Cabometyx 40 mg tabletki powlekane

1 tabl. zawiera 20 mg, 40 mg lub 60 mg kabozantynibu w postaci (S)-jabłczanu. Preparat zawiera laktozę.

Kabozantynib hamuje liczne receptory kinaz tyrozynowych (RTK) związane ze wzrostem nowotworu i angiogenezą, patologiczną przebudową kości, opornością na leki i tworzeniem przerzutów nowotworu. Po doustnym podaniu maksymalne stężenie kabozantynibu w osoczu osiągane jest po 2 – 3 h po podaniu. W warunkach in vitro kabozantynib wiążę się silnie z białkami ludzkiego osocza (≥99,7%). W warunkach in vitro, kabozantynib jest substratem metabolizmu izoenzymu CYP3A4. W analizie farmakokinetyki populacyjnej kabozantynibu przy użyciu danych zebranych od 318 pacjentów z RCC i 63 zdrowych ochotników po doustnym podaniu dawek 60 mg, 40 mg i 20 mg końcowy okres półtrwania kabozantynibu w osoczu wyniósł około 99 h. Szacowany średni klirens (CL/F) w stanie stacjonarnym wyniósł 2,2 l/h. W okresie 48 dni po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki kabozantynibu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, odzyskano około 81% całości podanej dawki radioaktywnej, z czego 54% w stolcu i 27% w moczu.

W monoterapii leczenie zaawansowanego raka nerkowokomórkowego: jako pierwsza linia leczenia dorosłych pacjentów z grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka; u dorosłych pacjentów, u których uprzednio zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Lek w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u dorosłych pacjentów. W monoterapii leczenie raka wątrobowokomórkowego (HCC) u dorosłych uprzednio leczonych sorafenibem. W monoterapii leczenie miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, zróżnicowanego raka tarczycy (DTC) u dorosłych pacjentów z opornością na jod promieniotwórczy lub niekwalifikujących się do tej terapii, u których stwierdzono progresję choroby w czasie poprzedniego leczenia systemowego lub po jego zakończeniu. Leczenie dorosłych pacjentów z nieresekcyjnymi lub przerzutowymi, dobrze zróżnicowanymi guzami neuroendokrynnymi pozatrzustkowymi (epNET) i trzustkowymi (pNET), u których doszło do progresji choroby po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej innej niż analogi somatostatyny.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie przeprowadzono żadnych badań z udziałem kobiet w ciąży przyjmujących kabozantynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy oraz działanie teratogenne. Możliwe zagrożenia dla człowieka nie jest znane. Leku nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania kabozantynibu. Nie wiadomo, czy kabozantynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwe zagrożenie dla dziecka, matki powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia kabozantynibem oraz przez co najmniej 4 mies. po zakończeniu leczenia. Pacjenci i pacjentki oraz ich partnerki/partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji (w tym barierowe) w trakcie leczenia, a także przez co najmniej 4 mies. po jego zakończeniu.   Biorąc pod uwagę niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa, leczenie kabozantynibem może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet. Należy poinformować zarówno mężczyzn jak i kobiety o możliwości zasięgnięcia porady oraz rozważenia możliwości zachowania płodności przed podjęciem leczenia.

Doustnie. Leczenie preparatem powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dorośli. W monoterapii: zalecana dawka w RCC, HCC, DTC i NET wynosi 60 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu, w którym pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Lek w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego RCC: zalecana dawka leku wynosi 40 mg raz na dobę w skojarzeniu z niwolumabem podawanym dożylnie w dawce 240 mg co 2 tyg. lub 480 mg co 4 tyg. lub w skojarzeniu z niwolumabem w postaci roztworu do wstrzykiwań podawanym podskórnie w dawce 600 mg co 2 tyg. lub 1200 mg co 4 tyg. Leczenie preparatem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Stosowanie niwolumabu należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności lub przez okres do 24 mies. u pacjentów bez progresji choroby (informacje na temat dawkowania niwolumabu podano w ChPL niwolumabu). Modyfikacja leczenia. Postępowanie w razie podejrzewanego działania niepożądanego leku może wymagać czasowego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki leku. Jeśli w monoterapii konieczne jest zmniejszenie dawki, zaleca się zmniejszyć ją do 40 mg na dobę, a następnie do 20 mg na dobę. Gdy lek jest podawany w skojarzeniu z niwolumabem, zaleca się zmniejszenie dawki leku do 20 mg raz na dobę, a następnie do 20 mg co drugi dzień (w ChPL niwolumabu podano zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania niwolumabu). Przerwanie podawania zalecane jest w przypadku toksyczności stopnia 3. lub wyższego wg kryteriów CTCAE lub też nietolerowanej toksyczności stopnia 2. Zmniejszenie dawki zalecane jest w przypadku zdarzeń, które w razie przedłużającego się utrzymywania, mogłyby stać się poważne lub nietolerowane. Działania niepożądane stopnia 1. lub stopnia 2., które są tolerowane i łatwo poddają się leczeniu: modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna; w zależności od wskazań klinicznych można rozważyć leczenie podtrzymujące. Działania niepożądane stopnia 2., które nie są tolerowane i nie ustępują pomimo zmniejszenia dawki lub zastosowania leczenia podtrzymującego: przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu niepożądanego do stopnia ≤1; włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań klinicznych; rozważyć wznowienie leczenia w zmniejszonej dawce. Działania niepożądane stopnia 3. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego): przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu niepożądanego do stopnia ≤1; włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań klinicznych; wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Działania niepożądane stopnia 4. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego): przerwać leczenie; wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną; jeśli objaw niepożądany ustąpi do stopnia ≤1, wznowić leczenie w zmniejszonej dawce; jeśli objaw niepożądany nie ustąpi, trwale zakończyć leczenie preparatem. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z RCC leczonych preparatem w skojarzeniu z niwolumabem. Aktywność AlAT lub AspAT >3-krotność GGN, ale ≤10-krotność GGN, jeśli jednocześnie poziom bilirubiny całkowitej nie jest ≥2-krotności GGN: należy przerwać podawanie kabozantynibu i niwolumabu do czasu zmniejszenia się nasilenia tych działań niepożądanych do stopnia ≤1; w przypadku podejrzewania reakcji o podłożu immunologicznym można rozważyć podawanie kortykosteroidów (patrz ChPL dotycząca niwolumabu); po uzyskaniu poprawy można rozważyć ponowne włączenie jednego leku lub sekwencyjne włączenie obu leków; w przypadku wznawiania leczenia niwolumabem należy zapoznać się z ChPL dotyczącą niwolumabu. Aktywność AlAT lub AspAT >10-krotności GGN lub > 3-krotności GGN, jeśli jednocześnie poziom bilirubiny całkowitej jest ≥2-krotność GGN: należy definitywnie kabozantynib i niwolumab; w przypadku podejrzewania reakcji o podłożu immunologicznym można rozważyć podawanie kortykosteroidów (patrz ChPL dotycząca niwolumabu). Jednocześnie stosowane leki. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie leki, które są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4; należy również unikać jednoczesnego, długotrwałego stosowania leków, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Należy rozważyć wybór alternatywnego, jednocześnie stosowanego leku, który ma minimalne działanie indukujące lub hamujące CYP3A4, bądź nie ma na niego żadnego wpływu. Pominięcie dawki. W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli do czasu przyjęcia kolejnej pozostało mniej niż 12 h. Lek CABOMETYX w tabletkach i kabozantynib w kapsułkach nie są równoważne biologicznie i nie należy ich stosować zamiennie. Szczególne grupy pacjentów. Należy zachować ostrożność, stosując kabozantynib u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek; nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Zalecana dawka dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wynosi 40 mg raz na dobę. Pacjenci powinni być obserwowani w kierunku zdarzeń niepożądanych i w razie potrzeby należy zmodyfikować dawkę lub czasowo wstrzymać podawanie produktu. Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Brak zaleceń odnośnie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności serca. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabozatynibu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, nie dzieląc ich ani nie rozkruszając. Nie należy jeść niczego co najmniej przez 2 h przed przyjęciem i przez 1 h po przyjęciu produktu.

Ponieważ większość działań niepożądanych może wystąpić we wczesnej fazie leczenia, lekarz powinien starannie oceniać stan pacjenta przez pierwsze 8 tyg. leczenia, aby określić, czy konieczna jest modyfikacja dawki. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych może być wymagane czasowe przerwanie lub zmniejszenie dawki kabozantynibu. Hepatotoksyczność. Przed rozpoczęciem terapii kabozantynibem zaleca się przeprowadzenie badań czynności wątroby (AlAT, AspAT i bilirubina) i uważne monitorowanie tych parametrów w czasie leczenia. W przypadku pogorszenia się wyników tych badań, będącego prawdopodobnie konsekwencją leczenia kabozantynibem (tj. w sytuacji, gdy nie ma innej wyraźnej przyczyny), należy modyfikować dawkowanie – patrz Dawkowanie. Należy uważniej monitorować ogólne bezpieczeństwo pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano rzadkie przypadki zespołu zanikających dróg żółciowych. Wszystkie przypadki wystąpiły u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych przed leczeniem kabozantynibem lub równocześnie z leczeniem kabozantynibem. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugh), leczonych kabozantynibem, częściej rozwijała się encefalopatia wątrobowa – nie zaleca się stosowania. W badaniu z udziałem pacjentów z HCC występowanie encefalopatii wątrobowej obserwowano częściej u osób otrzymujących kabozantynib niż w grupie placebo. Stosowanie kabozantynibu jest związane z występowaniem biegunki, wymiotów, zmniejszonego łaknienia i zaburzeń elektrolitowych. U pacjentów z HCC z zaburzoną czynnością wątroby takie niezwiązane z wątrobą działanie leku może być czynnikiem przyspieszającym rozwój encefalopatii wątrobowej. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii wątrobowej. U pacjentów leczonych kabozantynibem obserwowano przypadki poważnych perforacji przewodu pokarmowego i przetok w obrębie przewodu pokarmowego, niekiedy zakończonych zgonem. Pacjenci z zapalną chorobą jelit (np. chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem otrzewnej, zapaleniem uchyłków lub zapaleniem wyrostka robaczkowego), pacjenci z nowotworowym naciekiem przewodu pokarmowego lub pacjenci z powikłaniami zabiegu chirurgicznego w obrębie przewodu pokarmowego (szczególnie związanymi z opóźnionym lub niepełnym wygojeniem) powinni przejść dokładną ocenę przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, a następnie powinni być ściśle monitorowani w kierunku objawów perforacji i przetok, w tym ropni i posocznicy. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Pacjenci z uporczywą lub nawracającą biegunką w okresie leczenia mogą być zagrożeni wystąpieniem przetoki odbytu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi perforacja lub przetoka w obrębie przewodu pokarmowego, która nie poddaje się leczeniu. U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zatorowości płuc oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Należy zachować ostrożność stosując kabozantynib u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zdarzeń lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi ostry zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne tętnicze powikłanie zakrzepowo-zatorowe. U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki ciężkiego krwotoku. Pacjenci z ciężkim krwawieniem w wywiadzie, powinni przejść dokładną ocenę przed rozpoczęciem przyjmowania kabozantynibu. Nie należy podawać kabozantynibu pacjentom z ciężkim krwotokiem lub ryzykiem krwotoku. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania kabozantynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. W badaniu z udziałem pacjentów z HCC  i w badaniu z udziałem pacjentów z DTC obserwowano przypadki małopłytkowości i zmniejszenia liczby płytek krwi. W czasie leczenia kabozantynibem należy kontrolować liczbę płytek krwi i odpowiednio dostosować dawkę w zależności od stopnia nasilenia małopłytkowości. U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano powikłania związane z ranami. W miarę możliwości leczenie kabozantynibem należy przerwać co najmniej 28 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, w tym operacją dentystyczną lub inwazyjnym zabiegiem stomatologicznym. Decyzję o ponownym podjęciu leczenia kabozantynibem po zabiegu chirurgicznym należy podjąć w oparciu o kliniczną ocenę procesu gojenia się ran. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów z powikłaniami gojenia się ran, które wymagają interwencji medycznej. U pacjentów leczonych kabozatynibem zaobserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym przełomów nadciśnieniowych. Po rozpoczęciu leczenia kabozantynibem, a szczególnie na wczesnych etapach leczenia należy regularnie, monitorować ciśnienie krwi w celu wykrycia nadciśnienia i w miarę potrzeby leczyć odpowiednią terapią przeciwnadciśnieniową. W przypadku uporczywego nadciśnienia, utrzymującego się mimo zastosowania leków przeciwnadciśnieniowych, należy wstrzymać podawanie kabozantynibu do czasu uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego, po czym można wznowić leczenie kabozantynibem w zmniejszonej dawce. Należy przerwać leczenie kabozantynibem jeśli nadciśnienie jest ciężkie i utrzymuje się mimo zastosowanego leczenia przeciwnadciśnieniowego oraz zmniejszenia dawki kabozantynibu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego. Stosowanie kabozantynibu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca. Ryzyko to może być nasilone przez często obserwowane działania niepożądane leku związane ze stosowaniem kabozantynibu, takie jak nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które mogą prowadzić do rozwoju niewydolności serca. Pacjentów należy monitorować przez cały okres leczenia w kierunku występowania objawów niewydolności serca. Podczas stosowania kabozantynibu obserwowano przypadki martwicy kości szczęki (ONJ); przed rozpoczęciem stosowania kabozantynibu i okresowo podczas leczenia kabozantynibem należy wykonać badanie jamy ustnej. Pacjentów należy poinformować o zasadach higieny jamy ustnej. Jeśli to możliwe, leczenie kabozantynibem należy przerwać co najmniej 28 dni przed planowaną operacją dentystyczną lub inwazyjnymi zabiegami stomatologicznymi. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących środki związane z ONJ, takie jak bisfosfoniany. Należy przerwać leczenie kabozantynibem w przypadku wystąpienia ONJ. W razie ciężkiej erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (PPES) należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia kabozantynibem. Można je wznowić w zmniejszonej dawce, gdy PPES ustąpi do stopnia 1. Ze względu na ryzyko białkomoczu, należy regularnie monitorować zawartość białka w moczu i przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi zespół nerczycowy. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) u każdego pacjenta z obecnością wielu objawów, takich jak napady padaczkowe, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie lub zaburzenia czynności psychicznych. U pacjentów z RPLS należy przerwać leczenie kabozantynibem. Kabozantynib należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, pacjentów, którzy przyjmują leki antyarytmiczne lub pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami krążenia, bradykardią lub zaburzeniem elektrolitów. Podczas przyjmowania kabozantynibu należy okresowo monitorować EKG. U wszystkich pacjentów zaleca się początkową ocenę czynności tarczycy w badaniach laboratoryjnych. Pacjenci z występującą wcześniej niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką lekarską przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem. W czasie leczenia kabozantynibem wszystkich pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Czynność tarczycy należy okresowo monitorować przez cały okres leczenia kabozantynibem. Pacjentów, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką lekarską. Stosowanie leku wiąże się ze zwiększoną częstością zaburzeń elektrolitowych (w tym hipo- i hiperkaliemii, hipomagnezemii, hipokaliemii, hiponatremii). U pacjentów z rakiem tarczycy przyjmujących kabozantynib przypadki hipokalcemii obserwowano z większą częstością i miały one większe nasilenie (w tym stopnia 3. i 4.) niż u chorych na inne typy nowotworów; zaleca się monitorowanie parametrów biochemicznych. Należy unikać długotrwałego podawania środków o silnym działaniu indukującym CYP3A4 razem z kabozantynibem (np. ketokonazol powodował zwiększenie ekspozycji na kabozantynib, a ryfampicyna powodowała zmniejszenie ekspozycji na kabozantynib). Kabozantynib może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów P-gp (np. feksofenadyny, aliskirenu, ambrisentanu, eteksylanu dabigatranu, digoksyny, kolchicyny, marawiroku, pozakonazolu, ranolazyny, saksagliptyny, sitagliptyny, talinololu, tolwaptanu); należy zachować ostrożność. Podanie inhibitorów MRP2 (np. cyklosporyny, efawirenzu, emtrycytabiny) może spowodować zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu. Należy zachować ostrożność, stosując kabozantynib u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby; nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Doświadczenie związane ze stosowaniem kabozantynibu u pacjentów rasy innej niż kaukaska jest ograniczone. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabozantynibu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co znaczy, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia działań niepożądanych lekarz może zalecić przyjmowanie mniejszej dawki leku
CABOMETYX. Lekarz może również przepisać inne leki, które ułatwią opanowanie działań
niepożądanych.

Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych należy niezwłocznie
skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą one wymagać natychmiastowego leczenia:

- Objawy takie jak ból brzucha, mdłości (nudności), wymioty, zaparcie lub gorączka. Mogą być
  to objawy perforacji przewodu pokarmowego, otworu powstałego w żołądku lub jelicie, który 
  może zagrażać życiu. Perforacja przewodu pokarmowego występuje często (może wystąpić u
  nie więcej niż 1 na 10 pacjentów).
- Ciężkie lub nieopanowane krwawienie z objawami takimi jak: wymioty krwią, czarny stolec,
  krwiomocz, ból głowy, krwioplucie. Występuje często (może wystąpić u nie więcej niż 1 na
  10 pacjentów).
- Uczucie senności, dezorientacja lub utrata przytomności. Może być to spowodowane
  problemami z wątrobą, które występują często (występują u nie więcej niż u 1 na 10
  pacjentów).
- Opuchlizna lub duszność. Występuje bardzo często (może wystąpić u więcej niż 1 na 10
  pacjentów).
- Niegojąca się rana. Występuje niezbyt często (może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100
  pacjentów).
- Drgawki, bóle głowy, dezorientacja lub trudności ze skupieniem uwagi. Mogą to być objawy
  schorzenia zwanego zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). PRES występuje
  niezbyt często (może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów).
- Ból w jamie ustnej, zębach i (lub) szczęce, obrzęk lub rany w jamie ustnej, drętwienie, lub
  uczucie ciężkości w szczęce, lub obluzowanie zęba. Mogą to być objawy uszkodzenia kości w
  szczęce (martwicy kości). Występuje niezbyt często (może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100
  pacjentów).

Inne działania niepożądane samego leku CABOMETYX:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Anemia (niski poziom czerwonych krwinek, które przenoszą tlen), niski poziom płytek krwi
  (komórek biorących udział w krzepnięciu krwi)
- Zmniejszona aktywność tarczycy; objawy mogą obejmować zmęczenie, zwiększenie masy
  ciała, zaparcia, uczucie zimna i suchość skóry
- Zmniejszony apetyt, zmienione poczucie smaku
- Zmniejszenie poziomu magnezu, potasu lub wapnia we krwi
- Zmniejszenie poziomu albuminy we krwi (przenoszącej substancje takie jak hormony, leki i
  enzymy w całym ciele)
- Ból głowy, zawroty głowy
- Wysokie ciśnienie tętnicze krwi (nadciśnienie)
- Krwawienie
- Trudności w mówieniu, chrypka (dysfonia), kaszel i duszność
- Rozstrój żołądka, w tym biegunka, mdłości, wymioty, zaparcie, niestrawność i ból brzucha
- Zaczerwienienie, obrzęk lub ból w obrębie jamy ustnej lub gardła (zapalenie jamy ustnej)
- Wysypka skórna, niekiedy z pęcherzami, świąd, ból dłoni i powierzchni podeszwowej stóp,
  wysypka
- Ból rąk, dłoni, nóg lub stóp, ból stawów
- Uczucie zmęczenia lub osłabienia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu
  pokarmowego, obrzęk nóg i rąk
- Zmniejszenie masy ciała
- Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby (wzrost aktywności enzymów
  wątrobowych, takich jak aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa,
  fosfataza alkaliczna)

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Ropień (powstanie obszaru z ropą z towarzyszącym obrzękiem i stanem zapalnym)
- Odwodnienie
- Zmniejszenie poziomu fosforanów i sodu we krwi
- Zwiększenie poziomu potasu we krwi 
- Zwiększony poziom produktu rozpadu bilirubiny we krwi (który może powodować
  żółtaczkę/żółte zabarwienie skóry lub oczu)
- Wysoki poziom cukru w krwi (hiperglikemia) lub niski poziom cukru w krwi (hipoglikemia)
- Zapalenie nerwów (powodujące drętwienie, osłabienie, mrowienie lub palący ból rąk i nóg)
- Dzwonienie w uszach (szum w uszach)
- Powstanie zakrzepów krwi w żyłach, niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie)
- Powstanie zakrzepów krwi w płucach, zapalenie błony śluzowej nosa (alergiczny nieżyt nosa)
- Zapalenie trzustki, bolesne przerwanie lub nieprawidłowe połączenie tkanek w ciele
  (przetoka), refluks żołądkowo-przełykowy (zarzucanie treści żołądkowej), hemoroidy,
  suchość i ból w jamie ustnej, trudności w połykaniu, wzdęcia
- Silne swędzenie skóry, łysienie (wypadanie i przerzedzenie włosów), suchość skóry, trądzik,
  zmiana koloru włosów, pogrubienie zewnętrznej warstwy skóry, zaczerwienienie skóry
- Skurcze mięśni
- Białko w moczu (widoczne w wynikach badań laboratoryjnych)
- Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby (wzrost aktywności enzymu wątrobowego
  transferaza gamma-glutamylowa we krwi)
- Nieprawidłowości w badaniach czynności nerek (wzrost poziomu kreatyniny w krwi)
- Wzrost aktywności enzymu rozkładającego tłuszcze (lipaza) i enzymu rozkładającego skrobię
  (amylaza)
- Zwiększony poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi
- Obniżona liczba krwinek białych (ważnych w zwalczaniu zakażeń)
- Infekcja płuc (zapalenie płuc)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 pacjentów)
- Drgawki, udar
- Ciężkie nadciśnienie tętnicze
- Zakrzepy krwi w tętnicach
- Zmniejszenie wytwarzania żółci przez wątrobę
- Uczucie pieczenia lub ból języka (glossodynia)
- Zawał serca
- Zakrzep w tętnicy (zator)
- Zapadnięte płuco z powietrzem uwięzionym w przestrzeni między płucami a klatką piersiową,
  często powodujące duszność (odma opłucnowa)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy)
- Zapalenie naczyń krwionośnych w skórze (zapalenie naczyń skóry)

