Dovprela 200 mg tabletki

1 tabl. zawiera 200 mg pretomanidu. Preparat zawiera laktozę (w postaci jednowodnej) i sód.

Lek przeciwprątkowy. Mechanizm działania pretomanidu obejmuje hamowanie syntezy lipidów w ścianie komórkowej w warunkach tlenowych i generowanie reaktywnych form tlenu w warunkach beztlenowych. Redukcyjna aktywacja pretomanidu przez nitroreduktazę prątkową zależną od deazaflawyny (F420) jest niezbędna do aktywności w warunkach tlenowych i beztlenowych. Pretomanid nie wykazuje oporności krzyżowej z żadnym innym, obecnie stosowanym lekiem przeciwgruźliczym, z wyjątkiem delamanidu, dla którego wykazano oporność krzyżową w warunkach in vitro. Pretomanid wiąże się z białkami osocza w 86,4%. Jest w znacznym stopniu metabolizowany. T_0,5 wynosi 16 h. W 53-65% wydala się z moczem, w 26-38% z kałem.

Lek jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z bedakiliną, linezolidem i moksyfloksacyną w leczeniu osób dorosłych z gruźlicą płuc wywołaną przez Mycobacterium tuberculosis oporną na ryfampicynę, z opornością lub bez oporności na izoniazyd. Lek jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem w leczeniu osób dorosłych z gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na ryfampicynę i fluorochinolony, z opornością lub bez oporności na izoniazyd). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków antybakteryjnych.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne nitroimidazole lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Pretomanid należy stosować w ciąży tylko, jeśli uważa się, że korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pretomanidu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Nie wiadomo, czy pretomanid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podanie doustne pretomanidu powodowało istotnie zmniejszoną płodność u samców szczurów.

