chłoniaka anaplastycznego) NDRP, u których występuje duże ryzyko wznowy. Leczenie zaawansowanego NDRP. Monoterapia w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP. Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), wcześniej leczonych kryzotynibem.

Nadwrażliwość na alektynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Alektynib może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Pacjentki, które są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 5 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia lub w okresie 5 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki preparatu, muszą skontaktować się z lekarzem i zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Nie wiadomo, czy alektynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/ niemowlęcia - nie należy karmić piersią podczas stosowania leku. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

Doustnie. Dorośli: 600 mg 2 razy na dobę (całkowita dawka dobowa wynosi 1200 mg). Przed rozpoczęciem leczenia alektynibem należy potwierdzić status ALK-dodatni NDRP (należy zastosować zatwierdzony test do oznaczania statusu kinazy ALK). Czas trwania leczenia. Leczenie adjuwantowe po resekcji NDRP: leczenie preparatem powinno być prowadzone do czasu nawrotu choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub przez 2 lata. Leczenie zaawansowanego NDRP: leczenie preparatem powinno być prowadzone do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia planowej dawki, należy ją przyjąć, o ile do momentu przyjęcia kolejnej dawki pozostało więcej niż 6 h. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie, aby uzupełnić pominiętą dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki należy przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawki. Wystąpienie zdarzeń niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania lub zakończenia leczenia alektynibem. Dawkę alektynibu przyjmowanego 2 razy na dobę należy obniżać stopniowo po 150 mg w zależności od tolerancji leczenia: do 450 mg 2 razy na dobę (pierwsze zmniejszenie dawki) i ewentualnie dalej do 300 mg 2 razy na dobę (drugie zmniejszenie dawki). Leczenie powinno zostać trwale zakończone, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 300 mg 2 razy na dobę. Schemat redukcji dawki. Dawka: 60 mg 2 razy na dobę; pierwsze zmniejszenie dawki: 450 mg 2 razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki: 300 mg 2 razy na dobę. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia określonych działań niepożądanych leku. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), zapalenie płuc o dowolnym stopniu ciężkości - natychmiast przerwać i trwale zakończyć leczenie alektynibem, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn ILD/ zapalenia płuc. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT: >5-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≤2-krotności GGN - tymczasowo wstrzymać leczenie alektynibem do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego <3-krotne GGN, a następnie wznowić leczenie alektynibem stosując zmniejszoną dawkę; >3-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej >2-krotnie od GGN z niewystępującą cholestazą i hemolizą - trwale zakończyć leczenie alektynibem. Bradykardia (częstość akcji serca <60/min): stopnia 2. lub 3. (objawowa, może być ciężka i istotna medycznie, wskazana interwencja medyczna) - tymczasowo wstrzymać leczenie alektynibem do czasu zmniejszenia nasilenia bradykardii do stopnia ≤1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥60/min, ocenić równocześnie przyjmowane leki o znanym wpływie na występowanie bradykardii oraz leki o działaniu przeciwnadciśnieniowym i jeśli zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany lek wywołujący bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie alektynibem z użyciem dotychczasowej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia ≤1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥60/min, natomiast jeśli nie zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany lek wywołujący bradykardię, jego stosowanie nie zostanie przerwane lub jego dawka nie zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie alektynibem z użyciem zmniejszonej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia ≤1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥60/min; stopnia 4. (powikłania zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja) - trwale zakończyć leczenie alektynibem, jeśli nie zidentyfikowano równocześnie przyjmowanego leku odpowiedzialnego za wystąpienie działania niepożądanego, natomiast w przypadku zidentyfikowania równocześnie podawanego leku wywołującego bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, wznowić leczenie alektynibem z użyciem obniżonej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia ≤1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥60/min i prowadzić częste monitorowanie zależnie od wskazań klinicznych, a w przypadku nawrotu objawów trwale zakończyć leczenie alektynibem. Zwiększenie aktywności CK: >5-krotności GGN - tymczasowo wstrzymać leczenie alektynibem do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub CK <2,5-krotności GGN, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą dawkę; >10-krotności GGN lub drugi przypadek podwyższenia aktywności CK >5-krotności GGN - tymczasowo wstrzymać leczenie alektynibem do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub CK <2,5-krotności GGN, a następnie wznowić leczenie alektynibem stosując zmniejszoną dawkę. Niedokrwistość hemolityczna ze stężeniem hemoglobiny <10 g/dl (stopnia ≥2.) - tymczasowo wstrzymać leczenie do ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie stosując zmniejszoną dawkę. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnym (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanym(B w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) należy stosować dawkę początkową 450 mg 2 razy na dobę (całkowita dawka dobowa wynosi 900 mg). U wszystkich pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zaleca się odpowiednie monitorowanie (np. parametrów czynności wątroby). Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat; nie ma dostępnych danych na temat pacjentów w wieku >80 lat. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (>130 kg) - alektynib ulega intensywnej dystrybucji, a w badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci z mc. 36,9-123 kg, jednak symulacje dotyczące farmakokinetyki alektynibu nie wskazują na małą ekspozycję na lek u pacjentów z mc. >130 kg. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Lek należy przyjmować podczas posiłku. Kapsułki połykać w całości; nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać ich zawartości.