W przypadku stosowania produktu leczniczego CABOMETYX w skojarzeniu z niwolumabem
zgłaszano następujące działania niepożądane:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Zakażenia górnych dróg oddechowych
- Zmniejszenie aktywności tarczycy; do objawów należą: zmęczenie, przyrost masy ciała,
  zaparcia, uczucie zimna i suchość skóry
- Zwiększenie aktywności tarczycy; do objawów należą: przyspieszone bicie serca, pocenie się i
  zmniejszenie masy ciała
- Zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku
- Ból głowy, zawroty głowy
- Wysokie ciśnienie tętnicze krwi (nadciśnienie)
- Trudności w mówieniu, chrypka (dysfonia), kaszel i duszność 
- Rozstrój żołądka, w tym biegunka, nudności, wymioty, niestrawność, ból brzucha i zaparcia
- Zaczerwienienie, obrzęk lub ból w obrębie jamy ustnej lub gardła (zapalenie jamy ustnej)
- Wysypka skórna, niekiedy z pęcherzami, świąd, ból dłoni i powierzchni podeszwowej stóp,
  wysypka lub silny świąd skóry
- Ból stawów, skurcze mięśni, osłabienie mięśni i bóle mięśni
- Obecność białka w moczu (wykryta w badaniu)
- Uczucie zmęczenia lub osłabienia, gorączka i obrzęk (opuchlizna)
- Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby (zwiększona aktywność enzymów
  wątrobowych: aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej lub fosfatazy
  zasadowej we krwi, zwiększony poziom bilirubiny [produkt rozpadu] we krwi)
- Nieprawidłowości w wynikach badań czynności nerek (wzrost poziomu kreatyniny we krwi)
- Duży (hiperglikemia) lub mały (hipoglikemia) poziom cukru we krwi
- Niedokrwistość (mała liczba krwinek czerwonych przenoszących tlen), mała liczba krwinek
  białych (ważnych w zwalczaniu infekcji), mała liczba płytek krwi (komórek, biorących udział
  w krzepnięciu krwi)
- Zwiększona aktywność enzymu rozkładającego tłuszcze (lipazy) i enzymu rozkładającego
  skrobię (amylazy)
- Zmniejszenie poziomu fosforanów
- Zwiększenie lub zmniejszenie poziomu potasu
- Zmniejszenie lub zwiększenie poziomu wapnia, magnezu lub sodu we krwi
- Zmniejszenie masy ciała

