Bosentan Sandoz GmbH 125 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 125 mg bozentanu (w postaci jednowodzianu).

Lek przeciwnadciśnieniowy, podwójny antagonista receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem do receptorów typu A i B (ET_A i ET_B). Bozentan zmniejsza zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy opór naczyniowy, co prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej serca bez przyspieszenia czynności serca. Konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie z receptorami ET_A i ET_B, z nieco większym powinowactwem do receptorów ET_A niż do receptorów ET_B. Wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały udokumentowane głównie u osób zdrowych. Ograniczona liczba danych dotyczących pacjentów wskazuje, że ekspozycja na bozentan u pacjentów dorosłych z tętniczym nadciśnieniem płucnym jest ok. 2-krotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych osób bezwzględna biodostępność bozentanu wynosi ok. 50% i nie zmienia jej spożycie pokarmu. C_max w osoczu uzyskuje się w ciągu 3-5 h. Bozentan jest w znacznym stopniu (>98%) związany z białkami osocza, głównie albuminami. Nie przenika do erytrocytów. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,4 h. Po podaniu wielokrotnym stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących w wątrobie. Stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 3-5 dni. Bozentan podlega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem CYP2C9 i CYP3A4, a następnie zostaje wydalony z żółcią. Mniej niż 3% podanej dawki doustnej wydalane jest w moczu. Bozentan ma 3 metabolity, z których tylko jeden jest farmakologicznie czynny. Metabolit ten jest wydalany głównie w niezmienionej postaci z żółcią. U pacjentów z objawami zastoju żółci ekspozycja na czynny metabolit może być zwiększona.

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń wg WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotne (idiopatyczne i dziedziczne) tętnicze nadciśnienie płucne; wtórne tętnicze nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej bez znaczących śródmiąższowych zmian płucnych; tętnicze nadciśnienie płucne związane z wrodzonym przeciekiem "z lewej na prawą" i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową TNP wg klasyfikacji WHO. Lek jest również wskazany w celu zmniejszenia liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby (tj. klasa B lub C wg Childa-Pugha). Aktywność aminotransferaz wątrobowych (tzn. AspAT i (lub) AlAT) przed leczeniem ponad 3-krotnie większa niż GGN. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Niestosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety w wieku rozrodczym.

Stosowanie leku w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Przed rozpoczęciem stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić porady dotyczącej skutecznych metod zapobiegania ciąży oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z bozentanem hormonalne środki antykoncepcyjne mogą utracić skuteczność. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym doustnych, podawanych we wstrzyknięciu, systemów transdermalnych i implantów), jako jedynej metody antykoncepcji, ale powinny stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W razie jakichkolwiek wątpliwości dotyczących zalecanej antykoncepcji dla danej pacjentki, wskazana jest konsultacja ginekologa. Ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas leczenia bozentanem i ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży, zaleca się wykonywanie co miesiąc testu ciążowego w trakcie stosowania bozentanu, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Nie wiadomo, czy bozentan przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie stosowania leku. Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra. W badaniu oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u pacjentów płci męskiej z nadciśnieniem płucnym stwierdzono, że u 6 z 24 osób (25%) po 6 mies. leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

Doustnie. Tętnicze nadciśnienie płucne. Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Dorośli. Leczenie bozentanem należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., a następnie zwiększać ją do dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy na dobę. Takie same zalecenia dotyczą wznowienia stosowania bozentanu po przerwaniu leczenia. Dzieci i młodzież. Stężenie bozentanu w osoczu dzieci i młodzieży TNP w wieku od 1 do 15 lat było zwykle mniejsze niż u dorosłych i nie zwiększało się po zwiększeniu dawki bozentanu do wartości powyżej 2 mg/kg mc. ani po zwiększeniu częstości podawania z 2 do 3 razy na dobę. Zwiększenie dawki lub częstości podawania prawdopodobnie nie przyniesie dodatkowej korzyści klinicznej. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca u dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 1 roku wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN), nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Podanie dawek 2 mg/kg mc. dzieciom o mc. mniejszej niż 31 kg nie jest możliwe przy zastosowaniu tego leku. U takich pacjentów należy zastosować tabletki zawierające bozentan w mniejszej mocy. Postępowanie w przypadkach klinicznego pogorszenia TNP. Jeśli nastąpi pogorszenie stanu klinicznego (np. skrócenie dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem sprzed leczenia) mimo stosowania leku przez co najmniej 8 tyg. (w dawce docelowej przez co najmniej 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednak niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tyg. leczenia, mogą pozytywnie zareagować po dodatkowych 4 do 8 tyg. leczenia. W razie późnego pogorszenia stanu klinicznego mimo leczenia bozentanem (np. po kilku mies. leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na dawkę 125 mg 2 razy na dobę, wydolność wysiłkowa może się nieco poprawić po zwiększeniu dawki do 250 mg 2 razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę zależność działania toksycznego na wątrobę od dawki. Przerwanie leczenia. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego odstawienia bozentanu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednak w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego na skutek potencjalnego nawrotu objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania bozentanu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie stanu pacjenta. Jeśli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia, bozentan należy odstawiać stopniowo, wprowadzając jednocześnie inne leczenie. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców. Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz z doświadczeniem w leczeniu twardziny układowej. Dorośli. Leczenie bozentanem należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., a następnie zwiększać ją do dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy na dobę. Takie same zalecenia dotyczą wznowienia stosowania leku po przerwaniu leczenia. Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do 6 mies. Należy regularnie weryfikować odpowiedź pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę toksyczne działanie bozentanu na wątrobę. Dzieci i młodzież. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku <18 lat. Szczególne grupy pacjentów. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) modyfikacja dawki nie jest konieczna. Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów w wieku >65 lat modyfikacja dawki nie jest konieczna. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki należy połknąć popijając wodą.

Nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim TNP. W razie pogorszenia stanu klinicznego należy rozważyć zmianę na leczenie zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści ze stosowania bozentanu do ryzyka u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie bozentanem można rozpocząć tylko wtedy, gdy ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mmHg. Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby. Związane ze stosowaniem bozentanu zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych występują zwykle w ciągu pierwszych 26 tyg. leczenia, ale mogą też wystąpić później podczas leczenia. To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale z rozwojem zaburzeń czynności wątroby związane są prawdopodobnie także inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono. Nie można wykluczyć gromadzenia się bozentanu w hepatocytach (prowadzącego do cytolizy i potencjalnie ciężkiego uszkodzenia wątroby) ani mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i leków, które są inhibitorami pompy eksportu soli kwasów żółciowych, tj. ryfampicyna, glibenklamid i cyklosporyna A, ale dane na ten temat są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc w trakcie stosowania bozentanu należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo oznaczenia należy wykonywać 2 tyg. po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenia w wypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT. >3 i ≤5 x GGN: wyniki należy potwierdzić stosując drugie badanie czynności wątroby; w razie potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o dalszym stosowaniu bozentanu (ewentualnie w mniejszej dawce) lub o przerwaniu jego podawania; należy kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tyg.; jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację lub ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. >5 i ≤8 x GGN: wyniki należy potwierdzić stosując drugie badanie czynności wątroby; w razie potwierdzenia należy przerwać leczenie i kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tyg.; jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. >8 x GGN: należy przerwać leczenie i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia; jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub zmęczenie, objawy grypopodobne (ból stawów, ból mięśni, gorączka), leczenie należy przerwać i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem. Ponowne rozpoczęcie podawania leku należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem i gdy aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Zaleca się konsultację hepatologa. Aktywność aminotransferaz trzeba skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem po dalszych 2 tyg., a następnie zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami. Stężenie hemoglobiny. Ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia hemoglobiny zaleca się pomiary stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w ciągu pierwszych 4 mies., a następnie raz na kwartał. W razie istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny należy dokonać dalszej oceny i zbadać jego przyczynę oraz konieczność leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagającej przetoczeń masy erytrocytarnej. Żylno-okluzyjna choroba płuc. Jeśli u pacjentów z TNP wystąpią objawy obrzęku płuc podczas podawania bozentanu, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu rzadko opisywano występowanie obrzęku płuc u leczonych bozentanem pacjentów, u których podejrzewano żylno-okluzyjną chorobę płuc. Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności lewej komory odnotowano zwiększoną częstość hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca w pierwszych 4-8 tyg. leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i częstszymi obrzękami nóg. Zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występują objawy zatrzymania płynów (np. zwiększenie masy ciała), zwłaszcza jeśli stwierdza się u nich ciężką niewydolność skurczową. W takim wypadku należy rozpocząć podawanie leków moczopędnych lub zwiększyć dawkę już stosowanych leków moczopędnych. Podawanie leków moczopędnych należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów przed rozpoczęciem leczenia bozentanem. Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem HIV. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w badaniach klinicznych u pacjentów z TNP związanym z zakażeniem HIV, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe. Badanie interakcji bozentanu i lopinawiru z rytonawirem u zdrowych osób wykazało zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, które osiągało największą wartość w pierwszych 4 dniach leczenia. Jeśli leczenie bozentanem rozpoczyna się u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle kontrolować tolerancję pacjenta na bozentan, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ryzyko niedociśnienia oraz wykonanie badań czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych w wyniku skojarzonego leczenia bozentanem i lekami przeciwretrowirusowymi. Ze względu na możliwość interakcji związanych z pobudzającym działaniem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450, co mogłoby wpływać na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, u pacjentów tych należy również dokładnie monitorować przebieg zakażenia HIV. Nadciśnienie płucne w przebiegu POChP. Badania bezpieczeństwa stosowania i tolerancji bozentanu przeprowadzono w 12-tyg., niekontrolowanym, poszukiwawczym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z ciężką POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej i zmniejszenie nasycenia tlenem, a najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego podawania bozentanu zarówno z inhibitorem CYP3A4, jak i inhibitorem CYP2C9. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy, że uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi leku Bosentan Sandoz GmbH są:
• nieprawidłowa czynność wątroby, która może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób,
• niedokrwistość (mała liczba krwinek czerwonych), która może wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób.
  Niedokrwistość może sporadycznie wymagać przetoczenia krwi.

