Bortezomib Accord 2,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Roztw. do wstrzyk. 1 ml roztw. do wstrzyk. zawiera 2,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Proszek do sporz. roztw. do wstrz. 1 fiolka (6 ml) zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). 1 fiolka (10 ml) zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu (proszek do sporz. roztw. do wstrz. 1 mg i 3,5 mg) 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu (proszek do sporz. roztw. do wstrz. 3,5 mg) 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor proteasomu. Hamuje podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. Rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie T_0,5 - 20 min. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Lek zwiększa różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami CCr >50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie 67-106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² i 89-120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m². Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie C_max po podaniu sc. (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu iv. (223 ng/ml). Bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. Stopień wiązania z białkami osocza krwi wynosi średnio 82,9%. Bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Średni T_0,5 eliminacji bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił 40-193 h. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek.

Lek jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Preparat w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Preparat w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Preparat w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi lekami, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych leków.

Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego leku, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania "Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide". Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz ChPL talidomidu. Ze względu na genotoksyczny potencjał bortezomibu, kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia bortezomibem i przez 8 mies. po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i powinni być poinformowani, aby nie doprowadzili do poczęcia dziecka podczas otrzymywania bortezomibu i przez 5 mies. po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią. Ze względu na genotoksyczny potencjał bortezomibu, pacjenci płci męskiej powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowania nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji komórek jajowych przed rozpoczęciem leczenia.

Dożylnie lub podskórnie. Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia). Monoterapia. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tyg.). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach: 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii opisanej poniżej. Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² pc. zmniejszona do 1,0 mg/m² pc.; dawka 1,0 mg/m² pc. zmniejszona do 0,7 mg/m² pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem. Dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i (lub) obwodowej neuropatii. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Neuropatia stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji - brak modyfikacji dawkowania. Neuropatia stopnia 1. z bólem lub stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL)) - redukcja dawki do 1,0 mg/m² pc. lub zmiana schematu leczenia na 1,3 mg/m² pc. raz w tygodniu. Neuropatia stopnia 2. z bólem lub stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki) - należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksyczności; po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m² pc. dawce, raz w tygodniu. Neuropatia stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna - lek należy odstawić. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tyg.). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² pc. w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem, we wlewie dożylnym trwającym 1 h, po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie ChPL. Terapia skojarzona z deksametazonem. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tyg.). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc, 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11, po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie ChPL. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej. Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w punkcie monoterapia. Leczenie wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem. Jeden cykl leczenia trwa 6 tyg. Podaje się 9 cykli leczenia skojarzonego. W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc. raz w tygodniu w dniach: 1., 8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu podaje się melfalan (9 mg/m² pc.) oraz prednizon (60 mg/m² pc.). Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1,0 x 10⁹/l; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie - w kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%. Jeżeli liczba płytek krwi wynosi ≤30 x 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤0,75 x 10⁹/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) - należy wstrzymać terapię bortezomibem. Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥3 dawek przy schemacie stosowania leku 2 razy w tygodniu lub ≥2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu) - dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. do 0,7 mg/m² pc.). Jeżeli wystąpi toksyczność niehematologiczna ≥3. stopnia - terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy; następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. do 0,7 mg/m² pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu wg schematu opisanego powyżej - "dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i (lub) obwodowej neuropatii". Dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu - patrz odpowiednie ChPL. Leczenie wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii). Terapia skojarzona z deksametazonem. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tyg.). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11, po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem. Jeden cykl leczenia trwa 28 dni (4 tyg.). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11, po czym następuje okres przerwy w dniach 12-28. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.-14. i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15.-28., a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Dostosowanie dawki u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia. W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu z powodu neuropatii należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu wg schematu opisanego powyżej - "dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i (lub) obwodowej neuropatii". Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Leczenie wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL). Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP). Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tyg.). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w dawce 1,3 mg/m² pc. 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Zaleca się podanie 6 cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Następujące leki podaje się dożylnie w dniu 1. każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia: rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m² pc. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/μl; liczba płytek krwi powinna wynosić ≥75 000 /μl u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony; stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia ≥3. z gorączką, neutropenii stopnia 4. trwającej dłużej niż 7 dni, liczby płytek krwi <10 000 /μl - należy wstrzymać leczenie bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥750 /μl a liczba płytek krwi ≥25000 /μl; jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale bortezomib; jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥750 /μl a liczbę płytek krwi ≥25000 /μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. do 0,7 mg/m² pc.). Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <750 μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) - należy wstrzymać terapię bortezomibem. Jeżeli wystąpi stopień toksyczności niehematologicznej ≥3 uznany za związany bortezomibem - terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego, następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. do 0,7 mg/m² pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomib według schematu opisanego powyżej - "dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i (lub) obwodowej neuropatii". Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki leku u pacjentów >65 rż. ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomib u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych - dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku 65-74 lat, a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BzR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie bortezomibem należy rozpocząć od zmniejszonej dawki, tj. 0,7 mg/m² pc. podczas pierwszego cyklu terapii, następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CCr >20 ml/min) nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CCr <20 ml/min), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, lek powinien być podawany po zabiegu dializy. Dzieci i młodzież. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży <18 rż. Sposób podania. Wstrzyknięcie dożylne. Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego 3-5 s, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem NaCl (0,9%). Między kolejnymi dawkami leku powinny upłynąć co najmniej 72 h. Wstrzyknięcie podskórne. Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie pod kątem 45-90st.. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym zaleca się podawać podskórnie roztwór bortezomibu o mniejszym stężeniu lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi lekami należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich ChPL.