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- Ciężkie zakażenie płuc (zapalenie płuc)
- Zwiększenie liczby krwinek białych zwanych eozynofilami
- Reakcja alergiczna (w tym reakcja anafilaktyczna)
- Zmniejszenie wydzielania hormonów wytwarzanych przez nadnercza (gruczoły znajdujące się
  nad nerkami)
- Odwodnienie
- Zapalenie nerwów (powodujące drętwienie, osłabienie, mrowienie lub palący ból rąk i nóg)
- Dzwonienie w uszach
- Suchość oczu i niewyraźne widzenie
- Zmiany rytmu lub częstości bicia serca, szybkie bicie serca
- Zakrzepy w naczyniach krwionośnych
- Zapalenie płuc (charakteryzujące się kaszlem i trudnościami w oddychaniu), zakrzepy
  w płucach, płyn wokół płuc
- Krwawienie z nosa
- Zapalenie okrężnicy, suchość w jamie ustnej, ból w jamie ustnej, zapalenie żołądka i guzki
  krwawnicze (hemoroidy)
- Zapalenie wątroby
- Suchość skóry i zaczerwienienie skóry
- Łysienie (utrata lub przerzedzenie włosów), zmiana koloru włosów
- Zapalenie stawów
- Niewydolność nerek (w tym nagła utrata czynności nerek)
- Ból, ból w klatce piersiowej
- Zwiększenie poziomu trójglicerydów we krwi
- Zwiększenie poziomu cholesterolu we krwi

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- Reakcje alergiczne związane z wlewem niwolumabu
- Zapalenie przysadki mózgowej – gruczołu znajdującego się u podstawy mózgu
  (niedokrwistość przysadki), obrzęk tarczycy (zapalenie tarczycy)
- Przejściowe zapalenie nerwów powodujące ból, osłabienie i porażenie kończyn (zespół
  Guillaina-Barrégo); osłabienie mięśni i zmęczenie bez zaniku (zespół miasteniczny) 
- Zapalenie mózgu
- Zapalenie oka (powodujące ból i zaczerwienienie)
- Zapalenie mięśnia sercowego
- Zakrzep w tętnicy (zator)
- Zapalenie trzustki, perforacja jelita, pieczenie lub bolesność języka (glossodynia)
- Choroba skóry objawiająca się czerwonymi plamami na pogrubiałej skórze, często pokrytymi
  srebrnymi łuskami (łuszczyca)
- Pokrzywka (swędząca wysypka)
- Tkliwość lub osłabienie mięśni, które nie jest spowodowane wysiłkiem fizycznym (miopatia),
  uszkodzenie kości żuchwy, bolesne rozdarcie lub nieprawidłowe połączenie tkanek (przetoka)
- Zapalenie nerek
- Zapadnięte płuco z powietrzem uwięzionym w przestrzeni między płucami a klatką piersiową,
  często powodujące duszność (odma opłucnowa)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Zapalenie naczyń krwionośnych w skórze (zapalenie naczyń skóry)
- Postępujące uszkodzenie i zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych oraz żółtaczka

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 400 mg na dobę przez 27 dni) zdrowym ochotnikom zmniejszyło klirens kabozantynibu (o 29%) i zwiększyło ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC) po podaniu jednorazowej dawki o 38%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, soku grejpfrutowego) z kabozantynibem. Podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg na dobę przez 31 dni) zdrowym ochotnikom zwiększyło klirens kabozantynibu (4,3-krotnie) oraz zmniejszyło ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC) po podaniu jednorazowej dawki o 77%. W związku z tym należy unikać długotrwałego jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów zawierających ziele dziurawca. Badania in vitro wykazały, że kabozantynib jest substratem białka MRP2. W związku z tym podanie inhibitorów MRP2 może spowodować zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu. Środki wiążące kwasy żółciowe, takie jak kolestyramina i cholestagel, mogą wchodzić w interakcje z kabozantynibem i wpływać na wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), co może spowodować zmniejszenie ekspozycji. Nie ma konieczności modyfikacji dawki kabozantynibu w razie podawania leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego (tzn. inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających). Może wystąpić interakcja z warfaryną; w przypadku skojarzonego leczenia należy monitorować wartości INR. Kabozantynib może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów P-gp. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w razie przyjmowania substratów P-gp (np. feksofenadyny, aliskirenu, ambrisentanu, eteksylanu dabigatranu, digoksyny, kolchicyny, marawiroku, pozakonazolu, ranolazyny, saksagliptyny, sitagliptyny, talinololu, tolwaptanu). Nie przeprowadzano badań nad wpływem kabozantynibu na farmakokinetykę steroidowych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ nie można zagwarantować niezmienionego działania antykoncepcyjnego, zaleca się stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, takich jak metoda barierowa.

Ipsen Poland Sp. z o.o.
ul. Chmielna 73 (Budynek Varso 2, Piętro 19)
00-801 Warszawa
22-653-68-00
www.ipsen.com/poland/