Briumvi 150 mg/6 ml konc. i rozp. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 150 mg ublituksymabu w 6 ml koncentratu o stężeniu 25 mg/ml. Stężenie końcowe po rozcieńczeniu wynosi ok. 0,6 mg/ml dla pierwszej infuzji i 1,8 mg/ml dla drugiej infuzji i wszystkich kolejnych infuzji. Ublituksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w klonie szczurzej linii komórek szpiczaka YB2/0.

Chimeryczne przeciwciało monoklonalne, skierowane selektywnie przeciwko komórkom z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych ani komórkach plazmatycznych. Wiązanie ublituksymabu do CD20 indukuje lizę limfocytów B CD20+, głównie poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i w mniejszym stopniu poprzez cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC). Ze względu na swoisty wzór glikozylacji regionu Fc ublituksymab wykazuje zwiększone powinowactwo do FcγRIIIa (CD16) i zależną od przeciwciał cytolizę komórkową wobec limfocytów B. Ublituksymab jest podawany jako infuzja dożylna. Nie przeprowadzono badań nad innymi drogami podania. Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu ublituksymabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tzn. rozpadu na peptydy i aminokwasy). Po infuzji dożylnej 150 mg ublituksymabu w dniu 1., następnie 450 mg ublituksymabu w dniu 15., tygodniu 24. i tygodniu 48. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji ublituksymabu oszacowano na 22 dni.

Leczenie dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS) z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub obrazowych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie aktywne zakażenie. Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności. Stwierdzone aktywne nowotwory złośliwe.

Należy unikać stosowania leku w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Ublituksymab jest przeciwciałem monoklonalnym podtypu immunoglobuliny G1. Wiadomo, że immunoglobuliny przenikają przez barierę łożyskową. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ublituksymabu u kobiet w okresie ciąży. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w okresie ciąży były narażone na ublituksymab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u noworodków i niemowląt narażonych na ublituksymab, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany. Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej i limfocytopenii u niemowląt, których matki podczas ciąży narażone były na inne przeciwciała anty-CD20. W badaniach dotyczących rozwoju w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo, czy ublituksymab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka ludzkiego w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie spada do niskiego poziomu. Dlatego w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Później ublituksymab może być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas otrzymywania ublituksymabu i przez co najmniej 4 mies. po ostatniej infuzji. Dane przedkliniczne, wynikające z badań ogólnej toksyczności u małp cynomolgus, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla narządów rozrodczych.

Dożylnie. Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, którzy mają dostęp do odpowiedniego wsparcia medycznego do leczenia ciężkich reakcji, takich jak poważne reakcje związane z infuzją (IRR). Premedykacja w celu zmniejszenia reakcji związanych z infuzją. Przed każdą infuzją konieczne jest podanie (doustne, dożylne, domięśniowe lub podskórne) następujących dwóch rodzajów leków do premedykacji, aby zmniejszyć częstość i nasilenie IRR: 100 mg metyloprednizolonu lub 10-20 mg deksametazonu (lub odpowiednika) ok. 30-60 min przed każdą infuzją; leków przeciwhistaminowych (np. difenhydraminy) ok. 30-60 min przed każdą infuzją. Dodatkowo można rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np. paracetamolem). Pierwsza i druga dawka. Pierwsza infuzja: 150 mg w 250 ml. Szybkość infuzji: rozpocząć od 10 ml/h przez pierwsze 30 min; zwiększyć do 20 ml/h przez następne 30 min; zwiększyć do 35 ml/h przez następną godzinę; zwiększyć do 100 ml/h przez pozostałe 2 h. Czas trwania: 4 h. Czas trwania infuzji może się wydłużyć, jeśli infuzja zostanie przerwana lub spowolniona. Druga infuzja (po 2 tygodniach): 450 mg w 250 ml. Szybkość infuzji: rozpocząć od 100 ml/h przez pierwsze 30 min; zwiększyć do 400 ml/h przez pozostałe 30 min. Czas trwania: 1 h. Kolejne infuzje (raz na 24 tyg.; pierwszą z kolejnych infuzji należy podać 24 tyg. po pierwszej infuzji): 450 mg w 250 ml. Szybkość infuzji: rozpocząć od 100 ml/h przez pierwsze 30 min; zwiększyć do 400 ml/h przez pozostałe 30 min. Czas trwania: 1 h. Należy zachować minimalny odstęp 5 mies. pomiędzy dawkami ublituksymabu. Dostosowanie infuzji w przypadku IRR. Zagrażające życiu IRR. Jeśli w czasie infuzji wystąpią objawy zagrażającej życiu lub powodującej niesprawność reakcji związanej z infuzją, infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy na trwałe przerwać leczenie. Ciężkie IRR. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z infuzją, infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie objawowe. Infuzję można wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. W przypadku wznowienia szybkość infuzji powinna wynosić połowę szybkości infuzji w momencie wystąpienia IRR. Jeśli szybkość ta będzie dobrze tolerowana, należy ją zwiększyć w sposób opisany powyżej. Łagodne do umiarkowanych IRR. Jeśli u pacjenta wystąpi łagodna do umiarkowanej IRR, szybkość infuzji należy zmniejszyć do połowy szybkości w momencie wystąpienia zdarzenia. Zmniejszoną szybkość należy utrzymać przez co najmniej 30 min. Jeśli zmniejszona szybkość jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji można następnie zwiększyć w sposób opisany powyżej. Modyfikacje dawki podczas leczenia. Nie zaleca się zmniejszania dawki. W przypadku przerwania podawania dawki lub zmniejszenia szybkości infuzji z powodu IRR, całkowity czas trwania infuzji byłby zwiększony, ale nie dawka całkowita. Opóźnione lub pominięte dawki. W razie pominięcia infuzji, należy ją podać jak najszybciej. Nie należy czekać z podaniem pominiętej lub opuszczonej dawki do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp w leczeniu wynoszący 24 tyg. (minimum 5 mies.). Szczególne grupy pacjentów. Na podstawie dostępnych, ograniczonych danych dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat nie jest konieczne. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Sposób podania. Po rozcieńczeniu lek jest podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię. Infuzji nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Roztwory do infuzji dożylnych przygotowuje się przez rozcieńczenie leku w worku infuzyjnym zawierającym roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, do końcowego stężenia 0,6 mg/ml dla pierwszej infuzji i 1,8 mg/ml dla drugiej infuzji i wszystkich kolejnych infuzji.

Reakcje związane z infuzją (IRR). Objawy IRR mogą obejmować gorączkę, dreszcze, ból głowy, tachykardię, nudności, ból brzucha, podrażnienie gardła, rumień i reakcję anafilaktyczną. Pacjentom należy podać kortykosteroid i lek antyhistaminowy, jako premedykację, aby zmniejszyć częstość i nasilenie IRR. Można również rozważyć dodanie leku przeciwgorączkowego (np. paracetamolu). Pacjentów leczonych ublituksymabem należy obserwować podczas infuzji. Pacjentów należy monitorować przez co najmniej  1 h po zakończeniu pierwszych dwóch infuzji. Kolejne infuzje nie wymagają monitorowania po infuzji, chyba że zaobserwowano IRR i (lub) nadwrażliwość. Lekarze powinni informować pacjentów, że reakcje IRR mogą występować do 24 h po infuzji. Zakażenie. Podanie leku należy opóźnić u pacjentów z aktywnym zakażeniem aż do jego ustąpienia. Zaleca się sprawdzenie stanu odporności pacjenta przed podaniem dawki, ponieważ pacjenci z ciężkimi zaburzeniami odporności (np. znaczna neutropenia lub limfopenia) nie powinni być leczeni. Ublituksymab może wywoływać poważne, czasami zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu zakażenia. Większość poważnych zakażeń, które wystąpiły w kontrolowanych badaniach klinicznych w rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (RMS), ustąpiła. Stwierdzono 3 zgony związane z zakażeniami, wszystkie u pacjentów leczonych ublituksymabem. Zakażenia, które doprowadziły do zgonu, to zapalenie mózgu w następstwie odry, zapalenie płuc i  pooperacyjne zapalenie jajowodu po ciąży pozamacicznej. U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 bardzo rzadko stwierdzano zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML), zwykle związaną z czynnikami ryzyka (np. populacja pacjentów, limfopenia, zaawansowany wiek, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, gdyż mogą one przypominać stwardnienie rozsiane. W razie podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie ublituksymabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania MRI, najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowordzeniowego na obecność kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne. W przypadku potwierdzenia PML należy na stałe przerwać leczenie. U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 zgłaszano reaktywację HBV, w niektórych przypadkach prowadzącą do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tzn. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność HBsAg i przeciwciał anty-HBV) nie należy leczyć ublituksymabem. Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tzn. ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAb+) lub nosicieli HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować u specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Szczepienia. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi w czasie lub po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek żywych atenuowanych lub żywych nie jest zalecane w czasie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. Wszystkie szczepienia należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz, w miarę możliwości, przynajmniej 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek inaktywowanych. Szczepienia niemowląt urodzonych przez matki leczone ublituksymabem podczas ciąży. Niemowlętom, których matki leczono ublituksymabem podczas ciąży, nie należy podawać żywych ani żywych atenuowanych szczepionek przed potwierdzeniem powrotu liczby limfocytów B do normy. Deplecja limfocytów B u tych niemowląt może zwiększać ryzyko związane z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami. Zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem. Szczepionki inaktywowane można podawać zgodnie ze wskazaniem przed powrotem do normy po deplecji limfocytów B. Należy jednak rozważyć ocenę odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu, w tym konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby określić, czy osiągnięto ochronną odpowiedź immunologiczną. Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem niemowlęcia. 1 dawka leku zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Zgłaszano następujące działania niepożądane leku Briumvi:

Ciężkie działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją
- Reakcje związane z infuzją są najczęstszymi działaniami niepożądanymi leczenia lekiem
  Briumvi (bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób). W większości przypadków
  są one łagodne, ale mogą też wystąpić niektóre poważne reakcje.
- Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli u pacjenta występują
  jakiekolwiek objawy reakcji związanej z infuzją w czasie infuzji lub do 24 godzin po
  infuzji. Objawami mogą być między innymi:
  - świąd skóry
  - pokrzywka
  - zaczerwienienie twarzy lub skóry
  - podrażnienie gardła
  - trudności z oddychaniem
  - obrzęk języka lub gardła
  - świszczący oddech
  - dreszcze
  - gorączka
  - ból głowy
  - zawroty głowy
  - uczucie omdlewania
  - nudności
  - ból brzucha
  - szybkie bicie serca.
- W razie wystąpienia reakcji związanej z infuzją pacjent otrzyma leki do ich leczenia, może być
  też konieczne spowolnienie lub przerwanie infuzji. Po ustąpieniu reakcji możliwe jest
  kontynuowanie infuzji. Jeśli reakcja związana z infuzją zagraża życiu, lekarz na stałe przerwie
  leczenie lekiem Briumvi.

Zakażenia
- Podczas otrzymywania leku Briumvi pacjent może łatwiej zapadać na zakażenia. Niektóre
  z nich mogą być poważne. Następujące zakażenia obserwowano u pacjentów leczonych lekiem
  Briumvi w SM:
  Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
  - zakażenia górnych dróg oddechowych (zakażenia nosa i gardła)
  - zakażenia dróg oddechowych
  Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób)
  - zakażenia dolnych dróg oddechowych (zakażenie płuc, takie jak zapalenie oskrzeli lub
    zapalenie płuc)
  - zakażenia opryszczkowe (opryszczka warg lub półpasiec)
  Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób)
  - zakażenie błony otaczającej mózg i kręgosłup (zapalenie opon mózgowo-
    rdzeniowych), zakażenie mózgu (zapalenie mózgu) lub oba te zakażenia (zapalenie
    opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu)

- Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli pacjent zauważy którykolwiek
  z tych objawów zakażenia:
  - gorączka lub dreszcze
  - nieustępujący kaszel
  - zakażenia opryszczkowe (takie jak opryszczka warg, półpasiec lub opryszczka narządów
    płciowych)
  - ból głowy z gorączką, sztywność karku, nadwrażliwość na światło, mdłości, splątanie,
    napady padaczkowe, zmiana osobowości, niezborność (ataksja), zaburzenie świadomości
    i/lub śpiączka. Mogą to być objawy zakażenia błony otaczającej mózg i kręgosłup
    (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zakażenia mózgu (zapalenie mózgu) lub obu
    tych zakażeń (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu), które mogą prowadzić do
    zgonu.

Lekarz odczeka aż do ustąpienia zakażenia przed podaniem pacjentowi leku Briumvi.

Inne działania niepożądane

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób)
- neutropenia (mała liczba neutrofilów, jednego z rodzajów białych krwinek)
- ból kończyny (ręki lub nogi)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi po leczeniu ublituksymabem i podawanie szczepionek żywych atenuowanych lub żywych nie jest zalecane w czasie leczenia lub do czasu odnowy limfocytów B. Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z ublituksymabem, z wyjątkiem kortykosteroidów do leczenia objawowego rzutów. W przypadku rozpoczynania podawania ublituksymabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynania leczenia immunosupresyjnego po ublituksymabu, należy rozważyć możliwość nakładania się działań farmakodynamicznych. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania ublituksymabu, uwzględniając farmakodynamikę innych terapii modyfikujących przebieg choroby SM.

Neuraxpharm Polska Sp. z o.o.
ul. Poleczki 35
02-822 Warszawa
www.neuraxpharm.com/pl/