Bortezomib SUN 3,5 mg proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Lek przeciwnowotworowy - inhibitor proteasomu. Hamuje podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka "wyznaczone" do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami CCr większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce C_max w osoczu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie C_max osoczowe mieściły się w zakresie 67-106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. i 89-120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² pc. Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim, całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki był równy dla podania podskórnego i dożylnego. C_max po podaniu s.c. (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu i.v. (223 ng/ml). Bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu 0,01-1 µg/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi wynosi średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia leku. Bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Średni T_0,5 bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosi 40-193 h. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek.

Lek jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Bortezomib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi lekami, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych leków.

Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania leku, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami Programu Zapobiegania Ciąży dotyczącego talidomidu, ponieważ talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone i nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania Programu Zapobiegania Ciąży; w celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz ChPL talidomidu. Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u dzieci karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią. Ze względu na genotoksyczny potencjał bortezomibu, kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia bortezomibem i przez 8 mies. po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i powinni być poinformowani, aby nie doprowadzili do poczęcia dziecka podczas otrzymywania bortezomib i przez 5 mies. po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowania nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji komórek jajowych przed rozpoczęciem leczenia.

Leczenie musi być rozpoczęte pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednak lek może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w stosowaniu chemioterapii. Lek musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Lek podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym. Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia). Monoterapia. Zalecana dawka wynosi 1,3 mg/m² pc. 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej. Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² zmniejszona do 1,0 mg/m²; dawka 1,0 mg/m² zmniejszona do 0,7 mg/m²). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki leku, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem. Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu: stopień neuropatii 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji - brak modyfikacji dawkowania; stopień neuropatii 1. z bólem lub stopień 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego - ADL, odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.) - redukcja dawki bortezomibu do 1,0 mg/m² lub zmiana schematu leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m² raz w tyg.; stopień 2. z bólem lub stopień 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego - ADL w zakresie samoopieki, odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego) - należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksycznych, po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m² dawce, raz w tyg.; stopień 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna - należy odstawić bortezomib. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym trwającym 1 h po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny - patrz odpowiednie ChPL. Skojarzona terapia z deksametazonem. Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h.  Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu - patrz odpowiednie ChPL. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim. Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem. Lek o mocy 1 mg podawany się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń opisanych poniżej. 6-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib w dawce 1,3 mg/m² pc. podaje się 2 razy w tyg. (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.), tydzień 6. to przerwa w stosowaniu. W trakcie cykli 5-9 bortezomib w dawce 1,3 mg/m² pc. podaje się raz w tyg. (w dniach: 1., 8., 22. i 29.), tydzień 6. to przerwa w stosowaniu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Meftalan i prednizon: melfalan w dawce 9 mg/m² pc., jak i prednizon w dawce 60 mg/m² pc. powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu bortezomibu. Podaje się 9 cykli leczenia skojarzonego. Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1,0 x 10⁹/l; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem: jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie, to w kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%; jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤30 x 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤0,75 x 10⁹/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.), to należy wstrzymać terapię bortezomibem; jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥3 dawek przy schemacie stosowania leku 2 razy w tyg. lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tyg.), to dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²); stopień toksyczności niehematologicznej ≥3 - terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy, następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu wg schematu przedstawionego powyżej w punkcie: zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii). Terapia skojarzona z deksametazonem. Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem. Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany 4-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia. W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL). Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzmbR-CAP). Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc. 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie 6 cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Następujące leki podaje się dożylnie w dniu 1. każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² i doksorubicyna w dawce 50 mg/m². Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 000/μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1 500/μl; liczba płytek krwi powinna wynosić ≥75 000/μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony; stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Toksyczność hematologiczna - neutropenia stopnia ≥3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi <10 000 /μl - należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tyg., aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥750 /μl a liczba płytek krwi ≥25 000 /μl: jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu toksyczność nie ustąpi jw. należy trwale odstawić bortezomib; jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥750 /μl a liczbę płytek krwi ≥25 000 /μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Toksyczność hematologiczna - jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25 000/μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <750/μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) - należy wstrzymać terapię bortezomibem. Stopień toksyczności niehematologicznej ≥3 uznany za związany z bortezomibem - terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie można ponownie zacząć podawać bortezomib ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu wg schematu przedstawionego powyżej w punkcie: zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Szczególne grupy pacjentów. Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki u pacjentów powyżej 65. rż. ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku 65-74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BzmbR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m², lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m². Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤1,0x GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0x-1,5x GGN i aktywność AspAT jakakolwiek) - brak modyfikacji dawki początkowej; umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >1,5x-3x GGN i aktywność AspAT jakakolwiek) oraz ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3x GGN i aktywność AspAT jakakolwiek) - zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu terapii; w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m², lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m². U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CCr >20 ml/min/1,73 m² pc.) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych CCr <20 ml/min/1,73 m² pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat; nie można ustalić zaleceń dawkowania. Sposób podania. Lek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Leku nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Wstrzyknięcie dożylne Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem NaCl do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami leku powinny upłynąć co najmniej 72 h. Wstrzyknięcie podskórne. Rozcieńczony roztwór leku o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90st.. Należy zmieniać miejsca kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym leku, zaleca się podawać podskórnie roztwór o mniejszym stężeniu (lek o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne.

Podanie dooponowe. Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu bortezomibu dooponowo; leku nie wolno podawać dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy. Ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności jelit, pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzmbR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była mniejsza niż 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥3 w grupie leczonej bortezomibem (BzmbR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych, a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych. W Grupie BzR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Ze względu na ryzyko krwawień, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤30 000/µl. Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BzR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu. Ze względu na ryzyko reaktywacji wirusa półpaśca u pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV). Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje - ChPL rytuksymabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 mies. od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia >2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych. Neuropatia obwodowa stopnia >3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania bortezomibu lub drogi podania na podskórną. Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z lekami związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/ niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu. Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT w EKG. Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności. U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące leki obserwowano niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby; zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu. Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie innych leków. Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19. U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność. Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, również ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią. Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne.

W przypadku pojawienia się następujących objawów należy natychmiast poinformować
lekarza:
- skurcze mięśni, osłabienie mięśni;
- splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy;
- duszność, obrzęk stóp lub zmiana rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia;
- kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej.

Leczenie lekiem Bortezomib SUN może być bardzo często przyczyną zmniejszenia we krwi pacjenta
liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego u pacjenta muszą być często
wykonywane badania krwi przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib SUN w celu regularnego
sprawdzania liczby krwinek. U pacjenta może dojść do zmniejszenia liczby:
- płytek krwi, w związku z czym może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień
  niebędących następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w
  mózgu czy z wątroby);
- czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy takie
  jak zmęczenie i bladość;
- białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo występowania
  objawów grypopodobnych.

Szpiczak mnogi
Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib SUN w leczeniu szpiczaka mnogiego, może doświadczyć
następujących działań niepożądanych:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp
  spowodowane uszkodzeniem nerwu
- zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz wyżej)
- gorączka
- nudności lub wymioty, utrata apetytu
- zaparcia występujące z lub bez wzdęć (nasilenie objawów może być znaczne)
- biegunka: jeśli się zdarzy, wówczas pacjent musi pić więcej wody niż zwykle, lekarz może
  zalecić przyjmowanie dodatkowych leków w celu kontroli biegunki
- zmęczenie, uczucie osłabienia
- ból mięśni, ból kości.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób)
- niskie ciśnienie tętnicze, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które
  może prowadzić do omdleń
- wysokie ciśnienie tętnicze
- zmniejszona czynność nerek
- ból głowy
- ogólne złe samopoczucie, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty
  świadomości
- dreszcze
- zakażenia, między innymi: zapalenie płuc, dróg oddechowych, oskrzeli, zakażenia grzybicze,
  kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne
- półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele)
- bóle w klatce piersiowej, zadyszka podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych
- różne rodzaje wysypki
- swędzenie skóry, guzki na skórze lub sucha skóra
- zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych
- zaczerwienienie skóry
- odwodnienie
- zgaga, wzdęcia, odbijanie, wiatry, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka
- zaburzenia czynności wątroby
- zapalenie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła
- zmniejszenie masy ciała, utrata smaku
- skurcze mięśniowe, osłabienie mięśni, bóle kończyn
- niewyraźne widzenie
- zapalenie spojówek
- krwawienie z nosa
- trudności w zasypianiu, potliwość, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój lub
  pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja
- obrzęki, między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)
- niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce
  piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca
- niewydolność nerek
- zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i płucach
- zaburzenia krzepnięcia krwi
- niewydolność krążenia
- zapalenie osierdzia (zewnętrznej osłonki serca) lub płyn w osierdziu
- zakażenia, między innymi: zakażenia dróg moczowych, grypa, opryszczka, zakażenie ucha i
  tkanki łącznej
- krew w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np. z jamy ustnej, pochwy
- zaburzenia naczyń mózgowych
- porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione
  odczuwanie (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia uwagi, drżenie, drżenia mięśni
- zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców rąk, nóg i szczęki
- zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające odpowiednie dotlenienie organizmu. Niektóre z nich
  to: trudności w oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu lub
  zatrzymanie oddechu, sapanie
- czkawka, zaburzenia mowy
- zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem
  nerek), bolesne oddawanie moczu lub krew/białko w moczu, zastój płynów
- zmieniony poziom świadomości, splątanie, pogorszenie lub utrata pamięci
- nadwrażliwość
- utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach
- zaburzenia hormonalne mogące wpływać na absorpcję soli i wody
- nadczynność tarczycy
- wytwarzanie insuliny na zbyt niskim poziomie lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny
- podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmiernie wilgotne oczy, ból oczu, suche oczy, zakażenia
  oczu, guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki, wydzielina z oczu,
  zaburzenia widzenia, krwawienia z oczu
- powiększenie węzłów chłonnych
- sztywność stawów lub mięśni, uczucie ociężałości, ból w pachwinie
- utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosa
- reakcje uczuleniowe
- zaczerwienienie lub bolesność w miejscu wstrzyknięcia
- bóle jamy ustnej
- zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit,
  czasem z towarzyszącym bólem i krwawieniem, słaba perystaltyka jelit (w tym niedrożność),
  dyskomfort w jamie brzusznej i przełyku, utrudnione przełykanie, wymioty krwią
- zakażenia skóry
- zakażenia bakteryjne i wirusowe
- zakażenia zębów
- zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych
- ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji
- przybranie na wadze
- pragnienie
- zapalenie wątroby
- zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego
- reakcje i zaburzenia skóry (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry
- siniaki, upadki i uszkodzenia
- stan zapalny lub krwawienie z naczyń krwionośnych, które może objawiać się jako małe
  czerwone lub fioletowe plamki (zazwyczaj na nogach) do dużych, podobnych do siniaków,
  plam podskórnych
- łagodne torbiele
- ciężki odwracalny stan zaburzeń mózgowych, który obejmuje drgawki, wysokie ciśnienie
  tętnicze krwi, ból głowy, zmęczenie, splątanie, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1 000 osób)
- choroby serca, w tym zawał serca, dławica piersiowa
- ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół
  Guillain-Barré)
- napady gorąca
- odbarwienie żył
- zapalenie rdzenia kręgowego
- choroby uszu, krwawienie z uszu
- niedoczynność tarczycy
- zespół Budd–Chiari (objawy kliniczne wywoływane blokadą żył wątrobowych)
- zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit
- krwawienie w mózgu
- zażółcenie oczu lub skóry (żółtaczka)
- ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z objawami takimi jak: trudności w
  oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) uczucie zawrotów głowy/omdlenia, silny
  świąd skóry lub wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, co może
  powodować trudności w oddychaniu i przełykaniu, zapaść
- choroby piersi
- owrzodzenie pochwy
- obrzęk narządów płciowych
- nietolerancja alkoholu
- wyniszczenie lub zmniejszenie masy ciała
- zwiększenie apetytu
- przetoka
- wysięk w stawach
- torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa)
- złamania kości
- rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań
- obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby
- rak nerki
- stan skóry podobny do łuszczycy
- rak skóry
- bladość skóry
- zwiększenie liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi)
- zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa)
- nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi
- częściowa lub całkowita utrata widzenia
- zmniejszone libido
- ślinienie się
- wytrzeszcz oczu
- nadwrażliwość na światło
- zwiększona częstość oddychania
- ból odbytnicy
- kamica żółciowa
- przepuklina
- skaleczenia
- łamliwe lub słabe paznokcie
- nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach
- śpiączka
- owrzodzenie jelit
- niewydolność wielonarządowa
- zgon.

Chłoniak z komórek płaszcza
Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib SUN razem z innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek
płaszcza, może doświadczyć następujących działań niepożądanych:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- zapalenie płuc
- utrata apetytu
- nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp
  spowodowane uszkodzeniem nerwu
- nudności lub wymioty
- biegunka
- owrzodzenia jamy ustnej
- zaparcia
- ból mięśni, ból kości
- utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosa
- zmęczenie, uczucie osłabienia
- gorączka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób)
- półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele)
- zakażenie wirusem opryszczki
- zakażenia bakteryjne i wirusowe
- zakażenia dróg oddechowych, oskrzeli, mokry kaszel, objawy grypopodobne
- zakażenia grzybicze
- nadwrażliwość (reakcja alergiczna)
- zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny
- zastój płynów
- zaburzenia snu
- utrata świadomości
- zmieniony poziom świadomości, splątanie
- zawroty głowy
- przyspieszone tętno, nadciśnienie tętnicze, pocenie się
- nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie
- niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce
  piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca
- wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi
- nagły spadek ciśnienia krwi po zmianie pozycji ciała, co może prowadzić do omdlenia
- duszność podczas wysiłku
- kaszel
- czkawka
- dzwonienie w uszach, dyskomfort w uszach
- krwawienie z jelit lub żołądka
- zgaga
- ból brzucha, odbijanie
- utrudnione przełykanie
- zakażenie lub zapalenie żołądka lub jelit
- ból brzucha
- zapalenie jamy ustnej lub warg, ból gardła
- zmiana czynności wątroby
- świąd skóry
- zaczerwienienie skóry
- wysypka
- skurcze mięśni
- zakażenie dróg moczowych
- ból kończyn
- obrzęk obejmujący oczy i inne części ciała
- dreszcze
- zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia
- ogólne złe samopoczucie
- zmniejszenie masy ciała
- przybranie na wadze.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)
- zapalenie wątroby
- ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności
  w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, uczucie zawrotów głowy lub omdlenia, ciężki
  świąd skóry lub pęcherze na skórze, obrzęk twarzy, ust, języka, gardła, które mogą powodować
  trudności w przełykaniu, zapaść
- zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe
- zawroty głowy
- utrata słuchu, głuchota
- zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające odpowiednie dotlenienie organizmu. Niektóre z nich
  to: trudności w oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu, lub
  zatrzymanie oddechu, sapanie
- zakrzepy krwi w płucach
- żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
- guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób)
- zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa)
- ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół
  Guillain-Barré).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania”
wymienionego w załączniku załączniku V.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 35% - pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) - wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego AUC bortezomibu o 17% - wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo-, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. A SUN PHARMA company
ul. Idzikowskiego 16
00-710 Warszawa
22-642-07-75
[email protected]
www.sunpharma.com/poland