Podczas leczenia alektynibem należy monitorować: czynność wątroby, oznaczając aktywność AlAT i AspAT, a także stężenie bilirubiny całkowitej, w punkcie początkowym, następnie co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies. leczenia., następnie okresowo (badania należy wykonywać częściej u pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz oraz stężenia bilirubiny) - leczenie alektynibem należy wstrzymać, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub trwale przerwać, w zależności od stopnia hepatotoksyczności; częstość akcji serca i ciśnienie krwi - w przypadku wystąpienia bezobjawowej bradykardii nie jest konieczne dostosowanie dawki, jeśli wystąpi objawowa bradykardia lub zdarzenia zagrażające życiu, należy ocenić stosowane równocześnie leki o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także leki o działaniu przeciwnadciśnieniowym, a leczenie alektynibem należy dostosować; aktywność CK, wykonując oznaczenia co 2 tyg. w pierwszym mies. leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi u pacjentów zgłaszających objawy ze strony mięśni (np. ból, tkliwości lub osłabienie mięśni) - leczenie alektynibem należy wstrzymać a następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, w zależności od stopnia zwiększenia aktywności CK; objawy wskazujące na wystąpienie zapalenia płuc - stosowanie alektynibu należy natychmiast wstrzymać u pacjentów z rozpoznaną śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc oraz przerwać na stałe, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc. Podczas stosowania leku zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej. Jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie <10 g/dl i podejrzewa się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, należy wstrzymać podawanie leku i wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Jeśli potwierdzi się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, po ustąpieniu objawów należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka (np. z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, przerzutami do przewodu pokarmowego, jednoczesnym stosowaniem leku stwarzającego rozpoznane ryzyko perforacji przewodu pokarmowego) leczonych alektynibem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Należy rozważyć zakończenie podawania alektynibu pacjentom, u których wystąpi perforacja przewodu pokarmowego. Podczas leczenia a także przez co najmniej 7 dni po zakończeniu terapii należy unikać długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne; należy również stosować krem przeciwsłoneczny z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed promieniowaniem UVA i UVB, a także balsam do ust (SPF ≥50). Lek wykazuje toksyczne działanie na zarodek i płód. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, leku nie należy stosować u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy. Preparat zawiera 48 mg sodu na dawkę dobową (1200 mg), co odpowiada 2,4% zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podczas przyjmowania tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane.

Niektóre działania niepożądane mogą być poważne.

Należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z następujących
działań niepożądanych. Lekarz może obniżyć dawkę, przerwać leczenie na krótki czas lub
całkowicie je zakończyć:
- Wystąpienie lub nasilenie się objawów obejmujących trudności z oddychaniem, duszność lub
   kaszel z odkrztuszaniem śluzu lub bez, gorączka – objawy te mogą przypominać objawy
   występujące u pacjenta w związku z rakiem płuca (możliwe objawy zapalenia płuc). Lek Alecensa
   może spowodować silne lub zagrażające życiu zapalenie płuc w trakcie leczenia.
- Zażółcenie skóry lub białek oczu, ból po prawej stronie brzucha, ciemne zabarwienie moczu,
   swędzenie skóry, zmniejszony apetyt, nudności lub wymioty, uczucie zmęczenia, zwiększona
   tendencja do krwawień lub zasinień (możliwe objawy problemów z wątrobą)
- Wystąpienie lub nasilenie się problemów z mięśniami, w tym niewyjaśnione bóle mięśni lub
   utrzymujące się bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie (możliwe objawy problemów z mięśniami)
- Omdlenia, zawroty głowy i niskie ciśnienie krwi (możliwe objawy spowolnionej czynności serca)
- Uczucie zmęczenia, osłabienie lub duszność (potencjalne objawy nieprawidłowego rozpadu
   krwinek czerwonych, zwanego niedokrwistością hemolityczną)