Podczas stosowania leku Bosentan Sandoz GmbH lekarz będzie kontrolował wskaźniki czynności
wątroby oraz morfologię krwi (patrz punkt 2). Ważne jest wykonywanie tych badań zgodnie
z zaleceniami lekarza.

Do objawów nieprawidłowej czynności wątroby należą:
• nudności (zbieranie się na wymioty),
• wymioty,
• gorączka (wysoka temperatura),
• ból żołądka (brzucha),
• żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek oczu),
• ciemny kolor moczu,
• świąd skóry,
• ospałość lub znużenie (nietypowe zmęczenie lub wyczerpanie),
• objawy grypopodobne (bóle stawów i mięśni z gorączką).

W razie zauważenia któregokolwiek z tych objawów należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza.

Inne działania niepożądane

Bardzo częste (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- ból głowy
- obrzęk (nóg i okolic kostek lub inne objawy zatrzymania płynów)

Częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób)
- zaczerwienienie skóry, w tym twarzy
- reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)
- choroba refluksowa przełyku (cofanie się soku żołądkowego do przełyku)
- biegunka
- omdlenie
- kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca)
- niskie ciśnienie tętnicze krwi
- przekrwienie błony śluzowej (niedrożność) nosa

Niezbyt częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób)
- małopłytkowość (mała liczba płytek krwi)
- neutropenia i (lub) leukopenia (mała liczba krwinek białych)
- zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby (zapalenie wątroby, w tym możliwe
  zaostrzenie występującego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczka (zażółcenie skóry i białkówek
  oczu)

Rzadkie (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób)
- reakcja anafilaktyczna (uogólniona reakcja alergiczna), obrzęk naczynioruchowy (obrzęk,
  najczęściej wokół oczu, warg, języka lub gardła)
- marskość wątroby, niewydolność wątroby (ciężkie zaburzenia czynności wątroby)

Zgłaszano także przypadki nieostrego widzenia występujące z nieznaną częstością (częstości nie
można określić na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Działania niepożądane notowane u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych są takie same.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Bozentan jest induktorem CYP2C9 i CYP3A4. Dane in vitro wskazują również na indukcję CYP2C19. Dlatego bozentan zmniejsza stężenie w osoczu jednocześnie podawanych substancji metabolizowanych przez te izoenzymy - należy brać pod uwagę możliwość zmienionej skuteczności tych leków. Może być konieczne dostosowanie ich dawkowania po rozpoczęciu stosowania bozentanu, zmianie jego dawki lub odstawieniu. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4. Hamowanie aktywności tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (np. ketokonazol). Nie badano wpływu inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu, ale należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego ich stosowania. Jednoczesne podawanie bozentanu z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, może spowodować znaczne zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się takiego skojarzonego leczenia. Z tego samego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania bozentanu i silnych inhibitorów CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (tj. worykonazol). Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były ok. 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Stężenia bozentanu w osoczu w stanie stacjonarnym były 3-4 razy większe niż podczas stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na hamowaniu przez cyklosporynę wychwytu bozentanu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o ok. 50%, najpewniej na skutek indukcji CYP3A4 przez bozentan. Nie badano u ludzi jednoczesnego podawania takrolimusu lub syrolimusu i bozentanu, ale może ono spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Bozentan może zmniejszyć stężenie jednocześnie podawanych takrolimusu i syrolimusu w osoczu. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, u pacjentów należy kontrolować działania niepożądane bozentanu oraz stężenie takrolimusu i syrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło o 40% stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4), co mogło potencjalnie znacząco zmniejszyć działanie hipoglikemizujące. Stężenie bozentanu w osoczu zmniejszało się także o 29%. Ponadto u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone częściej obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. W związku z tym nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika. U 9 zdrowych osób, które przez 7 dni otrzymywały bozentan w dawce 125 mg 2 razy na dobę razem z ryfampicyną (silny induktor CYP2C9 i CYP3A4) stężenie bozentanu w osoczu zmniejszyło się o 58%, a w jednym przypadku nawet prawie o 90%. W wyniku tego można spodziewać się znacznie słabszego działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu i ryfampicyny. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, tj. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca, ale ich jednoczesne podawanie może spowodować, że ogólnoustrojowa ekspozycja na bozentan będzie mniejsza. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia jego skuteczności. U zdrowych osób, które przez 9,5 dnia otrzymywały jednocześnie bozentan w dawce 125 mg 2 razy na dobę i 400 mg lopinawiru z 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę, początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu były ok. 48-krotnie większe od stężeń oznaczonych po podaniu samego bozentanu. W 9. dniu stężenia bozentanu w osoczu były ok. 5-krotnie większe od stężeń oznaczonych po podaniu samego bozentanu. Przyczyną tej interakcji jest najpewniej hamowanie przez rytonawir wychwytu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego oraz hamowanie aktywności CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i lopinawiru z rytonawirem lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować tolerancję bozentanu przez pacjenta. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszały się w stopniu nieistotnym klinicznie (odpowiednio o ok. 14% i 17%). Jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się odpowiednie monitorowanie przebiegu leczenia zakażenia HIV. Należy spodziewać się podobnych działań podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy. Ze względu na brak danych nie można określić szczególnych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która może sumować się z hepatotoksycznym działaniem bozentanu, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu i 35 μg etynyloestradiolu zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%. Jednak w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%. Dlatego stosowanie samych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, bez względu na drogę podania (tzn. doustną, we wstrzyknięciu, przezskórną lub w implancie), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg 2 razy na dobę przez 6 dni zmniejszało stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9), jak i R-warfaryny (substratu CYP3A4) odpowiednio o 29% i 38%. W doświadczeniu klinicznym jednoczesne zastosowanie bozentanu i warfaryny u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie spowodowało istotnych klinicznie zmian wartości INR ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe wobec wartości końcowych w przebiegu badań klinicznych). Ponadto częstość zmian dawki warfaryny podczas badań z powodu zmian wskaźnika INR lub ze względu na działania niepożądane była podobna u pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Dostosowanie dawki warfaryny i podobnych doustnych leków przeciwzakrzepowych na początku stosowania bozentanu nie jest konieczne, ale zaleca się w tym czasie i podczas zwiększania dawki wzmożone kontrolowanie wartości INR. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenie symwastatyny (substrat CYP3A4) i jej czynnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Symwastatyna nie miała wpływu na stężenie w osoczu jednocześnie podawanego bozentanu. Należy rozważyć kontrolowanie stężenia cholesterolu i odpowiednie dostosowanie dawkowania. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 62,5 mg 2 razy na dobę przez 6 dni i ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) zwiększyło ok. 2-krotnie stężenie bozentanu w osoczu. Dostosowanie dawki bozentanu nie jest konieczne. Wprawdzie nie obserwowano takiego działania w badaniach in vivo, ale można spodziewać się podobnego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu podczas stosowania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Jednak u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2C9, którzy otrzymują jednocześnie bozentan i inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych działań niepożądanych. Ograniczone dane z badania, w którym 10 dzieci otrzymywało bozentan razem z epoprostenolem, wykazały, że wartości C_max i AUC bozentanu zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym były podobne bez względu na to, czy pacjent otrzymywał lub nie otrzymywał epoprostenolu w ciągłej infuzji. U zdrowych osób, które przez 6 dni otrzymywały jednocześnie bozentan w dawce 125 mg 2 razy na dobę (stan stacjonarny) i syldenafil w dawce 80 mg 3 razy na dobę (stan stacjonarny) wartość AUC syldenafilu zmniejszyła się o 63%, a wartość AUC bozentanu zwiększyła się o 50%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Bozentan (125 mg 2 razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42% a C_max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C_max) na bozentan i jego metabolity. Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg 2 razy na dobę i digoksyny powodowało zmniejszenie wartości AUC, C_max i C_min digoksyny odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizm tej interakcji może polegać na indukcji glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby interakcja ta miała jakieś znaczenie kliniczne.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl