Altuvoct 3000 j.m. proszek i rozp. do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera nominalnie 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. lub 4000 j.m. efanezoktokogu alfa. Lek zawiera po rekonstytucji odpowiednio ok. 83 j.m./ml, 167 j.m./ml, 250 j.m./ml, 333 j.m./ml, 667 j.m./ml, 1 000 j.m./ml lub 1 333 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa. Aktywność oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) z wykorzystaniem odczynnika Actin-FSL. Efanezoktokog alfa [ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA)] jest białkiem zawierającym 2 829 aminokwasów. Efanezoktokog alfa jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK). W procesie wytwarzania nie stosuje się żadnych surowców pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego.

Efanezoktokog alfa jest substytucyjnym leczeniem czynnikiem VIII. Aktywowany czynnik VIII działa jak kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co może prowadzić do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie lub w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień. Preparat (efanezoktokog alfa), inaczej rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII Fc-czynnik von Willebranda-XTEN, jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym, który tymczasowo zastępuje brakujący czynnik krzepnięcia VIII konieczny do uzyskania skutecznej hemostazy. Efanezoktokog alfa to białko FVIII, które zostało zaprojektowane w taki sposób, aby nie wiązało się z endogennym VWF, w celu wydłużenia T_0,5 wynikającego z interakcji FVIII-VWF. Domena D`D3 VWF jest regionem, który wchodzi w interakcję z FVIII. Przyłączanie domeny D`D3 VWF do białka fuzyjnego rFVIII-Fc zapewnia ochronę i stabilność FVIII i zapobiega interakcji FVIII z endogennym VWF, wydłużając w ten sposób T_0,5 FVIII wynikającego z klirensu VWF. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1) wiąże się z noworodkowym receptorem Fc (FcRn). FcRn jest częścią naturalnie występującego szlaku opóźniającego degradację lizosomalną immunoglobulin poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do wydłużenia T_0,5 białka fuzyjnego w osoczu. Efanezoktokog alfa zawiera 2 polipeptydy XTEN, które dodatkowo zwiększają jego farmakokinetykę. Naturalna domena B FVIII (poza 5 aminokwasami) jest zastępowana pierwszym polipeptydem XTEN poprzez wstawienie go między reszty aminokwasowe FVIII N745 i E1649; natomiast drugi polipeptyd XTEN jest wstawiany między domenę D`D3 a Fc. Efanezoktokog alfa wykazywał T_0,5 ok. 4-krotnie dłuższy niż preparaty zawierające czynnik VIII o standardowym okresie półtrwania i ok. 2,5- do 3-krotnie dłuższy niż preparaty zawierające czynnik VIII o wydłużonym okresie półtrwania. Po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m./kg, efanezoktokog alfa wykazywał dużą, utrzymującą się aktywność czynnika VIII z wydłużonym okresem półtrwania we wszystkich grupach wiekowych. Obserwowano trend zwiększającej się wartości AUC i zmniejszającego się klirensu, wraz ze zwiększającym się wiekiem w grupach pediatrycznych. Profil farmakokinetyczny w stanie stacjonarnym (tydzień 26) był porównywalny z profilem farmakokinetycznym uzyskanym po podaniu pierwszej dawki.

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Preparat można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmiącym piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań.

Dożylnie. Leczenie należy przeprowadzać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Po ukończeniu odpowiedniego szkolenia dotyczącego prawidłowej techniki wstrzykiwania pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie lek, lub może mu go podać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna, że jest to odpowiednie. Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczbę podanych jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w 1 ml normalnego ludzkiego osocza. W przypadku dawki 50 j.m. czynnika VIII na kg mc., spodziewany odzysk w osoczu in vivo aktywności czynnika VIII wyrażonej w j.m./dl (lub % normy) określa się wg następującego wzoru: Szacowany wzrost aktywności czynnika VIII (j.m./dl lub % normy) = 50 j.m./kg x 2 (j.m./dl na j.m./kg). Leczenie na żądanie. Dawkowania preparatu w leczeniu epizodów krwawienia i w przypadku zabiegów chirurgicznych: krwawienie: wczesny wylew krwi do stawów, krwawienie do mięśni lub jamy ustnej: zalecana jest pojedyncza dawka 50 j.m./kg - w przypadku niewielkich i umiarkowanie nasilonych epizodów krwawienia występujących w ciągu 2 do 3 dni po podaniu dawki profilaktycznej można zastosować mniejszą dawkę 30 j.m./kg. Można rozważyć podanie dodatkowej dawki 30 lub 50 j.m./kg po upływie 2 do 3 dni; bardziej nasilony wylew krwi do stawów; krwawienie do mięśni lub krwiak: zalecana jest pojedyncza dawka 50 j.m./kg - można rozważyć podawanie dodatkowych dawek 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni do czasu ustąpienia krwawienia; krwawienia zagrażające życiu: zalecana jest pojedyncza dawka 50 j.m./kg - można podawać dodatkowe dawki 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni do czasu ustąpienia zagrożenia; zabiegi chirurgiczne: niewielkie zabiegi z ekstrakcją zęba włącznie: zalecana jest pojedyncza dawka 50 j.m./kg - można rozważyć podanie dodatkowej dawki 30 lub 50 j.m./kg po upływie 2 do 3 dni; poważne zabiegi chirurgiczne: zalecana jest pojedyncza dawka 50 j.m./kg - w razie konieczności klinicznej można podawać dodatkowe dawki 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni aż do odpowiedniego zagojenia rany. W celu wznowienia profilaktyki (jeśli dotyczy) po leczeniu krwawienia zaleca się zachowanie odstępu wynoszącego co najmniej 72 h między ostatnią dawką 50 j.m./kg podaną w leczeniu krwawienia a ponownym rozpoczęciem dawkowania w ramach profilaktyki. Po upływie tego czasu profilaktykę można kontynuować jak do tej pory zgodnie z regularnym schematem dawkowania dla pacjenta. Profilaktyka. Zalecane dawkowanie preparatu w celu rutynowej profilaktyki u dorosłych i dzieci, to 50 j.m./kg podawane raz na tydzień. Monitorowanie leczenia.  Odpowiedź na czynnik VIII może różnić się u poszczególnych pacjentów, wykazując różny T_0,5 i poziom odzysku. Dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Monitorowanie aktywności czynnika VIII w celu dostosowania dawki zwykle nie jest konieczne w trakcie rutynowej profilaktyki. W przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwawień wymagane jest oznaczanie aktywności czynnika VIII w celu określenia dawki i częstości powtarzania wstrzykiwań. W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika APTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń aktywności czynnika VIII w osoczu. Mogą występować również znaczące różnice między wynikami testów uzyskanych za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na APTT a wynikami testu chromogennego wykonywanego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to istotne zwłaszcza w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Zaleca się stosowanie zatwierdzonego jednostopniowego testu krzepnięcia w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w osoczu zawartego w preparacie. W trakcie rozwoju klinicznego stosowano jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL. Zgodnie z wynikami analizy porównawczej próbek z badań klinicznych, aby oszacować aktywność czynnika VIII u pacjenta wyniki uzyskane przy użyciu testu chromogennego należy podzielić przez 2,5. Ponadto, badanie terenowe porównujące różne odczynniki APTT wykazało ok. 2,5 razy większą aktywność czynnika VIII w przypadku stosowania odczynnika Actin-FS zamiast Actin-FSL w jednostopniowym teście krzepnięcia i o ok. 30% niższą aktywność w przypadku stosowania odczynnika SynthASil. Szczególne grupy pacjentów. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone; zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla pacjentów w wieku <65 lat. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży są takie same jak dla dorosłych. Sposób podania. Całą dawkę preparatu należy wstrzykiwać dożylnie przez 1 do 10 min, w zależności od stanu komfortu pacjenta.

Podczas stosowania preparatu obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcji anafilaktycznych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania preparatu i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, tj. pokrzywka, uogólniona pokrzywka, świąd, nudności, wymioty, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem leczenia pacjentów z hemofilią A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza przy użyciu zmodyfikowanych testów. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne nasilenia choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji. Ryzyko to utrzymuje się przez całe życie, chociaż występuje niezbyt często. Znaczenie kliniczne wytwarzania inhibitorów będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym małe miana stanowią mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o dużym mianie. Zasadniczo, wszystkich pacjentów leczonych preparatami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII należy dokładnie monitorować pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku obecności inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII. Monitorowanie badań laboratoryjnych. Aby oszacować aktywność czynnika VIII u pacjenta, w przypadku stosowania testu chromogennego lub jednostopniowego testu krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FS wynik należy podzielić przez 2,5. Należy zauważyć, że ten czynnik konwersji stanowi jedynie wartość szacunkową (średni stosunek test chromogenny/jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96; N = 3 353). U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie i od razu
skontaktować się z lekarzem.

Objawy reakcji anafilaktycznej to:
- obrzęk twarzy
- wysypka
- uogólniony świąd
- pokrzywka
- ucisk w klatce piersiowej
- trudności z oddychaniem
- pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia
- dreszcze
- uderzenia gorąca
- ból głowy
- niskie ciśnienie krwi
- ogólne złe samopoczucie
- nudności
- niepokój i szybkie bicie serca
- zawroty głowy
- utrata przytomności

Ryzyko wytworzenia inhibitorów
U dzieci nieleczonych wcześniej lekami zawierającymi czynnik VIII bardzo często (może wystąpić
u więcej niż 1 na 10 pacjentów) dochodzi do wytworzenia się przeciwciał neutralizujących (patrz
punkt 2); jednak u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie czynnikiem VIII (ponad 150 dni
leczenia), ryzyko to występuje niezbyt często (może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów).
Jeśli u pacjenta dorosłego lub dziecka wytworzą się przeciwciała neutralizujące, lek może przestać
działać prawidłowo i u pacjenta lub dziecka może wystąpić utrzymujące się krwawienie. Jeśli tak się
stanie, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić podczas stosowania tego leku.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- ból głowy
- ból stawów

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- ból kończyn (rąk, dłoni, nóg lub stóp)
- ból pleców
- wyprysk (świąd, zaczerwienienie lub suchość skóry)
- wysypka
- pokrzywka (swędząca wysypka)
- gorączka
- wymioty

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym zasinienie i stan zapalny)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi preparatami. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Swedish Orphan Biovitrum Sp.z o.o., Oddział w Polsce
Aleje Jerozolimskie 96
00-807 Warszawa
22-206-98-63
[email protected]
www.sobi.com