Dasatinib Zentiva 100 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg lub 140 mg dazatynibu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy proteinowej. Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową. Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo, w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w OUN. Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. C_max osiąga po 0,5-3 h. Lek ten jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań in vitro wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w ok. 96%. Lek jest znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów. Metabolity nie odgrywają istotnej roli we właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Średni końcowy T_0,5 wynosi 3-5 h. Lek wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów.

Dorośli: nowo rozpoznana przewlekła białaczka szpikowa (CML) z chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przewlekłej (CP); przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem; ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Dzieci i młodzież: nowo rozpoznana przewlekła białaczka szpikowa z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML-CP) lub Ph+ CML-CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem; nowo rozpoznana Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Leku nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania leku w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podczas leczenia dazatynibem należy przerwać karmienie piersią. Dostępne dane wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów. Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu dazatynibu na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dorośli. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (Ph+ CML-CP i Ph+ ALL). Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała. Zalecane początkowe dawkowanie dobowe preparatu w tabletkach u dzieci i młodzieży. Mc. 10 do mniej niż 20 kg - dawka dobowa 40 mg; mc. 20 do mniej niż 30 kg - dawka dobowa 60 mg; mc. 30 do mniej niż 45 kg - dawka dobowa 70 mg; mc. co najmniej 45 kg - dawka dobowa 100 mg. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o mc. mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 mies. z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu preparatem dzieci w wieku poniżej 1 roku. Lek w postaci tabl. powl. zawierający dazatynib i lek w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej zawierający dazatynib nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie dazatynibu w postaci tabletek lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej. Czas trwania leczenia. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dorosłych z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub z Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [(w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej - CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (MMR) i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML i Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Zwiększanie dawkowania zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie: dawka początkowa 40 mg/dobę - zwiększenie dawki 50 mg/dobę; dawka początkowa 60 mg/dobę - zwiększenie dawki 70 mg/dobę; dawka początkowa 70 mg/dobę - zwiększenie dawki 90 mg/dobę; dawka początkowa 100 mg/dobę - zwiększenie dawki 120 mg/dobę. Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych. Dorośli z CML w fazie przewlekłej (dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC <0,5 x 10⁹ /l i (lub) liczba płytek <50 x 10⁹/l: 1. przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ≥1,0 x 10⁹/l oraz liczby płytek krwi ≥50 x 10⁹/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce; 3. w przypadku spadku liczby płytek krwi <25 x 10⁹/l oraz (lub) ANC <0,5 x 10⁹/l utrzymujących się przez >7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu; w przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie z zastosowaniem imatynibu. Dorośli z CML w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego i z Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC <0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi <10 x 10⁹/l: 1. sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja); 2. jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥20 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie zmniejszoną dawką 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). 4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP. 1. jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tyg., należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja); 2. jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 10⁹ /l i liczba płytek krwi ≥75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce; 3. w przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w zmniejszonej dawce. Zmniejszanie dawki. Pierwotna dawka początkowa 40 mg: zmniejszenie dawki o jeden poziom - 20 mg, zmniejszenie dawki o dwa poziomy nie jest możliwe dla postaci tabletek, ponieważ tabl. o mniejszej dawce nie jest dostępna; pierwotna dawka początkowa 60 mg: zmniejszenie dawki o jeden poziom - 40 mg, zmniejszenie dawki o dwa poziomy - 20 mg; pierwotna dawka początkowa 70 mg: zmniejszenie dawki o jeden poziom - 60 mg, zmniejszenie dawki o dwa poziomy - 50 mg; pierwotna dawka początkowa 100 mg: zmniejszenie dawki o jeden poziom - 80 mg, zmniejszenie dawki o dwa poziomy - 70 mg. U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane. Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U dzieci i młodzieży z CML-CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o 1 poziom. Wysięk w jamie opłucnej. Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie ok. 1 tyg. należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu jednocześnie. Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki: do 40 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 140 mg/dobę; do 20 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 100 mg/dobę; do 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 70 mg/dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących lek w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie jego podawania do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający ok. 1 tyg., a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że AUC znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający ok. 1 tyg., a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż GGN oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 razy większym niż GGN). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podania. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości. Tabletek nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+CML-CP i Ph+ ALL oraz dla dorosłych pacjentów z CML-CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. Lek może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem. Leku nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową leku; zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 mies. leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tyg. przez 12 tyg., a następnie co 3 mies. lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia (w tym stopnia 3. lub 4.) należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie leków hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Dazatynib powoduje retencję płynów (w tym stopnia 3. lub 4.). U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy dokładnie monitorować ich stan. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku. TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT u pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne leki, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce. Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. U dzieci i młodzieży ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wzrostu kości i rozwoju (opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenia, opóźnienie wzrostu, ginekomastia) zalecane jest monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Dazatynib jest substratem i inhibitorem CYP3A4 - istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych leków, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib - nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów roślinnych zawierających ziela dziurawca) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego - u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne leki, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4 - należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H₂ (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib - nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H₂ i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 h przed lub w 2 h po podaniu dazatynibu. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Wszystkie poniżej wymienione objawy mogą wskazywać na ciężkie działania niepożądane:
- gdy wystąpi ból w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, kaszel oraz omdlenie
- gdy wystąpi niespodziewane krwawienie lub siniaczenie bez wcześniejszego urazu
- gdy w wymiotach, stolcu lub moczu będzie obecna krew lub stolec będzie miał czarne
  zabarwienie
- gdy pojawią się objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze
- gdy pojawi się gorączka, ból jamy ustnej lub gardła, powstawanie pęcherzy lub złuszczanie
  się skóry i (lub) błon śluzowych.
Należy niezwłocznie poinformować lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z
objawów wymienionych powyżej.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób):
- Zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze)
- Serce i płuca: duszność
- Zaburzenia trawienia: biegunka, nudności lub wymioty
- Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: wysypka skórna, gorączka, obrzęk twarzy, rąk i stóp bóle
  głowy, uczucie zmęczenia lub osłabienia, krwawienie
- Ból: bóle mięśni (w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu), bóle brzucha
- Badania laboratoryjne mogą wykazywać: małą liczbę płytek krwi, małą liczbę białych
  krwinek (neutropenia), niedokrwistość, obecność płynu wokół płuc.

Częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- Zakażenia: zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki (w tym cytomegalowirusem -
  CMV), zakażenia górnych dróg oddechowych, ciężkie zakażenie krwi lub tkanek (w tym
  niezbyt częste przypadki zakończone zgonem)
- Serce oraz płuca: kołatanie serca, nieregularne bicie serca, zastoinowa niewydolność serca,
  osłabienie mięśnia sercowego, wysokie ciśnienie krwi, zwiększenie ciśnienia krwi w
  płucach, kaszel
- Zaburzenia trawienia: zaburzenia apetytu, zaburzenia smaku, wzdęty lub powiększony
  brzuch, zapalenie jelita grubego, zaparcia, zgaga, owrzodzenia jamy ustnej, zwiększenie
  masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zapalenie żołądka
- Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: mrowienie, swędzenie skóry, suchość skóry, trądzik,
  zapalenie skóry, szumy w uszach trwające nieprzerwanie, wypadanie włosów, nadmierne
  pocenie się, zaburzenia widzenia (w tym zamglone i zaburzone widzenie), suchość w oku,
  powstawanie siniaków, depresja, bezsenność, nagłe zaczerwienienie skóry, zawroty głowy,
  urazy (stłuczenia), brak łaknienia, senność, uogólnione obrzęki
- Ból: bóle stawów, osłabienie mięśni, bóle w klatce piersiowej, bóle rąk i stóp, dreszcze,
  sztywność mięśni i stawów, skurcz mięśni
- Badania laboratoryjne mogą wykazywać: obecność płynu wokół serca, obecność płynu w
  płucach, zaburzenia rytmu serca, zmniejszoną ilość białych krwinek (neutropenia) z
  gorączką, krwawienie z przewodu pokarmowego, duże stężenie kwasu moczowego we
  krwi.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób):
- Serce oraz płuca: zawał serca (w tym zakończony zgonem), zapalenie wyściółki
  (włóknistego worka) wokół serca, nieregularne bicie serca, ból w klatce piersiowej z
  powodu braku dopływu krwi do serca (dławica piersiowa), niskie ciśnienie krwi, zwężenie
  dróg oddechowych, które może powodować trudności w oddychaniu, astma, zwiększenie
  ciśnienia krwi w tętnicach (naczynia krwionośne) płuc
- Zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, choroba wrzodowa, zapalenie przełyku, obrzęk
  brzucha (brzuch), pęknięcie skóry kanału odbytu, trudności w przełykaniu, zapalenie
  pęcherzyka żółciowego, niedrożność dróg żółciowych, refluks żołądkowo-przełykowy
  (stan, w którym kwas i inne składniki treści żołądka cofają się do gardła)
- Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: reakcje alergiczne, w tym powstawanie tkliwych,
  czerwonych guzków na skórze (rumień guzowaty), lęk, dezorientacja, zmiany nastroju,
  zmniejszenie popędu płciowego, omdlenie, drżenie, zapalenie oka, które powoduje
  zaczerwienienie lub ból, choroba skóry charakteryzująca się obecnością tkliwych,
  czerwonych, wyraźnych plam rumieniowych na skórze z nagłym wystąpieniem gorączki i
  zwiększoną liczbą białych krwinek (dermatoza neutrofilowa), utrata słuchu, wrażliwość na
  światło, zaburzenie widzenia, zwiększone łzawienie oczu, zaburzenia zabarwienia skóry,
  zapalenie tkanki tłuszczowej pod skórą, owrzodzenie skóry, powstawanie pęcherzy na
  skórze, zaburzenia w obrębie paznokci, zaburzenia w obrębie włosów, zaburzenia w
  obrębie dłoni i stóp, niewydolność nerek, częste oddawanie moczu, powiększenie piersi u
  mężczyzn, zaburzenia miesiączkowania, ogólne osłabienie i dyskomfort, zmniejszona
  czynność tarczycy, utrata równowagi podczas chodzenia, martwica kości (choroba
  polegająca na zmniejszonym przepływie krwi w kościach, co powoduje utratę masy kostnej i
  śmierć kości), zapalenie stawów, obrzęk skóry w dowolnym miejscu na ciele
- Ból: zapalenie żył, które może powodować zaczerwienienie, bolesność i obrzęk, zapalenie
  ścięgna
- Mózg: utrata pamięci
- Badania laboratoryjne mogą wykazywać: nieprawidłowe wyniki badań krwi i możliwe
  zaburzenia czynności nerek spowodowane przez produkty rozpadu guza (zespół rozpadu
  guza), niskie stężenie albuminy we krwi, niskie stężenie limfocytów (rodzaj białych
  krwinek) we krwi, wysokie stężenie cholesterolu we krwi, opuchnięte węzły chłonne,
  krwawienia do mózgu, nieprawidłowości w czynności elektrycznej serca, powiększenie
  serca, zapalenie wątroby, obecność białka w moczu, zwiększenie aktywności fosfokinazy
  kreatynowej (enzymu obecnego głównie w sercu, mózgu i mięśniach szkieletowych),
  zwiększenie aktywności troponiny (enzymu obecnego głównie w sercu i mięśniach
  szkieletowych), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (enzymu obecnego
  głównie w wątrobie), płyn o mlecznym zabarwieniu wokół płuc (chłonkotok).

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 1000 osób):
- Serce oraz płuca: powiększenie prawej komory serca, zapalenie mięśnia sercowego, zespół
  objawów wynikających z zablokowania dopływu krwi do mięśnia sercowego (ostry
  zespół wieńcowy), zatrzymanie akcji serca (zatrzymanie wypływu krwi z serca), choroba
  ętnic wieńcowych (serca), zapalenie tkanki pokrywającej serce i płuca, skrzepy krwi,
  skrzepy krwi w płucach
- Zaburzenia trawienia: utrata z przewodu pokarmowego niezbędnych składników
  odżywczych takich jak białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu (nieprawidłowe
  wytworzenie się kanału między odbytem a skórą wokół odbytu), zaburzenie czynności
  nerek, cukrzyca
- Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, które może
  spowodować całkowitą lub częściową utratę wzroku, niebiesko-fioletowe plamki na
  skórze, nadczynność tarczycy, zapalenie gruczołu tarczycy, niezborność ruchów (stan
  związany z brakiem koordynacji mięśniowej), trudności w chodzeniu, poronienie,
  zapalenie naczyń krwionośnych skóry, zwłóknienie skóry
- Mózg: udar mózgu, przemijające wystąpienie zaburzeń neurologicznych spowodowanych
  brakiem przepływu krwi, porażenie nerwu twarzowego, otępienie
- Układ immunologiczny: ciężka reakcja alergiczna
- Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: opóźnienie zrastania się zaokrąglonych
  końców kości (nasady kości), które tworzą stawy; spowolnienie lub opóźnienie wzrostu.

Inne obserwowane działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość nie
może być określone na podstawie dostępnych danych):
- Zapalenie płuc
- Krwawienie w żołądku lub jelitach, które może prowadzić do zgonu
- Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby)
  u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości
- Reakcja przebiegająca z gorączką, powstawaniem pęcherzy na skórze i owrzodzeniem
  błon śluzowych
- Choroba nerek z objawami, do których należą obrzęki i nieprawidłowe wyniki badań
  laboratoryjnych, takie jak białko w moczu i małe stężenie białka we krwi
- Uszkodzenie naczyń krwionośnych znane jako mikroangiopatia zakrzepowa (TMA), w tym
  zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie liczby płytek krwi i tworzenie się
  zakrzepów krwi.
W trakcie trwania leczenia lekarz prowadzący będzie sprawdzał, czy nie wystąpiły wymienione
działania niepożądane.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,
faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib. Biorąc pod uwagę badania in vitro, dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w ok. 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi lekami wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane. W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, AUC dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne leki zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub preparaty roślinne zawierające ziele dziurawca mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym enzymy. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o ok. 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Przewlekłe hamowanie wydzielania żołądkowego, przez antagonistów H₂ lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badanie, w którym podawano pojedynczą dawkę leku zdrowym ochotnikom wykazało, że podanie famotydyny 10 h przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu na 14 zdrowych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 h po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości C_max dazatynibu o 42%. U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy. Rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a C_max o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 h przed dawką jednorazową dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 h przed lub w 2 h po podaniu dazatynibu. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz C_max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu - ergotamina, dihydroergotamina) u pacjentów otrzymujących dazatynib. Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl