Cotellic 20 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 20 mg kobimetynibu w postaci hemifumaranu; tabletki zawierają laktozę.

Lek przeciwnowotworowy. Kobimetynib jest odwracalnym, selektywnym, allosterycznym inhibitorem, który hamuje szlak kinazy MAP (ang. MAPK) poprzez działanie skierowane na kinazy MEK1 i MEK2 (ang. MEK), co skutkuje zahamowaniem fosforylacji kinaz ERK1 i ERK2 (ang. ERK). Kobimetynib hamuje proliferację komórki aktywowaną przez szlak MAPK poprzez hamowanie węzła sygnalizacyjnego MEK1/2. Wykazano, że kobimetynib w skojarzeniu z wemurafenibem w wyniku jednoczesnego działania skierowanego przeciwko zmutowanym białkom BRAF V600 i białkom MEK w komórkach czerniaka, hamuje reaktywację szlaku MAPK poprzez MEK1/2. Powoduje to silniejsze hamowanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i mniejsze namnażanie komórek guza. Po doustnym podaniu, kobimetynib osiąga C_max w czasie 2,4 h. Biodostępność bezwzględna wynosi 45,9%; wchłonięta część leku stanowi ok. 88%, co wskazuje na duże wchłanianie i efekt pierwszego przejścia. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Kobimetynib w 94,85% wiąże się z białkami osocza. Jest w znacznym stopniu metabolizowany; utlenianie przy udziale CYP3A i glukuronidacja przy udziale UGT2B7 wydają się być głównymi szlakami metabolicznymi. Wydalany jest z kałem, głównie w postaci metabolitów. Średni T_0,5 w fazie eliminacji wynosi 43,6 h.

Leczenie (w skojarzeniu z wemurafenibem) dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem wykazującym mutację V600 genu BRAF.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne oraz pod warunkiem dokładnego rozważenia stosunku korzyści i ryzyka (badania na zwierzętach wykazały obumieranie zarodków i wady rozwojowe dużych naczyń krwionośnych i czaszki u płodów). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji, takie jak prezerwatywa lub inne metody mechaniczne, barierowe (z substancją plemnikobójczą, jeżeli są dostępne), w czasie leczenia kobimetynibem oraz przez co najmniej 3 mies. po zakończeniu terapii. Nie wiadomo, czy kobimetynib przenika do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt - należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Brak danych dotyczących wpływu kobimetynibu na płodność u ludzi; u zwierząt obserwowano niepożądane działanie na narządy rozrodcze (znaczenie kliniczne tych wniosków jest nieznane).

Doustnie. Dorośli: 60 mg raz na dobę przez 21 kolejnych dni (dni od 1. do 21. - okres leczenia), po których następuje 7-dniowa przerwa (dni od 22. do 28. - przerwa w leczeniu). Każdy kolejny cykl leczenia powinien rozpocząć się po zakończeniu 7-dniowej przerwy w leczeniu. W przypadku pominięcia dawki, można ją przyjąć do 12 h przed przyjęciem kolejnej dawki, aby zachować schemat podawania leku raz na dobę. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu kobimetynibu, pacjent nie powinien przyjmować tego dnia dodatkowej dawki; następnego dnia, należy kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami. Informacje na temat dawkowania wemurafenibu znajdują się w ChPL tego leku. Leczenie powinno być prowadzone do czasu, w którym pacjent przestanie odnosić korzyść z leczenia lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Dostosowanie dawkowania. Decyzja o zmniejszeniu dawki jednego lub obydwu leków powinna być podjęta na podstawie oceny bezpieczeństwa lub tolerancji u indywidualnego pacjenta. Modyfikacja dawki kobimetynibu jest niezależna od modyfikacji dawki wemurafenibu. Dawki pominiętej z powodu objawów toksyczności nie należy uzupełniać. Zmniejszonej dawki nie należy w późniejszym czasie zwiększać. Ogólne wskazania dotyczące modyfikacji dawkowania. Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane): brak redukcji dawki, kontynuacja stosowania kobimetynibu w dawce 60 mg raz na dobę. Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3/4: przy pierwszym wystąpieniu - przerwać leczenie do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia ≤1, wznowić leczenie w dawce 40 mg raz na dobę; przy drugim wystąpieniu - przerwać leczenie do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia ≤1, wznowić leczenie w dawce 20 mg raz na dobę; przy trzecim wystąpieniu - rozważyć zaprzestanie stosowania kobimetynibu. Modyfikacja dawkowania w przypadku krwotoku. Zdarzenia stopnia 3: leczenie kobimetynibem należy przerwać podczas oceny, aby uniknąć wszelkiego potencjalnego wkładu w zdarzenie; brak danych dotyczących skuteczności działania polegającego na modyfikacji dawkowania kobimetynibu w przypadku wystąpienia krwotoku; rozważając wznowienie leczenia należy ocenić sytuację kliniczną; po przerwaniu leczenia kobimetynibem można kontynuować podawanie wemurafenibu, jeśli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Zdarzenia stopnia 4 lub krwotok mózgowy: leczenie kobimetynibem należy przerwać; leczenie kobimetynibem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia krwotoku przypisywanego stosowaniu kobimetynibu. Modyfikacja dawkowania w przypadku zmniejszenia LVEF. Bez objawów, wartość LVEF ≥50% (lub 40-49% i bezwzględny spadek o <10% w porównaniu ze stanem wyjściowym): dawkowanie bez zmian. Bez objawów, wartość LVEF <40% (lub 40-49% i bezwzględny spadek o ≥10% w porównaniu ze stanem wyjściowym): przerwać leczenie kobimetynibem na 2 tyg.; następnie - wartość LVEF po przerwie w leczeniu: bezwzględny spadek o <10% w porównaniu ze stanem wyjściowym - przy pierwszym wystąpieniu zredukować dawkę kobimetynibu do 40 mg na dobę, przy drugim wystąpieniu zredukować dawkę kobimetynibu do 20 mg na dobę, przy trzecim wystąpieniu zakończyć leczenie kobimetynibem; wartość LVEF po przerwie w leczeniu: <40% (lub bezwzględny spadek o ≥10% w porównaniu ze stanem wyjściowym - zakończyć leczenie kobimetynibem. Z objawami: przerwać leczenie na 4 tyg.; następnie - wartość LVEF po przerwie w leczeniu: brak objawów i bezwzględny spadek o <10% w porównaniu ze stanem wyjściowym - przy pierwszym wystąpieniu zredukować dawkę kobimetynibu do 40 mg na dobę, przy drugim wystąpieniu zredukować dawkę kobimetynibu do 20 mg na dobę, przy trzecim wystąpieniu zakończyć leczenie kobimetynibem; wartość LVEF po przerwie w leczeniu: <40% (lub bezwzględny spadek o ≥10% w porównaniu ze stanem wyjściowym - zakończyć leczenie kobimetynibem; objawy (niezależnie od wartości LVEF) po przerwie w leczeniu - zakończyć leczenie kobimetynibem. Należy rozważyć zakończenie terapii kobimetynibem, jeśli objawy ze strony serca mają związek z przyjmowaniem leku i nie ustępują po czasowej przerwie w leczeniu. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, w przypadku modyfikacji leczenia kobimetynibem, leczenie wemurafenibem może być kontynuowane. Modyfikacja dawkowania w przypadku zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) i (lub) rabdomiolizy. Bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK. Stopień ≤3: po wykluczeniu rabdomiolizy, nie jest konieczna modyfikacja dawkowania kobimetynibu. Stopień 4: leczenie kobimetynibem należy przerwać; jeśli zwiększenie aktywności CPK nie ulegnie zmniejszeniu do stopnia ≤3 w ciągu 4 tyg. po przerwaniu podawania leku, należy definitywnie zakończyć leczenie kobimetynibem; po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤3 w ciągu 4 tyg., należy wznowić podawanie kobimetynibu w dawce zmniejszonej o 20 mg, jeśli istnieją wskazania kliniczne a pacjentów należy uważnie obserwować; po zmodyfikowaniu leczenia kobimetynibem można kontynuować podawanie wemurafenibu. Rabdomioliza lub objawowe zwiększenie aktywności CPK. Leczenie kobimetynibem należy przerwać; jeśli nasilenie rabdomiolizy lub objawowego zwiększenia aktywności CPK nie ulegnie zmniejszeniu w ciągu 4 tyg., należy definitywnie zakończyć leczenie kobimetynibem; jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się o co najmniej jeden stopień w ciągu 4 tyg., można wznowić podawanie kobimetynibu w dawce zmniejszonej o 20 mg, jeśli istnieją wskazania kliniczne; należy uważnie obserwować pacjentów; po zmodyfikowaniu leczenia kobimetynibem można kontynuować podawanie wemurafenibu. Modyfikacja dawkowania w przypadku nieprawidłowych parametrów czynności wątroby. Stopień 1 i 2: kontynuować leczenie kobimetynibem i wemurafenibem w przepisanej dawce. Stopień 3: kontynuować leczenie kobimetynibem w przepisanej dawce, zmniejszyć dawkę wemurafenibu, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (ChPL wemurafenibu). Stopień 4: przerwać leczenie kobimetynibem i wemurafenibem; w przypadku poprawy do stopnia ≤1 w czasie 4 tyg., wznowić leczenie kobimetynibem w dawce zmniejszonej o 20 mg oraz leczenie wemurafenibem w dawce zgodnej ze wskazaniami klinicznymi (ChPL wemurafenibu). Należy zakończyć leczenie kobimetynibem i wemurafenibem, jeżeli w ciągu 4 tyg. nie nastąpi poprawa nieprawidłowych parametrów czynność wątroby do stopnia ≤1 lub, jeśli nastąpi nawrót toksyczności o nasileniu stopnia 4 po wstępnej poprawie. Modyfikacja dawkowania w przypadku nadwrażliwości na światło. Stopień ≤2 (tolerowane): zastosować leczenie podtrzymujące. Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień ≥3: przerwać leczenie kobimetynibem i wemurafenibem do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia ≤1.; leczenie może zostać wznowione bez zmiany dawkowania kobimetynibu, dawka wemurafenibu powinna być zmniejszona zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (ChPL wemurafenibu). Modyfikacja dawkowania w przypadku wysypki. Wysypka może wystąpić na skutek leczenia zarówno kobimetynibem, jak i wemurafenibem. Można okresowo przerwać przyjmowanie kobimetynibu i (lub)wemurafenibu i (lub) zredukować dawkę, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dodatkowo, wysypka stopnia ≤ 2 (tolerowana): zastosować leczenie podtrzymujące; można kontynuować stosowanie kobimetynibu bez modyfikowania dawki. Wysypka trądzikopodobna stopnia 2 (nietolerowana) lub stopnia ≥3: zastosować się do ogólnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki kobimetynibu ("Ogólne wskazania dotyczące modyfikacji dawkowania"); jeśli istnieją wskazania kliniczne, w przypadku modyfikacji leczenia kobimetynibem, leczenie wemurafenibem może być kontynuowane. Wysypka nietrądzikopodobna lub grudkowo-plamista stopnia 2 (nietolerowana) lub stopnia ≥3: jeśli istnieją wskazania kliniczne przyjmowanie kobimetynibu może być kontynuowane bez zmian; można okresowo przerwać, przyjmowanie wemurafenibu i (lub) zredukować dawkę (ChPL wemurafenibu). Modyfikacja dawkowania w przypadku wydłużenia odstępu QT: jeżeli odstęp QTc wynosi >500 ms, należy zmodyfikować dawkowanie wemurafenibu (ChPL wemurafenibu); nie jest konieczna modyfikacja dawki kobimetynibu. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku ≥65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki kobimetynibu. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest zalecana modyfikacja dawki kobimetynibu; zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (nieliczne dane dotyczące tych pacjentów). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie jest zalecane dostosowanie dawki kobimetynibu; pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą mieć zwiększone stężenia niezwiązanego kobimetynibu; zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jakiegokolwiek stopnia. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności kobimetynibu u pacjentów rasy innej niż kaukaska. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kobimetynibu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Tabletki połykać w całości, popić wodą; można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami.

Przed rozpoczęciem leczenia należy u pacjenta potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu obecność mutacji BRAF V600 w komórkach czerniaka. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania kobimetynibu w skojarzeniu z wemurafenibem u pacjentów, u których stwierdzono progresję w czasie uprzedniego leczenia inhibitorem BRAF (skuteczność leczenia skojarzonego będzie mniejsza) - najpierw należy rozważyć inne opcje leczenia; nie ustalono sekwencji leczenia po progresji w czasie leczenia inhibitorem BRAF. Ograniczone dane pokazują, że bezpieczeństwo stosowania leku w skojarzeniu z wemurafenibem, u pacjentów chorych na przerzutowego czerniaka z mutacją V600 genu BRAF i z przerzutami do mózgu, jest zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tego leku stosowanego w skojarzeniu z wemurafenibem. Skuteczność leczenia skojarzonego kobimetynibem i wemurafenibem u tych pacjentów nie została ustalona. Brak danych dotyczących aktywności kobimetynibu w OUN. Ze względu na ryzyko wystąpienia dużych zdarzeń krwotocznych, należy zachować ostrożność u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia krwotoku, takimi jak przerzuty do mózgu i (lub) u pacjentów stosujących jednocześnie leki zwiększające ryzyko krwawienia (w tym leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe). Ze względu na ryzyko wystąpienia retinopatii surowiczej (nagromadzenie płynu w warstwach siatkówki) w czasie każdej wizyty należy oceniać, czy u pacjenta nie występują nowe objawy dotyczące wzroku lub pogorszenie zaburzeń widzenia, a w przypadku ich wystąpienia zalecane jest badanie okulistyczne; jeśli rozpoznana zostanie retinopatia surowicza, należy przerwać leczenie kobimetynibem do uzyskania złagodzenia objawów związanych ze wzrokiem do stopnia ≤1. (retinopatię surowiczą można opanować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia). Ze względu na ryzyko zmniejszenie LVEF podczas stosowania kobimetynibu, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać pomiaru LVEF w celu ustalenia wartości wyjściowych; kolejnych pomiarów należy dokonywać po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie przynajmniej co 3 mies. w trakcie terapii, lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aż do zakończenia leczenia. Zmniejszenie LVEF względem wartości wyjściowej może być opanowane poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. Wszyscy pacjenci wznawiający leczenie po redukcji dawki kobimetynibu, powinni mieć wykonany pomiar LVEF po około 2 tyg., 4 tyg., 10 tyg. i 16 tyg., a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nie badano kobimetynibu u pacjentów z wartością wyjściową LVEF poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku lub poniżej 50%. Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby, w szczególności zwiększenie AlAT, AspAT i ALP, obserwowano u pacjentów leczonych preparatem w skojarzeniu z wemurafenibem. Należy monitorować wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego oraz raz w miesiącu podczas leczenia lub częściej, w zależności od wskazań klinicznych. Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby stopnia 3., należy opanować poprzez wstrzymanie leczenia wemurafenibem lub zmniejszenie dawki. Nieprawidłowości dotyczące wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby stopnia 4., należy opanować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie stosowania zarówno kobimetynibu, jak i wemurafenibu. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) i stężenie kreatyniny we krwi, aby ustalić wartości początkowe; kolejnych pomiarów należy dokonywać co miesiąc podczas leczenia lub w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli aktywność CPK wzrośnie, należy ocenić, czy u pacjenta występują objawy rabdomiolizy lub inne przyczyny zwiększenia CPK. W zależności od nasilenia objawów lub zwiększenia aktywności CPK może zajść konieczność przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia. W przypadku wystąpienia biegunki, należy stosować środki przeciwbiegunkowe i leczenie podtrzymujące; jeżeli wystąpi biegunka stopnia ≥3, pomimo leczenia podtrzymującego, należy przerwać stosowanie kobimetynibu i wemurafenibu, do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤1.; po ponownym wystąpieniu biegunki stopnia ≥3, należy zredukować dawkę kobimetynibu i wemurafenibu. Kobimetynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami czynności wątroby jakiegokolwiek stopnia. Szczególną ostrożność zachować podczas jednoczesnego stosowania silnych (niezalecane) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A; może być konieczna modyfikacja dawki kobimetynibu. Jeżeli w czasie leczenia odstęp QTc wydłuży się >500 ms, należy zapoznać się z informacjami zawartymi w ChPL wemurafenibu. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści z leczenia do potencjalnego ryzyka. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, a zatem jest zasadniczo pozbawiony sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, lekarz może zdecydować o zmniejszeniu dawki leku,
czasowej przerwie w leczeniu lub zakończeniu terapii.
Należy również zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą wemurafenibu, który jest stosowany w
skojarzeniu z lekiem Cotellic.

Ciężkie działania niepożądane
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeżeli pacjent zauważy wymienione poniżej działania
niepożądane lub w czasie leczenia nastąpi nasilenie poniższych objawów.

Ciężkie krwawienie (częste: może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób)
Cotellic może powodować silne krwawienie, zwłaszcza w obrębie mózgu lub żołądka. W
zależności od źródła krwawienia, objawy mogą obejmować:
- bóle głowy, zawroty głowy lub osłabienie
- krwawe wymioty
- ból brzucha
- czerwone lub czarne zabarwienia stolców

Choroby oczu - zaburzenia widzenia (bardzo częste: mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10
osób)
Cotellic może powodować problemy ze wzrokiem. Część tych problemów może być
spowodowanych „retinopatią surowiczą” (gromadzenie płynu pod siatkówką oka). Objawy
retinopatii surowiczej obejmują:
- nieostre widzenie,
- zniekształcone widzenie,
- częściową utratę wzroku,
- inne zaburzenia wzroku.

Choroby serca (częste: mogą wystąpić u 1 na 10 osób lub rzadziej)
Cotellic może zmniejszyć ilość krwi pompowanej przez serce. Objawy obejmują:
- zawroty głowy,
- zasłabnięcie,
- duszność,
- zmęczenie,
- uczucie kołatania serca, przyspieszonej lub nieregularnej pracy serca,
- obrzęk nóg.

Choroby mięśni (niezbyt częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób)
Cotellic może powodować rozpad mięśni (rabdomioliza), objawy którego mogą obejmować:
- bóle mięśni
- skurcze lub osłabienie mięśni
- ciemne lub czerwone zabarwienie moczu.

Biegunka (bardzo częste: może wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
Należy natychmiast poinformować lekarza o wystapieniu biegunki i przestrzegać zaleceń
dotyczących zapobiegania lub leczenia biegunki.

Inne działania niepożądane
W razie zaobserwowania jakichkolwiek z poniższych działań niepożądanych należy poinformować o
tym lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- większa wrażliwość skóry na światło słoneczne,
- wysypka skórna,
- nudności,
- gorączka,
- dreszcze,
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (wykryta w badaniach krwi),
- zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (enzymu obecnego głównie w sercu,
  mózgu i mięśniach szkieletowych),
- wymioty,
- wysypka na skórze z obecnością płaskich przebarwień i wypukłych guzków, przypominająca
  trądzik,
- podwyższone ciśnienie krwi,
- krwawienia,
- niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek),
- nieprawidłowe zgrubienie skóry,
- opuchnięcie, zazwyczaj dotyczące nóg (obrzęki obwodowe),
- swędzenie lub suchość skóry,
- pęcherze lub owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie błon śluzowych (zapalenie jamy ustnej).

Częste (mogą wystąpić u 1 na 10 osób lub rzadziej)
- rak skóry różnego typu, na przykład rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy
  skóry i rogowiak kolczystokomórkowy,
- odwodnienie - stan, w którym w organizmie nie ma wystarczającej ilości płynów,
- zmniejszone stężenie fosforanów lub sodu (wykryte w badaniach krwi),
- zwiększone stężenie cukru (wykryte w badaniach krwi),
- zwiększone stężenie barwnika żółciowego (o nazwie „bilirubina”) we krwi, czego objawy
  obejmują zażółcenie skóry i oczu,
- stan zapalny płuc, który może powodować trudności z oddychaniem i może zagrażać życiu
  (zapalenie płuc).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie ma dowodów na występowanie klinicznie istotnej interakcji typu lek-lek między kobimetynibem a wemurafenibem u pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem; nie jest zalecane dostosowywanie dawki. Inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję na kobimetynib, nasilając jego toksyczność. W czasie leczenia kobimetynibem należy unikać podawania silnych inhibitorów CYP3A, takich jak: rytonawir, kobicystat, telaprewir, lopinawir, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol, nefazodon, sok grejpfrutowy; jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne, pacjenta należy uważnie monitorować. W przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A przez krótki czas (7 dni lub krócej), należy rozważyć przerwanie leczenia kobimetynibem podczas przyjmowania inhibitora. Zachować ostrożność podczas stosowania kobimetynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak: amiodaron, erytromycyna, flukonazol, mikonazol, diltiazem, werapamil, delawirdyna, amprenawir, fosamprenawir, imatynib; monitorować pacjenta. Kobimetynib może być podawany ze słabymi inhibitorami CYP3A bez dostosowywania dawki. Induktory CYP3A mogą zmniejszać ekspozycję na kobimetynib, osłabiając jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania kobimetynibu i umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A, takich jak: karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perfortaum); rozważyć zastosowanie substancji alternatywnych o minimalnej indukcji lub bez indukcji CYP3A. Kobimetynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp); jednoczesne przyjmowanie inhibitorów P-gp, takich jak cyklosporyna i werapamil, może zwiększać stężenie kobimetynibu we krwi. Kobimetynib może być induktorem CYP1A2, może zmniejszać ekspozycję na substraty tego enzymu, np. teofilinę. Nie zmienia stężenia midazolamu (wrażliwy substrat CYP3A) i dekstrometorfanu (wrażliwy substrat CYP2D6). Jest umiarkowanym inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. BCRP); nie można wykluczyć istotnego klinicznie hamowania BCRP w jelitach. Kobimetynib nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, lecz jest słabym inhibitorem tych transporterów (znaczenie kliniczne tych wniosków nie jest zbadane).

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 28
02-672 Warszawa
22-345-18-88
[email protected]
www.roche.pl