Biodribin 10 mg/10 ml roztwór do infuzji

1 ml roztworu do infuzji zawiera 1 mg kladrybiny. Preparat zawiera sód.

Cytostatyk z grupy antymetabolitów - antagonista deoksyadenozyny. Kladrybina (2-chlorodeoksyadenozyna) otrzymana jest przez zastąpienie w pierścieniu purynowym wodoru atomem chloru. Wskutek tego cząsteczka kladrybiny nie ulega deaminacji pod wpływem znajdującego się w limfocytach enzymu deaminazy adenozynowej (ADA) i gromadzi się w postaci fosforanu kladrybiny w limfocytach. Wykazuje działanie cytotoksyczne na limfocyty. Działa wybiórczo cytotoksycznie na prawidłowe i nowotworowe komórki limfocytów i monocytów, w których jest dużo kinazy deoksycytydynowej w stosunku do deoksynukleotydazy. Działa również na limfocyty niedzielące się. Z tego powodu jest skuteczna w leczeniu niektórych przewlekłych chorób rozrostowych układu limfatycznego, w których ilość dzielących się komórek stanowi niewielką część nowotworu. W komórkach kladrybina jest aktywowana poprzez enzymatyczną fosforylację. Fosforan kladrybiny działa hamująco na wiele enzymów odpowiedzialnych za komórkowy metabolizm nukleozydów (m.in. na reduktazę rybonukleotydową i deaminazę deoksycytydyno-monofosforanową). Prowadzi to do zaburzeń wewnątrzkomórkowej puli trifosforanów deoksyrybonukleozydów, aktywacji endonukleaz, fragmentacji DNA i śmierci komórek w wyniku apoptozy. Fosforan kladrybiny jest również inhibitorem syntezy DNA i powoduje zahamowanie cyklu komórkowego. Losy kladrybiny w ustroju można przedstawić otwartym modelem trójkompartmentowym. Po podaniu dożylnym, T_0,5α wynosi 8 min, T_0,5β - 1,1 h, a T_0,5γ - 6,3 h. Biologiczny okres półtrwania w limfocytach wynosi 23 h. Kladrybina przenika bardzo dobrze do tkanek, przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym osiąga 3-krotnie mniejsze stężenie niż w surowicy. Stopień wiązania z białkami wynosi 20%. Kladrybina nie kumuluje się w organizmie. Metabolizm i sposób wydalania jest mało poznany. Fosforany kladrybiny są defosforylowane przez wewnątrzkomórkowe 5’nukleotydazy. Kladrybina wydalana jest przez nerki, częściowo w postaci niezmienionej, częściowo po hydrolizie jako 2-chloroadenina. Niewydolność nerek może zwiększać stężenie leku we krwi.

Białaczka włochatokomórkowa w każdym stadium choroby. Przewlekła białaczka limfatyczna i chłoniaki nieziarnicze o małym stopniu złośliwości w przypadkach pierwotnej lub wtórnej oporności na leczenie innymi cytostatykami.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i okres karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży – przypuszcza się, że kladrybina może wywoływać ciężkie wady wrodzone. W trakcie stosowania preparatu należy przerwać karmienie piersią, gdyż może to być niekorzystne dla dziecka. Pacjentom, zarówno kobietom jak i mężczyznom, w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i należy ich uprzedzić o niekorzystnym wpływie kladrybiny na płód.

Dożylnie. Dorośli. Białaczka włochatokomórkowa. Zaleca się dawkę 0,09 mg/kg mc./dobę (3,6 mg/m²pc./dobę) w 24-godzinnym ciągłym wlewie przez 7 dni. Nie należy modyfikować dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów neurotoksyczności lub nefrotoksyczności należy okresowo wstrzymać lub całkowicie zaprzestać podawania leku. Przewlekła białaczka limfatyczna i chłoniaki nieziarnicze o małym stopniu złośliwości. Zaleca się dawkę 0,12 mg/kg mc/dobę (4,8 mg/m²pc. na dobę) w 2-godzinnym wlewie przez 5 kolejnych dni, w kolejnych cyklach co 28 dni. Zwykle wystarczą 2 kursy, maksymalnie 6 kursów. Jeśli po 2 kursach nie ma żadnej poprawy, leczenie należy przerwać. W przypadku zmniejszenia liczby limfocytów o 50% lub więcej należy zastosować następne 2 kursy i ponownie ocenić efekt leczenia i podjąć decyzję o zastosowaniu następnych 2 kursów. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć możliwość zmniejszenia dawki. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci. Sposób podania. Lek podaje się we wlewie dożylnym: w pompie infuzyjnej bez rozcieńczenia lub we wlewie kroplowym bezpośrednio po rozcieńczeniu odpowiedniej ilości preparatu w 500 ml roztworu chlorku sodu 0,9%.

Kladrybinę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii chorób nowotworowych, w warunkach umożliwiających właściwą interwencję terapeutyczną w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Przed każdym podaniem kladrybiny należy ocenić stan ogólny pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem infekcji, skazy krwotocznej, neuropatii obwodowej; należy sprawdzić morfologię krwi i skład leukocytów oraz czynność nerek i wątroby. Podczas stosowania leku, szczególnie podczas pierwszego kursu, należy właściwie nawodnić pacjenta, utrzymać dużą diurezę, w razie potrzeby stosować dożylnie płyny i (lub) leki moczopędne. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności szpiku - neutropenia (liczba granulocytów <1,0 G/l) lub małopłytkowość (liczba płytek <50 G/l), objawów neurotoksyczności, zwłaszcza o dużym nasileniu, zakażeń miejscowych lub uogólnionych, niewydolności nerek, należy zachować szczególną ostrożność, odpowiednio zmniejszyć dawkowanie lub całkowicie przerwać leczenie. Nie jest wskazane podawanie leku pacjentom w bardzo ciężkim stanie ogólnym. Wpływ kladrybiny na nerki i wątrobę nie został jednoznacznie określony. W trakcie stosowania leku mogą wystąpić groźne dla życia działania niepożądane wymagające szybkiej interwencji terapeutycznej: zahamowanie czynności szpiku i cytopenia wymagająca transfuzji płytek i (lub) masy erytrocytarnej; zakażenia oportunistyczne - wirusowe, bakteryjne lub grzybicze (infekcje, które występują jako działanie niepożądane po poprzednim kursie) wymagające wstrzymania podawania kladrybiny i zastosowania odpowiedniego intensywnego leczenia, u pacjentów z granulocytopenią (liczba granulocytów <1,0 G/l) i małopłytkowością (liczba płytek <50 G/l) należy rozważyć celowość profilaktycznego stosowania leków przeciw zakażeniom tydzień przed i po zakończeniu stosowania kladrybiny; zespół rozpadu nowotworu, szczególnie u pacjentów z leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia większą niż 100 G/l i przy dużym obciążenia ustroju komórkami nowotworowymi, podczas stosowania kladrybiny i 2 dni po zakończeniu kursu należy podawać doustnie allopurynol w dawkach 300 mg raz lub 2 razy na dobę jako profilaktykę zespołu rozpadu nowotworu; neuropatia obwodowa o znacznym nasileniu, która może mieć charakter nieodwracalny; postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) - diagnozowana od 6 mies. do kilku lat po zastosowaniu kladrybiny, należy rozważyć PML w diagnostyce różnicowej pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi oraz w zakresie funkcji poznawczych i zachowania. Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizę płynu mózgowo-rdzeniowego pod względem zawartości DNA wirusa JC (JCV) metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku zakażenia JCV. Ujemny wynik badania PCR JCV nie wyklucza PML. W przypadku rozpoznania lub podejrzenia PML należy przerwać leczenie kladrybiną. Ze względu na silną i długotrwałą immunosupresję, związaną ze stosowaniem analogów nukleozydów, istnieje ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów; pierwotne nowotwory hematologiczne, leczone kladrybiną (np. białaczka włochatokomórkowa), mogą być również czynnikiem ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów. Roztwór do infuzji zawiera 39,55 mg sodu w każdej fiolce 10 ml, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Objawy niepożądane występują tylko u niektórych pacjentów i w różnym nasileniu. Korzyść ze
stosowania leku znacznie przewyższa skutki działań niepożądanych. Działania niepożądane występują
częściej na początku leczenia. Częstość niektórych działań niepożądanych jest różna w zależności od
jednostki chorobowej pacjenta.

Zestawienie możliwych działań niepożądanych:

Białaczka włochatokomórkowa

Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- neutropenia, ciężka niedokrwistość i małopłytkowość; limfopenia CD4; długotrwała pancytopenia
- nudności
- wysypka
- gorączka, zmniejszenie apetytu, uczucie zmęczenia

Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów)
- przyspieszona czynność serca, szmery w sercu
- plamica, wybroczyny
- ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, niepokój
- nieprawidłowe szmery oddechowe, kaszel, duszność
- wymioty, zaparcia, biegunki, bóle brzucha, wzdęcia
- bóle mięśniowe, bóle stawów
- świąd, ból, rumień
- zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze; ciężkie zakażenia (posocznica, zapalenie płuc)
- obrzęki
- dreszcze, osłabienie, obfite pocenie, złe samopoczucie, bóle tułowia; odczyny w miejscu
  wstrzyknięcia: zaczerwienienie, obrzęk, ból, zakrzepica i zapalenie żyły związane raczej z infuzją
  i (lub) wymianą cewnika, a nie z samym lekiem

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- nowotwory wtórne (np. rak płuc)

Przewlekła białaczka limfatyczna

Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- neutropenia, ciężka niedokrwistość i małopłytkowość (zwłaszcza w 2. kursie leczenia); plamica
- ból głowy
- kaszel
- miejscowe reakcje skórne w miejscu iniekcji, gorączka, uczucie zmęczenia, obrzęki

Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów)
- zaburzenia krzepnięcia
- nieprawidłowe szmery oddechowe
- biegunka, nudności
- zapalenie tkanki łącznej, bolesność skóry
- zapalenie płuc, zakażenia bakteryjne np. skóry, wirusowe zakażenia skóry, zakażenia górnych dróg
  oddechowych, zakażenia lub zapalenia jelit, kandydoza jamy ustnej, zakażenia układu moczowego
- zapalenie żyły
- obfite pocenie

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- nowotwory wtórne (np. rak płuc)

Chłoniaki nieziarnicze

Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość
- zakażenia bakteryjne

Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów)
- rumień, pokrzywka
- zakażenia wirusowe, grzybicze
- gorączka.

Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 pacjentów)
- nudności, wymioty
- ciężkie zakażenia (posocznica, gruźlica, zapalenie płuc)

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych:
al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie są znane interakcje kladrybiny z innymi lekami. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować szczególną ostrożność w trakcie stosowania kladrybiny z innymi preparatami powodującymi immunosupresję i mielosupresję.

Instytut Biotechnologii i Antybiotyków
ul. Starościńska 5
02-516 Warszawa
22-378-63-00
[email protected]
www.iba.waw.pl