Inne działania niepożądane
Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę w razie wystąpienia któregokolwiek z
następujących działań niepożądanych:

Bardzo częste (mogą występować u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- nieprawidłowe wyniki badań krwi w kierunku zaburzeń wątroby (duża aktywność
  aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej i bilirubiny)
- nieprawidłowe wyniki badań krwi sprawdzających, czy nie doszło do uszkodzenia mięśni (duże
  stężenie kinazy kreatynowej)
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających występowanie chorób wątroby lub zaburzeń
  kości (zwiększony poziom fosfatazy zasadowej)
- pacjent może odczuwać zmęczenie, osłabienie lub duszności z powodu zmniejszenia liczby
  krwinek czerwonych, zwanego niedokrwistością
- wymioty - w przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki leku Alecensa nie należy
  przyjmować dodatkowej dawki i zażyć kolejną dawkę o zwykłej porze
- zaparcia
- biegunka
- nudności
- wysypka
- obrzęk spowodowany nagromadzeniem płynu w organizmie
- zwiększenie masy ciała

Częste (mogą występować u maksymalnie 1 na 10 pacjentów):
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność nerek (wysokie stężenie kreatyniny)
- zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
- nadwrażliwość na światło słoneczne - podczas przyjmowania leku Alecensa i przez 7 dni po
  jego zakończeniu należy unikać każdej długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne.
  Konieczne jest stosowanie kremu do opalania i balsamu do ust z filtrem o współczynniku
  ochrony przeciwsłonecznej (SPF) 50 lub wyższym w celu uniknięcia wystąpienia oparzeń
  słonecznych.
- zmiana odczuwania smaku
- problemy z oczami, w tym nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, czarne kropki lub białe
  plamy w polu widzenia i podwójne widzenie
- zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi (hiperurykemia)

Niezbyt częste (mogą występować u maksymalnie 1 na 100 pacjentów):
- problemy z nerkami, w tym szybkie pogorszenie czynności nerek (ostre uszkodzenie nerek)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
Załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

CYP3A4 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie zarówno alektynibu jak i jego podstawowego czynnego metabolitu M4. Silne induktory CYP3A, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum) zmniejszają C_max i AUC alektynibu oraz zwiększają C_max i AUC M4; wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 jest niewielki - nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego stosowania alektynibu z silnymi induktorami enzymu CYP3A, zaleca się jednak odpowiednie monitorowanie pacjentów. Silne inhibitory CYP3A, takie jak: rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon, grejpfruty lub gorzkie pomarańcze zwiększają C_max i AUC alektynibu oraz zmniejszają C_max i AUC M4; wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 jest niewielki - nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego stosowania alektynibu z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A, zaleca się jednak odpowiednie monitorowanie pacjentów. Leki zwiększające pH treści żołądkowej, takie jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H₂ lub leki zobojętniające sok żołądkowy nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na łączną ekspozycję na alektynib oraz metabolit M4 - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Metabolit M4 jest substratem P-gp; jako że alektynib hamuje aktywność P-gp, nie oczekuje się, aby równoczesne podawanie z inhibitorami P-gp miało istotny wpływ na ekspozycję na metabolit M4. Alektynib oraz metabolit M4 wykazują słabą aktywność hamującą zależną od czasu w odniesieniu do enzymu CYP3A4, alektynib wykazuje słabą zdolność do indukcji aktywności enzymów CYP3A4 i CYP2B6 w stężeniach klinicznych; wielokrotne podanie dawek 600 mg alektynibu nie miało wpływu na ekspozycję na midazolam (2 mg), czuły substrat enzymu CYP3A - nie jest konieczne dostosowanie dawki równocześnie stosowanych substratów CYP3A. Alektynib i jego główny aktywny metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu (P-gp) i mogą zwiększać stężenie podawanych równocześnie substratów P-gp, takich jak: digoksyna, eteksylan dabigatranu, topotekan, syrolimus, ewerolimus, nilotynib lub lapatynib - zaleca się monitorowanie pacjentów. Alektynib i metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu białka oporności raka piersi (BCRP) i mogą zwiększać stężenie podawanych równocześnie substratów BCRP, takich jak: metotreksat, mitoksantron, topotekan lub lapatynib - zaleca się monitorowanie pacjentów.

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 28
02-672 Warszawa
22-345-18-88
[email protected]
www.roche.pl