Bopaho 125 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 125 mg bozentanu (w postaci jednowodzianu).

Antagonista receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem do receptorów typu A i B (ET_A i ET_B). Konkuruje o wiązanie do receptorów ET_A, ET_B z endoteliną 1 (ET-1), która jest jednym z najsilniejszych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi serca, przebudowie i wykazuje działanie prozapalne. Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Zmniejsza opór naczyniowy zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi ok. 50% i nie zmienia się w obecności pokarmu. C_max jest osiągane w ciągu 3-5 h. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu we krwi zmniejsza się stopniowo do 50%-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej, co jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3-5 dni. Bozentan w >98% wiąże z białkami osocza. Jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP2C9 oraz CYP3A4 (jeden metabolit wykazuje aktywność farmakologiczną) i wydalany głównie z żółcią. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,4 h.

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi zakwalifikowanymi jako III klasa czynnościowa według WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym, wtórnym tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących śródmiąższowych zmian płucnych, tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem tętniczo-żylnym i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO. Lek jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha). Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych (AspAT i (lub) AlAT) >3-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN). Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży (u zwierząt działa teratogennie i embriotoksycznie). Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę (ujemny wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia), udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne, bozentan może powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia bozentanem oraz zważywszy na ryzyko znacznego nasilenia nadciśnienia płucnego w okresie ciąży, zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego w czasie leczenia preparatem, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego - nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia. W badaniu oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u 6 z 24 pacjentów wykazano zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku wartości początkowej. Biorąc pod uwagę te obserwacje i dane przedkliniczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długookresowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

Doustnie. Tętnicze nadciśnienie płucne. Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Dorośli: początkowo 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia bozentanem po przerwaniu leczenia. Dzieci i młodzież. Stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do stężenia >2 mg/kg mc. ani po zwiększeniu częstości dawkowania z 2 razy na dobę do 3 razy na dobę. Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku ≥1 roku wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie należy stosować preparatu u dzieci o mc. <31 kg, należy zastosować wówczas alternatywny lek zawierający bozentan. Postępowanie w przypadkach klinicznego pogorszenia TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszu o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania bozentanu przez co najmniej 8 tyg. (dawki docelowej przez co najmniej 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednak niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tyg. leczenia preparatem, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4-8 tyg. leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia bozentanem (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną 2 razy na dobę dawkę 125 mg, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg 2 razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki. Przerwanie leczenia. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania bozentanu. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby, jednak w celu uniknięcia pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania leku zaleca się intensywniejsze kontrolowanie stanu pacjenta. Jednocześnie należy wprowadzać inne leczenie. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców. Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie wleczeniu twardziny układowej. Dorośli: początkowo 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem po przerwaniu leczenia. Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 mies. Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu. Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów <18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u dzieci z tą chorobą. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, w tym poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu, popijając wodą.

Nie ustalono skuteczności preparatu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi >85 mmHg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby. Leczenie bozentanem jest związane z zależnym od dawki zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tyg. leczenia, ale mogą także występować w późniejszym okresie leczenia. To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale również inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z lekami będącymi inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A, lecz dane w tym zakresie są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu należy oznaczać aktywność aminotransferaz. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać 2 tyg. po każdym zwiększeniu dawki. W przypadku zwiększenia aktywność AlAT i (lub) AspAT >3 i ≤5 x GGN wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu, możliwie przy zmniejszonej dawce, lub o przerwaniu leczenia; monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tyg.; jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem, zgodnie z opisanymi poniżej warunkami. Jeżeli aktywność AlAT i (lub) AspAT zwiększy się >5 i ≤8 x GGN wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tyg.; jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem, zgodnie z opisanymi poniżej warunkami. W przypadku zwiększenia aktywność AlAT i (lub) AspAT >8 x GGN należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymiotów, gorączki, bólu brzucha, żółtaczki, nietypowej senności lub przemęczenia, objawów grypopodobnych (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem. Ponowne rozpoczęcie podawania bozentanem należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, następnie ponownie po dalszych 2 tyg., a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. Stężenie hemoglobiny. Leczenie bozentanem jest związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Stężenia hemoglobiny należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w czasie pierwszych 4 mies. leczenia, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. Kobiety w wieku rozrodczym. Bozentan może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działanie teratogenne obserwowane u zwierząt (informacja w polu "Ciąża"). Choroba żylno-okluzyjna płuc. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas stosowania bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby żylno-okluzyjnej. Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie występuje u nich ciężka niewydolność skurczowa. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia bozentanem. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczonych preparatami przeciwretrowirusowymi. Rozpoczynając leczenie bozentanem u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować tolerancję bozentanu (zwłaszcza na początku fazy wstępnej) w celu wykrycia niedociśnienia, należy również wykonywać badania czynności wątroby; nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz ryzyka wystąpienia interakcji, które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego (indukcja CYP przez bozentan); należy monitorować przebieg zakażenia HIV. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem; najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Interakcje. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie bozentanu i cyklosporyny A. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z inhibitorem CYP3A4, jak również inhibitorem CYP2C9. Lek zawiera <1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najcięższe działania niepożądane leku Bopaho to:
- Nieprawidłowa czynność wątroby (włączając ciężkie przypadki), która może wystąpić u więcej niż
  1 na 10 pacjentów.
Objawami nieprawidłowej czynności wątroby są:
  • nudności (zbieranie się na wymioty),
  • wymioty,
  • gorączka (wysoka temperatura),
  • ból brzucha (żołądka),
  • żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek oczu),
  • ciemny kolor moczu,
  • swędzenie skóry,
  • ospałość lub znużenie (nadmierne zmęczenie lub wyczerpanie),
  • objawy grypopodobne (bóle mięśni i stawów oraz gorączka).

- Niedokrwistość (mała liczba krwinek), z objawami takimi jak bladość skóry oraz osłabienie lub
  duszności, która może wystąpić u maksymalnie 1 na 10 pacjentów. W niedokrwistości może
  niekiedy być konieczna transfuzja krwi.
- Zmiany w komórkach krwi (płytkach krwi - trombocytopenia i białych krwinkach –
  neutropenia/leukopenia) z objawami infekcji, niewyjaśnionymi siniakami lub krwawieniami, które
  mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1000 pacjentów.
- Anafilaksja (ciężka reakcja alergiczna) powodująca trudności w oddychaniu lub zawroty głowy,
  która może wystąpić u maksymalnie 1 na 1000 pacjentów.

Jeśli pacjent zauważy u siebie którykolwiek z tych objawów, należy niezwłocznie poinformować o tym
lekarza

Parametry czynności wątroby oraz morfologii krwi będą kontrolowane podczas leczenia lekiem Bopaho
(patrz punkt 2). Ważne jest, aby pacjent wykonywał te testy zgodnie z zaleceniami lekarza.

Inne działania niepożądane:

Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Ból głowy
- Obrzęk (puchnięcie nóg i kostek lub inne objawy zatrzymania płynów w organizmie)

Częste (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
- Nagłe uderzenie gorąca lub zaczerwienienie skóry
- Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, swędzenie i wysypka)
- Choroba refluksowa przełyku (cofanie się kwasu żołądkowego)
- Biegunka
- Utrata przytomności (omdlenia)
- Kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca)
- Niskie ciśnienie krwi
- Niedrożność nosa

Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
- Podwyższone wyniki badań czynności wątroby związane z zapaleniem wątroby, w tym możliwe
  zaostrzenie występującego zapalenia wątroby i (lub) żółtaczką (zażółcenie skóry lub białkówek oczu)

Rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów):
- Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk występujący najczęściej w okolicach oczu, ust, języka lub gardła)
- Marskość (zwłóknienie) wątroby

Zgłaszano także nieostre widzenie o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Działania niepożądane obserwowane u dzieci leczonych lekiem Bopaho są takie same, jak u dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.
Tel.: 22 49 21 301, faks: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Bozentan jest induktorem CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19, może więc osłabiać skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy; może być konieczne dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia bozentanem, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4; inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą wpływać na stężenie bozentanu we krwi. Flukonazol (inhibitor głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4) istotnie zwiększa stężenie bozentanu we krwi - nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Z tego samego powodu nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) oraz inhibitorów CYP2C9 (worykonazol) z bozentanem. Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4) zwiększa ok. 2-krotnie stężenie bozentanu we krwi; nie ma konieczności dostosowania dawki bozentanu. Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu we krwi, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Cyklosporyna A (inhibitor kalcyneuryny) hamuje wychwyt bozentanu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty, powodując zwiększenie stężenia bozentanu we krwi (początkowe najmniejsze stężenia bozentanu ok. 30-krotnie zwiększone; w stanie stacjonarnym ok. 3-4-krotnie zwiększone) - jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny A jest przeciwwskazane. Stężenie cyklosporyny A (substrat CYP3A4) we krwi zmniejsza się o ok. 50%, co jest najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus i syrolimus mogą także zwiększać stężenie bozentanu, podobnie do cyklosporyny; bozentan może zmniejszać stężenie takrolimusu i syrolimusu - nie jest zalecane jednoczesne podawanie bozentanu i takrolimusu lub syrolimusu; jeżeli takie połączenie jest konieczne, pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem nasilenia toksyczności bozentanu oraz pod kątem zmian stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Bozentan zmniejsza stężenie glibenklamidu (substrat CYP3A4), osłabiając jego działanie hipoglikemizujące, zmniejsza się także stężenie bozentanu w we krwi, a u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone częściej obserwowano zwiększoną aktywności aminotransferaz (zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych) - nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika. Ryfampicyna (silny induktor CYP2C9 i CYP3A4) znacznie zmniejsza stężenie bozentanu we krwi - nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z bozentanem. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan i zmniejszenia jego skuteczności. Lopinawir z rytonawirem (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy) istotnie zwiększają stężenie bozentanu we krwi (początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu były ok. 48-krotnie zwiększone; w dniu 9. były ok. 5-krotnie zwiększone), co jest najprawdopodobniej spowodowane hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego w hepatocytach oraz hamowaniem CYP3A4 - podczas jednoczesnego stosowania wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteaz oraz bozentanu należy monitorować tolerancję bozentanu przez pacjenta. Bozentan natomiast może istotnie zmniejszać stężenie inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem (indukcja CYP), w tym lopinawiru podawanego z rytonawirem - zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV. Nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która może być gromadzona w wątrobie razem z bozentanem, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Bozentan może osłabiać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych - stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty) nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji. Bozentan zmniejsza stężenia we krwi zarówno S-warfaryny (substrat CYP2C9) oraz R-warfaryny (substrat CYP3A4), jednak jednoczesne podawanie bozentanu i warfaryny pacjentom z nadciśnieniem płucnym nie prowadzi do istotnych klinicznie zmian w wielkości wskaźnika INR ani w wielkości dawki warfaryny - nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednak zaleca się częste monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Bozentan zmniejsza stężenie symwastatyny (substrat CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu - ß-hydroksykwasu we krwi; symwastatyna nie ma wpływu na stężenie bozentanu we krwi - należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu. Bozentan zmniejsza wartość AUC syldenafilu; syldenafil zwiększa wartość AUC bozentanu - zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Bozentan zmniejsza wartość AUC, C_max i C_min digoksyny (indukcja p-glikoproteiny) - jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z epoprostenolem.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl