Bosentan Ranbaxy 125 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego).

Lek przeciwnadciśnieniowy, podwójny antagonista receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem do receptorów typu A i B (ET_A i ET_B). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie z receptorami ET_A i ET_B, z nieco większym powinowactwem do receptorów ET_A niż do receptorów ET_B. Wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały udokumentowane głównie u osób zdrowych. Ograniczona liczba danych dotyczących pacjentów wskazuje, że ekspozycja na bozentan u pacjentów dorosłych z TNP jest ok. 2-krotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi ok. 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. C_max w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3-5 h. Bozentan jest silnie związany (>98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Nie przenika do erytrocytów. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,4 h. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej. W wyniku metabolizmu bozentanu powstają 3 metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć.

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym; tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych; tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO. Lek jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha. Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. AspAT i (lub) AlAT, większe niż 3 x wartość GGN. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem u kobiet w wieku rozrodczym należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne lek może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia bozentanem oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia bozentanem. Dane z raportu dotyczącego przypadku opisują obecność bozentanu w małym stężeniu w mleku ludzkim. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra. W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 mies. leczenia bozentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej. Biorąc pod uwagę te obserwacje i dane przedkliniczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długookresowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

Doustnie. Tętnicze nadciśnienie płucne. Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia bozentanem oraz w jego trakcie. Dorośli. Leczenie należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia bozentanem po przerwaniu leczenia. Dzieci i młodzież. Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do poziomu powyżej 2 mg/kg mc. ani po zwiększeniu częstości podawania z 2 razy na dobę do 3 razy na dobę. Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. Nie należy stosować bozentanu w dawkach 2 mg/kg mc. u dzieci o mc. poniżej 31 kg. Dla takich pacjentów wskazane jest zastosowanie tabletek bozentanu w niższej dawce. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-min testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania bozentanu przez co najmniej 8 tyg. (dawki docelowej przez co najmniej 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tyg. leczenia bozentanem, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tyg. leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia bozentanem (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną 2 razy na dobę dawkę 125 mg, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg 2 razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki. Przerwanie stosowania leku. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania leku u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia bozentanem, należy go odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców. Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia bozentanem oraz w jego trakcie. Dorośli. Stosowanie leku należy rozpocząć od dawki 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia bozentanem po przerwaniu leczenia. Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 mies. Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu. Dzieci i młodzież. Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne grupy pacjentów. Bozentan jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, niezależnie od posiłków. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą.

Nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie bozentanem można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu leku na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych - AspAT i (lub) AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tyg. leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A, lecz dane w tym zakresie są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania leku, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tyg. po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT. Aktywność AlAT i (lub) AspAT >3 i ≤5 x GGN: wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania leku, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania leku; monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tyg.; jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Aktywność AlAT i (lub) AspAT >5 i ≤8 x GGN: wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tyg.; jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Aktywność AlAT i (lub) AspAT >8 x GGN: należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, którymi są: nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem. Ponowne rozpoczęcie leczenia. Ponowne rozpoczęcie podawania bozentanu należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia bozentanem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie "Dawkowanie". Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tyg., a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. Stężenie hemoglobiny. Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny, które nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tyg. leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 mies., a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej. Choroba zarostowa żył płucnych. Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. Z tego względu, w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych bozentanem, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby żylno-okluzyjnej. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących bozentan, u których podejrzewano chorobę zarostową żył płucnych. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory. Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4-8 tyg. leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie z jednoczesną ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia bozentanem. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną lekami przeciwretrowirusowymi. Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia. Rozpoczynając leczenie bozentanem pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje bozentan, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i lekami przeciwretrowirusowymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450, które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV. Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu POChP. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD) obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najpoważniejsze działania niepożądane leku Bosentan Ranbaxy to:
• Nieprawidłowa czynność wątroby, która może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów.
• Niedokrwistość (mała liczba krwinek), która może wystąpić u maksymalnie 1 na 10 pacjentów.
  W niedokrwistości może niekiedy być konieczna transfuzja krwi.

Parametry czynności wątroby oraz morfologii krwi będą kontrolowane podczas leczenia lekiem
Bosentan Ranbaxy (patrz punkt 2). Ważne jest, aby pacjent wykonywał te testy zgodnie z zaleceniami
lekarza.

Objawami nieprawidłowej czynności wątroby są:
• nudności (zbieranie się na wymioty),
• wymioty,
• gorączka (wysoka temperatura),
• ból brzucha (żołądka),
• żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek oczu),
• ciemny kolor moczu,
• swędzenie skóry,
• ospałość lub znużenie (nadmierne zmęczenie lub wyczerpanie),
• objawy grypopodobne (bóle mięśni i stawów oraz gorączka).

Jeśli pacjent zauważy u siebie którykolwiek z tych objawów, należy niezwłocznie poinformować o
tym lekarza.

Inne działania niepożądane:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
• Ból głowy
• Obrzęk (puchnięcie nóg i kostek lub inne objawy zatrzymywania płynów w organizmie)

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
• Nagłe uderzenie gorąca lub zaczerwienienie skóry
• Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, swędzenie i wysypka)
• Choroba refluksowa przełyku (cofanie się treści żołądkowej)
• Biegunka
• Omdlenia
• Kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca)
• Niskie ciśnienie krwi
• Niedrożność nosa

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
• Trombocytopenia (mała liczba płytek krwi)
• Neutropenia/leukopenia (mała liczba białych krwinek)
• Podwyższone wyniki badań czynności wątroby z zapaleniem wątroby (w tym możliwe
  zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką (zażółcenie skóry lub białkówek
  oczu)

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób):
• Anafilaksja (ogólna reakcja alergiczna), obrzęk naczynioruchowy (obrzęk występujący
  najczęściej w okolicach oczu, ust, języka lub gardła)
• Marskość (zwłóknienie) wątroby, niewydolność wątroby (ciężkie zaburzenia
  czynności wątroby)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
• Nieostre widzenie

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Działania niepożądane obserwowane u dzieci leczonych bozentanem są takie same, jak u
dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie
181C 02-222
Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro wskazują także na także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest bozentan, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania tych leków po rozpoczęciu, zmianie dawki lub zaprzestaniu jednoczesnego stosowania bozentanu. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były ok. 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o ok. 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i bozentanu nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i tego leku może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany bozentan może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie bozentanu i takrolimusu lub syrolimusu. Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem bozentanu oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z bozentanem. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika. Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z bozentanem. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg 2 razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były ok. 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były ok. 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje bozentan. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o ok. 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV. Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy. Ze względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35 μg etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%. Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg 2 razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości INR ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych). Dodatkowo, częstość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanuw osoczu. Należy rozważyć obserwację stężenia cholesterolu i w konsekwencji odpowiednio dostosować dawkowanie. Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg 2 razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło stężenie bozentanu w osoczu ok. 2-krotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawkibozentanu. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo, należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Ograniczone dane dotyczące jednoczesnego stosowania bozentanu z epoprostenolem wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C_max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów którzy otrzymywali lub nie epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu 3 razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Bozentan (125 mg 2 razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C_max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C_max) na bozentan i jego metabolity. Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu wdawce 500 mg 2 razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C_max i C_min digoksyny o, odpowiednio, 12%,9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. A SUN PHARMA company
ul. Idzikowskiego 16
00-710 Warszawa
22-642-07-75
[email protected]
www.sunpharma.com/poland