Dimethyl Fumarate Gedeon Richter 120 mg kapsułki dojelitowe, twarde

1 kaps. dojelit. twarda zawiera 120 mg lub 240 mg fumaranu dimetylu.

Dimethyl fumarate

Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczne działanie fumaranu dimetylu wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego pochodzenia erytroidalnego typu 2 (Nrf2). Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]). Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego - fumaranu monometylu, który jest również czynny. Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po podaniu doustnym. Kapsułki dojelitowe zawierają mikrotabletki powlekane dojelitową powłoczką ochronną, wchłanianie rozpoczyna się dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny). C_max występuje po ok. 2-2,5 h. C_max i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 120 mg-360 mg. Pokarm nie wpływa w istotnym stopniu na ekspozycję leku. Fumaran monometylu w 27-40% wiąże się z białkami osocza. Związek macierzysty - fumaranu dimetylu, jest wstępnie metabolizowany przez esterazy obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie przedostaje się do krążenia układowego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450. Głównym metabolitem jest glukoza. Inne krążące metabolity to: kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego szlaku, kwasu fumarowego, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci CO₂. Wydychanie CO₂ to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki. Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki. T_0,5 fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (ok. 1 h) i po 24 h w organizmie nie ma już pozostałości fumaranu monometylu.

Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego (RRMS) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ≥13 lat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).

Ze względów ostrożności zaleca się unikać stosowania leku w okresie ciąży (w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję). Fumaran dimetylu można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000 przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu. Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tyg. ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po 6. tyg. (44 przypadki). Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane. Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dorośli, młodzież i dzieci ≥13 lat: dawka początkowa wynosi 120 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej 240 mg 2 razy na dobę. Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 h pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2 razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. W ciągu miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej 240 mg 2 razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (ograniczona liczba pacjentów w badaniach klinicznych). Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki. Należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku 10-12 lat są ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku <10 lat. Sposób podania. Kapsułkę należy połykać w całości, nie należy jej kruszyć, dzielić, ssać ani rozgryzać, gdyż otoczka jelitowa zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego. U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry, przyjmowanie leku z posiłkiem może poprawić tolerancję leku.

Badania krwi/badania laboratoryjne. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 mies. leczenia, następnie co 6 do 12 mies. oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. AlAT, AspAT) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia. Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia preparatem musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Leku nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów należy zachować ostrożność. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5x10⁹/l). Po rozpoczęciu leczenia co 3 mies. należy wykonywać pełną morfologię krwi (z oznaczeniem liczby limfocytów). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje: u pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5x10⁹/l), która utrzymuje się przez >6 mies., należy zaprzestać leczenia ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML; u pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥0,5x10⁹/l do <0,8x10⁹/l, które utrzymuje się przez >6 mies., należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem preparatem; u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej DGN, zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML. Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Po powrocie do prawidłowych wartości i w przypadku braku alternatywnych metod leczenia, decyzje o ponownym rozpoczęciu stosowania fumaranu dimetylu po przerwaniu leczenia powinny opierać się na ocenie klinicznej. Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z ostatnich 3 mies.) do celów porównawczych. Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), które jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Stosowanie fumaranu dimetylu i innych leków zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu; ryzyka nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią. Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące: czas trwania terapii fumaranem dimetylu; przypadki PML wystąpiły po upływie od ok. 1 roku do 5 lat leczenia; istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologiczne oraz wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne. Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML. W momencie wystąpienia pierwszych objawów wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą PCR. Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy. PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu JCV. Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu; jednak ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV. Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania leku. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu. Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić T_0,5 i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem stosowania fumaranu dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów ciężką czynną chorobą układu pokarmowego (brak badań). W trakcie leczenia może wystąpić nagłe zaczerwienie skóry (w większości o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym). W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej. Istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry. Zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/ anafilaktoidalnej (z objawami jak: duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka). Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. W przypadku wystąpienia objawów anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem; nie należy wznawiać leczenia. Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie związane z przyjmowaniem fumaranu dimetylu, należy rozważyć czasowe wstrzymanie przyjmowania leku, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi. Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8x10⁹/l lub <0,5x10⁹/l. Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML. Zgłaszano przypadki półpaśca (w tym półpaśca rozsianego, półpaśca ocznego, półpaśca usznego, półpaśca z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu). Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia. Rozpoczęcie leczenia. Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego. Podczas stosowania leków zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Zespół Fanconiego może wystąpić bez zwiększenia stężenia kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania. 1 kaps. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Fumaran dimetylu może zmniejszać liczbę limfocytów, które są rodzajem białych krwinek. Mała
liczba białych krwinek może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym rzadko występującego zakażenia
mózgu, zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). PML może prowadzić do
ciężkiej niepełnosprawności lub zgonu. PML stwierdzano po upływie od 1 roku do 5 lat terapii,
dlatego lekarz powinien kontrolować liczbę białych krwinek u pacjenta przez cały czas trwania
leczenia, a pacjent powinien zwracać uwagę na objawy opisane poniżej, które mogą wskazywać na
PML. Ryzyko wystąpienia PML może być większe, jeżeli pacjent przyjmował wcześniej leki
zaburzające funkcjonowanie układu odpornościowego.

Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Należą do nich
pojawiające się osłabienie lub jego nasilenie się po jednej stronie ciała; zaburzenia koordynacji
ruchów; zaburzenia widzenia, toku myślenia lub pamięci; splątanie (dezorientacja) lub zmiany
osobowości, lub zaburzenia mowy i trudności komunikacyjne trwające dłużej niż kilka dni. Z tego
względu, jeśli pacjent w trakcie przyjmowania leku Dimethyl Fumarate Gedeon Richter zauważy
nasilenie objawów związanych ze stwardnieniem rozsianym lub wystąpienie jakichkolwiek nowych
objawów, powinien jak najszybciej jak to możliwe skontaktować się z lekarzem. Należy też
porozmawiać z partnerem lub opiekunami i poinformować ich o swoim leczeniu. Mogą wystąpić
objawy, których pacjent może nie być świadomy.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem

Ciężkie reakcje alergiczne
Częstość występowania ciężkich reakcji alergicznych nie może być określona na podstawie
dostępnych danych (częstość nieznana).
Bardzo częstym działaniem niepożądanym jest nagłe zaczerwienienie skóry twarzy lub ciała
(napadowe zaczerwienienie skóry). Jeżeli napadowemu zaczerwienieniu skóry towarzyszy czerwona
wysypka lub pokrzywka oraz którykolwiek z poniższych objawów:
- obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej lub języka (obrzęk naczyniowo-ruchowy)
- świszczący oddech, trudności w oddychaniu lub zadyszka (duszność, niedotlenienie)
- zawroty głowy lub utrata przytomności (niedociśnienie tętnicze)
  może to wskazywać na ciężką reakcję alergiczną (anafilaksję).
Należy przerwać przyjmowanie leku Dimethyl Fumarate Gedeon Richter i natychmiast
skontaktować się z lekarzem

Inne działania niepożądane
Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- zaczerwienienie skóry twarzy lub uczucie podwyższonej temperatury ciała, gorąca, pieczenia
  skóry lub swędzenia skóry (napadowe zaczerwienienie skóry)
- luźne stolce (biegunka)
- mdłości (nudności)
- bóle lub skurcze żołądka
Przyjmowanie leku z jedzeniem pomoże złagodzić wymienione powyżej działania
niepożądane

Podczas przyjmowania fumaranu dimetylu w badaniach moczu bardzo często stwierdza się
zwiększoną produkcję ciał ketonowych (substancji normalnie wytwarzanych w organizmie).

Należy zapytać lekarza, jak radzić sobie z działaniami niepożądanymi. Lekarz może zmniejszyć
dawkę leku. Nie można samemu zmniejszać dawki leku, chyba że lekarz to zaleci.

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- zapalenie błony śluzowej jelit (nieżyt przewodu pokarmowego)
- wymioty
- niestrawność
- zapalenie błony śluzowej żołądka (nieżyt żołądka)
- zaburzenia ze strony żołądka i jelit
- pieczenie skóry
- uderzenia gorąca, uczucie gorąca
- swędzenie skóry (świąd)
- wysypka
- różowe lub czerwone plamy na skórze (rumień)
- utrata włosów (łysienie)

Działania niepożądane, które mogą powodować nieprawidłowe wyniki badań krwi lub moczu
- mała liczba białych krwinek we krwi (limfopenia, leukopenia). Zmniejszona liczba białych
  krwinek może oznaczać, że organizm jest mniej zdolny zwalczać zakażenie. W razie ciężkiego
  zakażenia (np. zapalenia płuc) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem
- białko (albumina) w moczu
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) we krwi

Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób):
- reakcje alergiczne (nadwrażliwość)
- zmniejszenie liczby płytek krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zapalenie wątroby i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT
  jednocześnie z bilirubiną)
- półpasiec, z takimi objawami jak: pęcherze na skórze, pieczenie, swędzenie lub ból skóry,
  zwykle po jednej stronie górnej części ciała lub twarzy oraz innymi objawami, takimi jak
  gorączka i osłabienie we wczesnych stadiach zakażenia, następnie drętwienie, swędzenie lub
  czerwone plamy z silnym bólem
- katar (nieżyt nosa)

Dzieci (w wieku 13 lat i powyżej) i młodzież
Wymienione powyżej działania niepożądane dotyczą również dzieci i młodzieży.
Niektóre działania niepożądane zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, np. ból
głowy, ból brzucha lub skurcze żołądka, wymioty, ból gardła, kaszel i bolesne miesiączki.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Fumaranu dimetylu nie badano w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zakażeń. Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z RRMS, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu w dawce 240 mg 2 razy na dobę przez co najmniej 6 mies. (n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 mies. (n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako ≥2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy (antygen przypominający) i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na 3 szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon. Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa żywych, atenuowanych szczepionek u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że, w szczególnych przypadkach zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką. Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo). U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji. Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu. W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem β-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, leków powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z RRMS, stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak długotrwałego (>4 tyg.) ciągłego stosowania kwasu acetylosalicylowego. Jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, leków moczopędnych, NLPZ i soli litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (takich jak białkomocz) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (>30% alkoholu objętościowo) w ciągu 1 h od przyjęcia fumaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego. Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje. Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.

Gedeon Richter Marketing Polska Sp. z o.o.
ul. Franciszka Klimczaka 1
02-797 Warszawa
22-642-67-39
[email protected]
www.gedeonrichter.pl