Leku nie wolno podawać dooponowo. Ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności jelit, pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. U pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, przedłużonej fazy badania. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem. U pacjentów z MCL, częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥3. w grupie leczonej bortezomibem (BzR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych. W grupie BzR-CAP 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia żołądkowo-jelitowego i śródmózgowego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤30 000/ml. Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu. Ze względu na zwiększone ryzyko reaktywacji wirusa półpaśca u pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. Zakażenie i reaktywacja HBV. Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Ze względu na ryzyko zakażenia wirusem JC (skutkującego wystąpieniem PML) jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Ze względu na ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej (największe nasilenie obserwowano w 5. cyklu leczenia) pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. Częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej przy podawaniu bortezomibu w postaci dożylnej jest znacznie większa niż przy podaniu podskórnym (zdarzenia stopnia ≥2. 41% - dożylnie, 24% - podskórnie). Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną. Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z lekami związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. U pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) zaleca się odstawienie bortezomibu. Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT w EKG (nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego). Choroby płuc. Ze względu na ryzyko występowania ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii (np. zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej - ARDS) zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować. Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie ich obserwować czy nie występują objawy toksyczności. W trakcie stosowania bortezomibu i preparatów leczniczych z powodu poważnych zaburzeń medycznych, obserwowano wystąpienia niewydolności wątroby (inne zaburzenia obejmowały zwiększenie stężenia  enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby); zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu. Zespół rozpadu guza. Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Leczenie skojarzone. Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19. U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność. W razie pojawienia się poważnych reakcji związane z kompleksami immunologicznymi (takich jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek) bortezomib należy odstawić.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne.

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Accord w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniak z
komórek płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią nastepujące
objawy:
- skurcze mięśni, osłabienie mięśni;
- splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy;
- duszność, obrzęk stóp lub zmiana rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia;
- kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej.

Leczenie lekiem Bortezomib Accord może być bardzo często przyczyną zmniejszenia we krwi
pacjenta liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego u pacjenta muszą być często
wykonywane badania krwi przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Accord w celu
regularnego sprawdzania liczby krwinek.
U pacjenta może dojść do zmniejszenia liczby:
- płytek krwi, dlatego może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień niebędących
  następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w mózgu czy
  z wątroby);
- czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy, takie
  jak zmęczenie i bladość;
- białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo występowania
  objawów grypopodobnych.

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Accord w leczeniu szpiczaka mnogiego może doświadczyć
następujących działań niepożądanych:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp
  spowodowane uszkodzeniem nerwu;
- zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz wyżej);
- gorączka;
- nudności lub wymioty, utrata apetytu;
- zaparcia występujące z lub bez wzdęć (nasilenie objawów może być znaczne);
- biegunka: jeśli się zdarzy wówczas pacjent musi pić więcej wody niż zwykle, lekarz może
  zalecić przyjmowanie dodatkowych leków w celu kontroli biegunki;
- zmęczenie, uczucie osłabienia;
- ból mięśni, ból kości.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób):
- niskie ciśnienie tętnicze, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które
  może prowadzić do omdleń;
- wysokie ciśnienie tętnicze;
- zmniejszona czynność nerek;
- ból głowy;
- ogólne uczucie bycia chorym, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty
  świadomości;
- dreszcze;
- zakażenia, między innymi: zapalenie płuc, dróg oddechowych, oskrzeli, zakażenia grzybicze,
  kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne;
- półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele);
- bóle w klatce piersiowej, zadyszka podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych;
- różne rodzaje wysypki;
- swędzenie skóry, guzki na skórze lub sucha skóra;
- zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych; 
- zaczerwienienie skóry;
- odwodnienie;
- zgaga, wzdęcia, odbijanie, wiatry, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka;
- zaburzenia czynności wątroby;
- zapalenie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła;
- zmniejszenie masy ciała, utrata smaku;
- skurcze mięśniowe, osłabienie mięśni, bóle kończyn;
- niewyraźne widzenie;
- zapalenie spojówek;
- krwawienie z nosa;
- trudności w zasypianiu, potliwość, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój lub
  pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja;
- obrzęki, między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób):
- niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce
  piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca;
- niewydolność nerek;
- zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i płucach;
- zaburzenia krzepnięcia krwi;
- niewydolność krążenia;
- zapalenie osierdzia (zewnętrznej osłonki serca) lub płyn w osierdziu;
- zakażenia, między innymi: zakażenia dróg moczowych, grypa, opryszczka, zakażenie ucha
  i tkanki łącznej;
- krew w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy;
- zaburzenia naczyń mózgowych;
- porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione
  odczuwanie (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia uwagi, drżenie, szarpanie;
- zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców rąk, nóg i szczęki;
- zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w
  oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu lub zatrzymanie oddechu,
  sapanie;
- czkawka, zaburzenia mowy;
- zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek),
  bolesne oddawanie moczu lub krew/białko w moczu, zastój płynów;
- zmieniony poziom świadomości, splątanie, pogorszenie lub utrata pamięci;
- nadwrażliwość;
- utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach;
- zaburzenia hormonalne mogące wpływać na absorpcję soli i wody;
- nadczynność tarczycy;
- zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny
- podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmiernie wilgotne oczy, ból oczu, suche oczy, zakażenia
  oczu, guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powiek, wydzielina z oczu,
  zaburzenia widzenia, krwawienia z oczu;
- powiększenie węzłów chłonnych;
- sztywność stawów lub mięśni, uczucie ociężałości, ból w pachwinie;
- utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów;
- reakcje uczuleniowe;
- zaczerwienienie lub bolesność w miejscu wstrzyknięcia;
- bóle jamy ustnej;
- zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit,
  czasem z towarzyszącym bólem i krwawieniem, słaba perystaltyka jelit (w tym niedrożność),
  dyskomfort w jamie brzusznej i przełyku, utrudnione przełykanie, wymioty krwią;
- zakażenie skóry;
- zakażenia bakteryjne i wirusowe;
- zakażenia zęba;
- zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych;
- ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji;
- zwiększenie masy ciała;
- pragnienie;
- zapalenie wątroby;
- zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego;
- reakcje i zaburzenia skóry (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry;
- siniaki, upadki i uszkodzenia;
- stan zapalny lub krwawienie z naczyń krwionośnych, objawiający się od małych czerwonych
  lub fioletowych plamek (zazwyczaj na nogach) do dużych, podobnych do siniaków plam
  podskórnych;
- łagodne torbiele;
- ciężki odwracalny stan zaburzeń mózgowych, który obejmuje drgawki, wysokie ciśnienie
  tętnicze krwi, ból głowy, zmęczenie, splątanie, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób):
- choroby serca, w tym zawał serca, dławica piersiowa;
- ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół
  Guillaina-Barrégo);
- napady czerwienienia się;
- odbarwienie żył;
- zapalenie rdzenia kręgowego;
- choroby uszu, krwawienie z uszu;
- niedoczynność tarczycy;
- zespół Budda–Chiariego (objawy kliniczne wywoływane blokadą żył wątrobowych);
- zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit;
- krwawienie w mózgu;
- zażółcenie oczu lub skóry (żółtaczka);
- ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z objawami takimi jak: trudności
  w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) uczucie zawrotów głowy/omdlenia,
  silny świąd skóry lub wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, co
  może powodować trudności w oddychaniu i przełykaniu, zapaść;
- choroby piersi;
- owrzodzenie pochwy;
- obrzęk narządów płciowych;
- nietolerancja alkoholu;
- wyniszczenie lub utrata masy ciała;
- zwiększenie apetytu;
- przetoka;
- wysięk w stawach;
- torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa);
- złamania kości;
- rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań;
- obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby;
- rak nerki;
- stan skóry podobny do łuszczycy;
- rak skóry;
- bladość skóry;
- zwiększenie liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi);
- zakrzepy krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa);
- nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi;
- częściowa lub całkowita utrata widzenia;
- zmniejszone libido;
- ślinienie się;
- wytrzeszcz oczu;
- nadwrażliwość na światło;
- zwiększona częstość oddychania;
- ból odbytnicy;
- kamica żółciowa;
- przepuklina;
- skaleczenia;
- łamliwe lub słabe paznokcie;
- nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach;
- śpiączka;
- owrzodzenie jelit;
- niewydolność wielonarządowa
- zgon.

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Accord razem z innymi lekami w leczeniu chłoniak z komórek
płaszcza może doświadczyć następujących działań niepożądanych:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- zapalenie płuc;
- utrata apetytu;
- nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp
  spowodowane uszkodzeniem nerwu;
- nudności lub wymioty;
- biegunka;
- owrzodzenia jamy ustnej;
- zaparcia;
- ból mięśni, ból kości;
- utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów;
- zmęczenie, uczucie osłabienia;
- gorączka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób):
- półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele);
- zakażenie wirusem opryszczki;
- zakażenia bakteryjne i wirusowe;
- zakażenia dróg oddechowych, oskrzeli, mokry kaszel, objawy grypopodobne;
- zakażenia grzybicze;
- nadwrażliwość (reakcja alergiczna);
- zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny;
- zastój płynów;
- zaburzenia snu;
- utrata świadomości;
- zmieniony poziom świadomości, splątanie;
- uczucie zawrotów głowy;
- nasilone bicie serca, nadciśnienie tętnicze, pocenie się;
- nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie;
- niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce
  piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca;
- wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi;
- nagły spadek ciśnienia krwi po zmianie pozycji ciała, co może prowadzić do omdlenia;
- duszność podczas wysiłku;
- kaszel;
- czkawka;
- dzwonienie w uszach, dyskomfort w uszach;
- krwawienie z jelit lub żołądka;
- zgaga;
- ból brzucha, odbijanie;
- utrudnione przełykanie;
- zakażenie lub zapalenie żołądka lub jelit; 
- ból brzucha;
- zapalenie jamy ustnej lub warg, ból gardła;
- zmiana czynności wątroby;
- świąd skóry;
- zaczerwienienie skóry;
- wysypka;
- skurcze mięśni;
- zakażenie dróg moczowych;
- ból kończyn;
- obrzęk obejmujący oczy i inne części ciała;
- dreszcze;
- zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia;
- ogólne uczucie choroby;
- utrata masy ciała;
- przyrost masy ciała.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)
- zapalenie wątroby;
- ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności
  w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, uczucie zawrotów głowy lub omdlenia, ciężki
  świąd skóry lub pęcherze na skórze, obrzęk twarzy, ust, języka, gardła, które mogą powodować
  trudności w przełykaniu, zapaść;
- zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe;
- zawroty głowy;
- utrata słuchu, głuchota;
- zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności
  w oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu,
  sapanie;
- zakrzepy krwi w płucach;
- żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu);
- guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powiek.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób):
- zakrzepy krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa);
- ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół
  Guillaina-Barrégo).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, stan się pogorszy lub w przypadku dostrzeżenia
wszelkich objawów niepożądanych niewymienionych w tej ulotce, należy niezwłocznie powiedzieć o
tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego
systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można
będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35%. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu (silnego inhibitora CYP2C19) na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45% - skuteczność może się zmniejszyć. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca). Brak istotnego wpływu deksametazonu (słabego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego AUC bortezomibu o 17%. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące obserwowano występowanie zarówno hipo-, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]