Calquence 100 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda lub tabl. powl. zawiera 100 mg akalabrutynibu. 

Selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenu limfocytu B (BCR) i szlaków receptora cytokiny. W limfocytach B sygnalizacja BTK prowadzi do przeżycia i proliferacji limfocytów B oraz jest konieczna dla adhezji komórkowej, transportu komórkowego i chemotaksji. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit, ACP-5862, tworzą wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscu aktywnym BTK, prowadząc do nieodwracalnej dezaktywacji BTK przy minimalnych interakcjach poza docelowym miejscem działania. Wykazano, że tabletki i kapsułki są biorównoważne. Tabletki zawierają maleinian akalabrutynibu, będący solą akalabrutynibu, która wykazuje większą rozpuszczalność przy wyższym pH niż zasada akalabrutynibu będąca substancją czynną zawartą w kapsułkach. Z tego względu tabletki są lepiej wchłaniane w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego. Kapsułki: czas do osiągnięcia C_max w osoczu wynosił 0,5-1,5 h dla akalabrutynibu i 1 h dla ACP-5862. Tabletki: czas do osiągnięcia C_max w osoczu wynosił 0,2‑3,0 h dla akalabrutynibu i 0,5‑4,0 h dla ACP‑5862. Bezwzględna dostępność biologiczna akalabrutynibu wynosiła 25%. Odwracalne wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło 99,4% dla akalabrutynibu i 98,8% dla ACP-5862. Średni stosunek krew-osocze w warunkach in vitro wyniósł 0,8 dla akalabrutynibu i 0,7 dla ACP-5862. W warunkach in vitro akalabrutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A i w mniejszym stopniu na drodze sprzęgania z glutationem oraz hydrolizy amidów. Głównym metabolitem zidentyfikowanym w osoczu był ACP-5862, który był następnie metabolizowany przede wszystkim na drodze oksydacji z udziałem CYP3A ze średnią geometryczną ekspozycji (AUC), która była około 2- do 3-krotnie większa niż ekspozycja na akalabrutynib. ACP-5862 jest o ok. 50% słabszy niż akalabrutynib w odniesieniu do hamowania BTK. Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, aby wpływał na klirens substratów tych enzymów CYP. Badania w warunkach in vitro wskazują, że ACP-5862 nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, by wpływał na klirens substratów tych enzymów CYP. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg akalabrutynibu, T_0,5 w końcowej fazie eliminacji akalabrutynibu wynosił 1 do 2 h. T_0,5 aktywnego metabolitu, ACP-5862, wynosił ok. 7 h. Po podaniu osobom zdrowym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego izotopowo [14C] akalabrutynibu, 84% dawki wykryto w kale, 12% dawki wykryto w moczu, przy czym mniej niż 2% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego akalabrutynibu.

Leczenie dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), w monoterapii lub w skojarzeniu z obinutuzumabem. Leczenie dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), w skojarzeniu z wenetoklaksem z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu. Leczenie dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną terapię, w monoterapii. Leczenie dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT), w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR). Leczenie dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), wcześniej nieleczonych inhibitorem BTK, w monoterapii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Leku nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia akalabrutynibem. Na podstawie wyników badań na zwierzętach może istnieć ryzyko dla płodu w wyniku ekspozycji na akalabrutynib w czasie ciąży. U szczurów obserwowano utrudnienie porodu (trudny lub długotrwały poród), a podawanie ciężarnym królikom wiązało się ze zmniejszonym wzrostem płodu. Nie wiadomo, czy akalabrutynib przenika do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących wpływu akalabrutynibu na dziecko karmione piersią i na wytwarzanie mleka. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit zostały wykryte w mleku szczurów w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Zaleca się, aby kobiety karmiące piersią nie karmiły dzieci piersią podczas leczenia akalabrutynibem i przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania akalabrutynibu. W badaniach nieklinicznych akalabrutynibu u samców i samic szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych na parametry płodności.

Doustnie. Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka akalabrutynibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami wynosi 100 mg akalabrutynibu 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej wynoszącej 200 mg). Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami leku wynosi około 12 h. W przypadku schematów leczenia skojarzonego należy zapoznać się z ChPL w celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania. Lek w monoterapii lub w skojarzeniu z obinutuzumabem: leczenie preparatem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Lek w skojarzeniu z wenetoklaksem i z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu: leczenie preparatem należy kontynuować do czasu progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub ukończenia 14 cykli leczenia (każdy cykl trwa 28 dni). Podawanie akalabrutynibu należy rozpocząć w 1. dniu 1. cyklu i podawać łącznie przez 14 cykli. Wenetoklaks należy podawać w 1. dniu 3. cyklu łącznie przez 12 cykli, począwszy od dawki 20 mg i zwiększając ją co tydzień do dawki 50 mg, 100 mg, 200 mg i ostatecznie do 400 mg. Jeśli akalabrutynib jest podawany w skojarzeniu z wenetoklaksem i obinutuzumabem, obinutuzumab należy podać w dawce 100 mg w 1.dniu 2. cyklu, a następnie w dawce 900 mg, którą można podać w 1. lub 2. dniu. Obinutuzumab należy podawać w dawce 1000 mg w 8. i 15. dniu 2. cyklu, a następnie w dawce 1000 mg w 1. dniu cykli od 3. do 7. Obinutuzumab podaje się łącznie przez 6 cykli. Lek w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem: podawanie akalabrutynibu należy rozpocząć w 1. dniu 1. cyklu (każdy cykl trwa 28 dni) i kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Bendamustynę należy podawać w dawce 90 mg/m² pc. w 1. i 2. dniu każdego cyklu, łącznie przez 6 cykli. Rytuksymab należy podawać w dawce 375 mg/m² pc. w 1. dniu każdego cyklu łącznie przez 6 cykli. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (odpowiedź częściowa [PR] lub odpowiedź całkowita [CR]) po pierwszych 6 cyklach, mogą otrzymać leczenie podtrzymujące rytuksymabem w dawce 375 mg/m² pc. w 1. dniu co drugiego cyklu przez maksymalnie 12 dodatkowych dawek, począwszy od cyklu 8. i maksymalnie do cyklu 30. Zalecane dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych w monoterapii, w skojarzeniu z obinutuzumabem i w skojarzeniu z wenetoklaksem z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu (wg NCI CTCAE). Małopłytkowość 3. stopnia z krwawieniem, małopłytkowość 4. stopnia lub neutropenia 4. stopnia, trwająca dłużej niż 7 dni toksyczności niehematologiczne w stopniu nasilenia ≥3.: pierwsze i drugie wystąpienie: przerwać podawanie akalabrutynibu. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego można wznowić podawanie akalabrutynibu w dawce 100 mg co ok. 12 h; trzecie wystąpienie: przerwać podawanie akalabrutynibu. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego można wznowić podawanie akalabrutynibu ze zmniejszoną częstością w dawce 100 mg raz na dobę; czwarte wystąpienie: zakończyć podawanie akalabrutynibu. Zalecane dostosowanie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych (wg NCI CTCAE) stopnia ≥3. u pacjentów otrzymujących lek w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem. Neutropenia. Modyfikacja dawki bendamustyny: w przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub stopnia 4.: przerwać podawanie bendamustyny. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia ≤2. lub powrotu do stanu początkowego podawanie bendamustyny można wznowić w dawce 70 mg/m² pc. Zakończyć podawanie bendamustyny, jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki. Modyfikacja dawki akalabrutynibu: jeśli neutropenia stopnia 4. trwa dłużej niż 7 dni, należy przerwać podawanie akalabrutynibu. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia ≤2. lub powrotu do stanu początkowego podawanie akalabrutynibu można wznowić w dawce początkowej (pierwsze wystąpienie działania niepożądanego) lub ze zmniejszoną częstością w dawce 100 mg raz na dobę (drugie i trzecie wystąpienie działania niepożądanego; dawkę można ponownie zwiększyć wg uznania lekarza, jeśli pacjent toleruje zmniejszoną dawkę przez ≥4 tyg.). Po czwartym wystąpieniu działania niepożądanego należy zakończyć podawanie akalabrutynibu. Małopłytkowość. Modyfikacja dawki bendamustyny: w przypadku wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. lub stopnia 4.: przerwać podawanie bendamustyny. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia ≤2. lub powrotu do stanu początkowego podawanie bendamustyny można wznowić w dawce 70 mg/m² pc. Zakończyć podawanie bendamustyny, jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki. Modyfikacja dawki akalabrutynibu: jeśli wystąpi małopłytkowość stopnia 3. z istotnym krwawieniem lub małopłytkowość stopnia 4., należy przerwać podawanie akalabrutynibu. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia ≤2. lub powrotu do stanu początkowego podawanie akalabrutynibu można wznowić w dawce początkowej (pierwsze wystąpienie działania niepożądanego) lub ze zmniejszoną częstością w dawce 100 mg raz na dobę (drugie i trzecie wystąpienie działania niepożądanego; dawkę można ponownie zwiększyć wg uznania lekarza, jeśli pacjent toleruje zmniejszoną dawkę przez ≥4 tyg.). Należy zakończyć podawanie akalabrutynibu po trzecim wystąpieniu działania niepożądanego w postaci małopłytkowości z istotnym krwawieniem. Po czwartym wystąpieniu działania niepożądanego należy zakończyć podawanie akalabrutynibu. Inne toksyczności hematologiczne stopnia 4. (limfopenia stopnia 4. jest spodziewanym skutkiem leczenia bendamustyną i rytuksymabem. Modyfikacji dawki z powodu limfopenii należy spodziewać się wyłącznie, jeśli zostanie uznana przez badaczy za klinicznie istotną, np. wiąże się z nawracającymi zakażeniami.) lub inne toksyczności stopnia 3. niepoddające się leczeniu. Modyfikacja dawki bendamustyny: przerwać podawanie bendamustyny. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia ≤2. lub powrotu do stanu początkowego podawanie bendamustyny można wznowić w dawce 70 mg/m² pc. Zakończyć podawanie bendamustyny, jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki. Modyfikacja dawki akalabrutynibu: przerwać podawanie akalabrutynibu. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia ≤2. lub powrotu do stanu początkowego podawanie akalabrutynibu można wznowić w dawce początkowej pierwsze wystąpienie działania niepożądanego) lub ze zmniejszoną częstością w dawce 100 mg raz na dobę (drugie i trzecie wystąpienie działania niepożądanego; dawkę można ponownie zwiększyć wg uznania lekarza, jeśli pacjent toleruje zmniejszoną dawkę przez ≥4 tyg.). Po czwartym wystąpieniu działania niepożądanego należy zakończyć podawanie akalabrutynibu. Toksyczności niehematologiczne stopnia ≥3. Modyfikacja dawki bendamustyny: przerwać podawanie bendamustyny. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego podawanie bendamustyny można wznowić w dawce 70 mg/m² pc. Zakończyć podawanie bendamustyny, jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki. Modyfikacja dawki akalabrutynibu: przerwać podawanie akalabrutynibu. Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 2. lub powrotu do stanu początkowego podawanie akalabrutynibu można wznowić w dawce początkowej (pierwsze wystąpienie działania niepożądanego) lub ze zmniejszoną częstością w dawce 100 mg raz na dobę (drugie wystąpienie działania niepożądanego; dawkę można ponownie zwiększyć wg uznania lekarza, jeśli pacjent toleruje zmniejszoną dawkę przez ≥4 tyg.). Po trzecim wystąpieniu działania niepożądanego należy zakończyć podawanie akalabrutynibu. Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A i lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego. Inhibitory CYP3A. Podawany jednocześnie silny inhibitor CYP3A: unikać jednoczesnego stosowania. Jeżeli te inhibitory będą stosowane krótkotrwale (np. leki stosowane w leczeniu zakażeń przez nie więcej niż 7 dni), należy przerwać podawanie akalabrutynibu. Podawany jednocześnie umiarkowany inhibitor CYP3A: nie ma konieczności dostosowania dawki. Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych, jeśli przyjmują umiarkowane inhibitory CYP3A. Podawany jednocześnie słaby inhibitor CYP3A: nie ma konieczności dostosowania dawki. Induktory CYP3A. Podawany jednocześnie silny induktor CYP3A: unikać jednoczesnego stosowania. Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego. Tabl. powl.: Akalabrutynib w postaci tabl. może być podawany jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H2, lekami zobojętniającymi sok żołądkowy), w przeciwieństwie do akalabrutynibu w postaci kapsułek, który ma zaburzone wchłanianie, gdy jest podawany jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego. Kaps. twarde: Podawane jednocześnie inhibitory pompy protonowej: unikać jednoczesnego stosowania. Podawani jednocześnie antagoniści receptora H2: akalabrutynib należy przyjmować 2 h przed przyjęciem (lub 10 h po przyjęciu) antagonisty receptora H2. Podawane jednocześnie leki zobojętniające sok żołądkowy: odstęp pomiędzy przyjęciem leków powinien wynosić co najmniej 2 h. Pominięcie przyjęcia dawki. Jeśli pacjent pominął dawkę akalabrutynibu o >3 h, należy go poinstruować, aby przyjął kolejną przepisaną dawkę o regularnej, wyznaczonej porze. Nie należy stosować podwójnej dawki akalabrutynibu w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Nie przeprowadzono szczególnych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych z preparatem leczono pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr >30 ml/min). Należy utrzymywać nawodnienie oraz okresowo kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) lek należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i takich pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów działań toksycznych. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha, klasa B wg skali Childa-Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej wynoszące od 1,5 do 3-krotności GGN i dowolna aktywność AspAT). Jednakże, pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować pod kątem objawów toksyczności. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3-krotność GGN i dowolna aktywność AspAT). Pacjenci z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego zostali wykluczeni z badań klinicznych z akalabrutynibem. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku 0-18 lat. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, przyjmując je z pokarmem lub bez pokarmu, co 12 h. Kapsułek nie należy rozgryzać, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ może to wpłynąć na wchłanianie akalabrutynibu w organizmie. Tabletek nie należy rozgryzać, rozkruszać, rozpuszczać ani dzielić.

U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych preparatem w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami, wystąpiły ciężkie zdarzenia krwotoczne, w tym krwawienia w obrębie OUN i układu pokarmowego, niektóre zakończone zgonem. Takie zdarzenia wystąpiły u pacjentów zarówno z małopłytkowością, jak i bez małopłytkowości. Krwawienia na ogół były mniej ciężkie i obejmowały występowanie siniaków oraz wybroczyn. Mechanizm odpowiedzialny za występowanie krwawienia nie został wyjaśniony. Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe mogą być narażeni na zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych oraz rozważyć dodatkowe monitorowanie pacjenta w kierunku przedmiotowych objawów krwawienia, gdy jednoczesne stosowanie jest medycznie konieczne. Nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z akalabrutynibem. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze wstrzymaniem podawania akalabrutynibu przez co najmniej 3 dni przed i po zabiegu chirurgicznym. U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami, wystąpiły ciężkie zakażenia (bakteryjne, wirusowe lub grzybicze), w tym zdarzenia zakończone zgonem. Zakażenia te występowały przede wszystkim u pacjentów bez neutropenii, a zakażenia z neutropenią zgłaszano u 10,1% pacjentów otrzymujących monoterapię i u 26,8% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone. Odnotowano zakażenia wywołane reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (wzw B) i wirusa półpaśca (HZV), aspergilozę oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). U pacjentów otrzymujących akalabrutynib zgłaszano przypadki reaktywacji wzw B. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy ustalić status wirusa zapalenia wątroby typu B (wzw B). Jeżeli wynik badania serologicznego w kierunku wzw B okaże się dodatni, przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z hepatologiem, a pacjenta należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującymi standardami medycznymi dotyczącymi zapobiegania reaktywacji zapalenia wątroby typu B. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki zakończone zgonem, po zastosowaniu akalabrutynibu w kontekście wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania terapii immunosupresyjnej. Należy wziąć pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, a leczenie akalabrutynibem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa i przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki PML, w tym badania MRI, najlepiej z podaniem kontrastu, badania płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku obecności DNA wirusa JC i ponowną ocenę neurologiczną. Należy rozważyć profilaktykę zgodną ze standardami leczenia u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i zastosować odpowiednie leczenie. Cytopenie o nasileniu 3. lub 4. stopnia występujące podczas leczenia, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość, występowały u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami. Należy kontrolować pełną morfologię krwi zgodnie ze wskazaniami medycznymi. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory złośliwe skóry i nowotwory złośliwe o lokalizacji innej niż skóra, występowały u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami. Często zgłaszano nowotwory złośliwe skóry. Należy monitorować pacjentów w kierunku występowania nowotworów złośliwych skóry i zalecać im ochronę skóry przed ekspozycją na słońce. Migotanie/trzepotanie przedsionków występowało u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów (np. kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie, ból w klatce piersiowej, duszność) migotania przedsionków i trzepotania przedsionków oraz wykonać badanie EKG zgodnie ze wskazaniami medycznymi. U pacjentów, u których podczas leczenia akalabrutynibem wystąpi migotanie przedsionków należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów narażonych na wysokie ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej należy rozważyć ściśle kontrolowane leczenie lekami przeciwzakrzepowymi i opcje leczenia alternatywne do akalabrutynibu. U pacjentów leczonych preparatem zgłaszano występowanie przypadków zespołu rozpadu guza (TLS). Pacjentów, u których uważa się, że istnieje ryzyko wystąpienia TLS (np. obecność choroby z dużą masą guza w punkcie początkowym), należy poddać ocenie pod kątem możliwego ryzyka wystąpienia TLS i ściśle ich monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów leczonych akalabrutynibem w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem w MCL zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc. Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony płuc wskazujące na ILD/zapalenie płuc (np. kaszlu, duszności lub niedotlenienia) oraz leczyć ILD/zapalenie płuc zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A z akalabrutynibem może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do zwiększonego ryzyka działań toksycznych. Natomiast jednoczesne podawanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do ryzyka braku skuteczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. W przypadku krótkotrwałego stosowania tych inhibitorów (np. leków przeciwzakaźnych przez okres do siedmiu dni), należy przerwać leczenie akalabrutynibem. Jeśli konieczne jest podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko braku skuteczności. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z niżej wymienionych objawów niepożądanych, należy
przerwać stosowanie leku Calquence i natychmiast skontaktować się z lekarzem bądź udać się do
najbliższego szpitalnego oddziału ratunkowego:

Bardzo częste, ciężkie działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Krwawienie w różnych miejscach, takich jak skóra, jelita i mózg. Objawami mogą być czarne
  stolce lub stolce z krwią, mocz koloru różowego lub brązowego, krwawienia z nosa, siniaki,
  nieoczekiwane krwawienie, wymioty lub odkrztuszanie krwi, zawroty głowy, osłabienie,
  dezorientacja.
- Zakażenia. Objawami mogą być: gorączka, dreszcze, uczucie osłabienia lub dezorientacji, kaszel,
  duszność [zapalenie płuc, bardzo częste działanie niepożądane (może wystąpić u więcej niż 1 na
  10 osób) lub zakażenia Aspergillus, niezbyt częste działanie niepożądane (może wystąpić u nie
  więcej niż 1 na 100 osób)].

Częste, ciężkie działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów) 
- przyspieszona czynność serca, przerwy w rytmie serca, słabe lub nierówne tętno, zawroty głowy,
  omdlenie, dyskomfort w klatce piersiowej lub duszność (objawy zaburzeń rytmu serca zwane
  migotaniem przedsionków i trzepotaniem przedsionków).
- gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, dezorientacja, duszność, drgawki, nieregularne bicie serca,
  ciemny lub mętny mocz, niezwykłe zmęczenie lub ból mięśni lub stawów. Mogą to być objawy
  zespołu rozpadu guza (TLS) – stanu spowodowanego szybkim rozpadem komórek
  nowotworowych.

Inne działania niepożądane:
Bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- ból mięśni lub stawów
- ból głowy
- wysypka
- uczucie zmęczenia, osłabienie lub brak energii
- nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcia (nieregularne lub trudne do wydalenia stolce), biegunka
  (częste lub luźne stolce)
- zmniejszona liczba czerwonych krwinek, zmniejszona liczba neutrofili (rodzaj białych krwinek) lub
  zmniejszona liczba komórek, które pomagają w krzepnięciu krwi (płytki krwi)
- wysokie ciśnienie krwi
- zawroty głowy
- ból głowy, ucisk w okolicach oczu, nosa lub policzków (zapalenie zatok)
- ból gardła i katar (zapalenie błony śluzowej nosa i gardła)
- zakażenie górnych dróg oddechowych
- zakażenie dróg moczowych (ból lub pieczenie podczas oddawania moczu)
- nowe nowotwory, w tym nowotwory skóry, które mogą wystąpić podczas leczenia lekiem
  Calquence (patrz punkt 2 „Informacje ważne przed przyjęciem leku Calquence”).
- opryszczka

Częste (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów):
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej i
  aminotransferazy alaninowej) w badaniach krwi [gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z niektórymi
  innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)].
- zapalenie oskrzeli
- gorączka, dreszcze, osłabienie, dezorientacja, wymioty i zażółcenie skóry lub gałek ocznych
  (żółtaczka) – mogą to być objawy ponownego uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B
  (zakażenia wątroby).
- zapalenie płuc

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 100 osób):
- utrata pamięci, problemy z myśleniem, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku – mogą to być
  objawy ciężkiego zakażenia mózgu (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub PML)
- limfocytoza (większa niż normalnie liczba limfocytów, rodzaj białych krwinek, we krwi).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do
„krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych
można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Akalabrutynib oraz jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez enzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4), i obie substancje są substratami dla glikoproteiny P i białka oporności na raka piersi (BCRP). Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie akalabrutynibu w osoczu. Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazolu raz na dobę przez 5 dni) zwiększało C_max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 3,9-krotnie i 5-krotnie u osób zdrowych (N=17). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A/P-gp. Jeśli silne inhibitory CYP3A/P-gp (np. ketokonazol, koniwaptan, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, rytonawir, telaprewir, pozakonazol, worykonazol) będą stosowane przez krótki czas, należy przerwać podawanie akalabrutynibu. Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (400 mg flukonazolu w dawce pojedynczej lub 200 mg izawukonazolu w dawce powtarzanej przez 5 dni) zdrowym ochotnikom zwiększało C_max i AUC akalabrutynibu od 1,4 do 2 razy, podczas gdy aktywny metabolit ACP-5862 C_max i AUC zmniejszyły się 0,65-krotnie do 0,88-krotnie w porównaniu z podaniem samego akalabrutynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu. Jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A (600 mg ryfampicyny raz na dobę przez 9 dni) zmniejszało C_max i AUC akalabrutynibu odpowiednio o 68% i 77% u osób zdrowych (N=24). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami aktywności CYP3A (np. fenytoiną, ryfampicyną, karbamazepiną). Należy unikać jednoczesnego leczenia zielem dziurawca zwyczajnego, które może w nieprzewidywalny sposób zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu. Kaps. twarde: Rozpuszczalność akalabrutynibu zmniejsza się wraz ze zwiększaniem pH. Jednoczesne podawanie akalabrutynibu z lekiem zobojętniającym sok żołądkowy (1 g węglanu wapnia) zmniejszało AUC akalabrutynibu o 53% u osób zdrowych. Jednoczesne podawanie z inhibitorem pompy protonowej (40 mg omeprazolu przez 5 dni) zmniejszało AUC akalabrutynibu o 43%. Jeżeli leczenie lekiem zmniejszającym wydzielanie kwasu żołądkowego jest konieczne, należy rozważyć podanie leku zobojętniającego sok żołądkowy (np. węglan wapnia) lub antagonisty receptora H2 (np. ranitydyna lub famotydyna). W przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy odstęp pomiędzy przyjęciem leków powinien wynosić co najmniej 2 h. W przypadku stosowania antagonistów receptora H2, akalabrutynib należy przyjmować 2 h przed przyjęciem (lub 10 h po przyjęciu) antagonisty receptora H2. Ze względu na długotrwałe działanie IPP odstęp pomiędzy dawkami IPP może nie wyeliminować interakcji z akalabrutynibem i dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania. Tabl. powl.: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce akalabrutynibu, gdy akalabrutynib w dawce 100 mg w postaci tabletek był stosowany jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej (20 mg rabeprazolu dwa razy na dobę przez 3 dni). Akalabrutynib w postaci tabletek może być podawany jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H2, lekami zobojętniającymi), w przeciwieństwie do akalabrutynibu w postaci kapsułek, który ma zaburzone wchłanianie, gdy jest podawany jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może zostać zmienione przez akalabrutynib. Na podstawie danych z badań in vitro nie można wykluczyć, że akalabrutynib jest inhibitorem CYP3A4 na poziomie jelita i może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 wrażliwe na metabolizm z udziałem CYP3A w jelicie. Należy zachować ostrożność podając akalabrutynib jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, ergotaminą, pimozydem). Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib indukuje CYP1A2. Jednoczesne podawanie akalabrutynibu z substratami CYP1A2 (np. teofiliną, kofeiną) może zmniejszać ekspozycję na te substancje. Akalabrutynib może zwiększać ekspozycję na podawane jednocześnie substraty BCRP (np. metotreksat) poprzez hamowanie BCRP w jelicie. Aby zmniejszyć możliwość wystąpienia interakcji w przewodzie pokarmowym, doustne substraty BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak metotreksat, należy przyjmować co najmniej 6 h przed lub po akalabrutynibie. ACP-5862 może zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane substraty MATE1 (np. metforminę) poprzez hamowanie MATE1. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, których rozmieszczenie w organizmie jest zależne od MATE1 (np. metformina) powinni być monitorowani pod kątem objawów zmienionej tolerancji w wyniku zwiększonej ekspozycji na leki podawane jednocześnie z akalabrutynibem.

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Postępu 14
02-676 Warszawa
22-245-73-00
www.astrazeneca.pl