Doustnie. Leczenie pretomanidem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu gruźlicy wywołanej przez M. tuberculosis oporną na leki. Pretomanid należy podawać stosując leczenie bezpośrednio nadzorowane (DOT) lub zgodnie z lokalną praktyką. Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę przez 26 tyg. Pretomanid należy podawać wyłącznie w skojarzeniu z bedakiliną (400 mg raz na dobę przez 2 tyg., a następnie 200 mg 3 razy na tydzień [z co najmniej 48-h odstępem między dawkami] doustnie przez łącznie 26 tyg.) i linezolidem (600 mg na dobę doustnie przez maksymalnie 26 tyg.) z moksyfloksacyną (400 mg raz na dobę przez 26 tygodni) lub bez niej. W przypadku potwierdzonej gruźlicy płuc opornej na ryfampicynę i fluorochinolon, z opornością lub bez oporności na izoniazyd, pretomanid należy stosować w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem, a moksyfloksacynę należy pominąć. Należy zapoznać się z treścią druków informacyjnych bedakiliny, linezolidu i moksyfloksacyny, aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące stosowania tych leków. Ponadto informacje dotyczące modyfikacji dawki linezolidu, wprowadzone podczas badania klinicznego ZeNix, patrz Środki ostrożności. Przerywanie schematu leczenia pretomanidem, bedakiliną i linezolidem, z mosyfloksacyną lub bez niej (patrz również punkt Środki ostrożności). W razie przerwania stosowania bedakiliny lub pretomanidu z jakiegokolwiek powodu, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia. W razie zaprzestania stosowania linezolidu podczas pierwszych 4 kolejnych tygodni leczenia, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia. W razie przerwania stosowania linezolidu po upływie pierwszych 4 kolejnych tygodni leczenia, można kontynuować schemat leczenia, stosując tylko bedakilinę i pretomanid z moksyfloksacyną lub bez niej. Pominięcie dawek. Wszystkie pominięte dawki pretomanidu i bedakiliny i moksyfloksacyny należy przyjąć na koniec leczenia. Nie należy przyjmować na koniec leczenia dawek linezolidu pominiętych z powodu działań niepożądanych. Należy zapoznać się z treścią druków informacyjnych bedakiliny, linezolidu i moksyfloksacyny, aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące tych leków. Czas trwania leczenia. Łączny czas trwania leczenia pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną, linezolidem i z moksyfloksacyną lub bez niej wynosi 26 tygodni. Stosowanie pretomanidu w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem można przedłużyć do łącznie 39 tygodni. Przedłużenie to jest uzasadnione w przypadkach braku zmiany wyników posiewu między 4. a 6. miesiącem leczenia i może być oparte na ocenie klinicznej lekarza prowadzącego. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek - nie zaleca się stosowania. Sposób podania. Pretomanid należy przyjmować z jedzeniem. Tabletki należy połykać, popijając wodą. Jeśli pacjent ma trudności z połknięciem całej tabletki, dopuszczalną alternatywą może być rozkruszenie tabletek i zmieszanie ich z wodą w celu podania. Tabletki należy przyjąć natychmiast po rozkruszeniu i zmieszaniu z wodą.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu w skojarzeniu z lekami innymi niż bedakilina i linezolid i z moksyfloksacyną lub bez niej w ramach zalecanego schematu dawkowania. W związku z tym pretomanidu nie należy stosować w ramach żadnego innego schematu leczenia. Hepatotoksyczność. Podczas stosowania schematu leczenia składającego się z pretomanidu, bedakiliny, linezolidu i z moksyfloksacyną lub bez niej może wystąpić hepatotoksyczność. Należy monitorować wyniki badań laboratoryjnych dotyczące czynności wątroby. Podczas stosowania schematu leczenia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy unikać spożywania alkoholu i preparatów hepatotoksycznych (w tym suplementów ziołowych) innych niż określone we wskazaniu. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych należy zastosować odpowiednie leczenie. Wyniki badań laboratoryjnych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i bilirubina) należy monitować w momencie rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w tygodniu podczas 1. miesiąca leczenia, co 2. tydzień podczas 2. miesiąca, a następnie raz na miesiąc podczas leczenia oraz zgodnie z potrzebami. W razie wystąpienia objawów wskazujących na wystąpienie lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, należy przeprowadzić badanie na obecność wirusowego zapalenia wątroby i przerwać stosowanie innych leków o toksycznym działaniu na wątrobę. Leczenie całym schematem należy przerwać w następujących przypadkach: wzrost aktywności aminotransferaz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej większy niż 2 razy górna granica normy; wzrost aktywności aminotransferazy większy niż 8 razy górna granica normy; wzrost aktywności aminotransferazy większy niż 5 razy górna granicy normy utrzymujący się dłużej niż 2 tyg. Po unormowaniu aktywności enzymów wątrobowych i objawów klinicznych leczenie można ponownie rozpocząć prowadząc ścisłe monitorowanie. Modyfikacja/przerwanie z powodu działań niepożądanych linezolidu. Konieczna może być modyfikacja lub przerwanie dawkowania linezolidu podczas terapii, aby wdrożyć leczenie znanych objawów toksyczności spowodowanych linezolidem. Poniższe zalecenia odzwierciedlają procedury zastosowane w badaniu ZeNix. Mielosupresja. U pacjentów otrzymujących linezolid w ramach skojarzonego schematu leczenia należy monitorować wyniki morfologii krwi co najmniej na początku leczenia, po 2 tyg., a następnie co miesiąc. Wartości parametrów hematologicznych są zmienne podczas każdego oznaczania, a obniżone wartości należy oceniać w kontekście ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Można rozważyć zastosowanie się do poniższych wytycznych, jeśli zmniejszenie wartości parametrów krwi jest prawdopodobnie spowodowane przez linezolid. W poniższych sytuacjach można rozważyć przerwanie stosowania lub zmniejszenie dawki linezolidu do 300 mg: niedokrwistość - jeśli stężenie hemoglobiny spadnie <80 g/l lub stężenie odnotowane na początku leczenia zmniejszy się o więcej niż 25%; leukopenia - jeśli bezwzględna liczba neutrofili (ANC) spadnie <0,75 x 10⁹/l lub istotnie poniżej liczby odnotowanej w punkcie wyjściowym, przed podjęciem dalszych decyzji należy potwierdzić wynik ponownie oznaczając liczbę ANC, ponieważ bezwzględna liczba neutrofili może wykazywać wahania dobowe i inne; małopłytkowość - jeśli liczba płytek krwi spadnie <50 x 10⁹/l lub istotnie poniżej liczby w punkcie wyjściowym, najlepsze postępowanie to powtórzenie badania przed podjęciem dalszych decyzji. Po zaobserwowaniu poprawy mielosupresji należy rozważyć ponowne włączenie linezolidu, stosując dawkę początkową lub połowę dawki początkowej. Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego. Neuropatia obwodowa związana z linezolidem jest zwykle odwracalna lub ustępuje po przerwaniu stosowania, zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu stosowania linezolidu. Po zaobserwowaniu poprawy neuropatii obwodowej można rozważyć ponowne włączenie linezolidu, stosując 300 mg (połowę początkowej dawki). W badaniach klinicznych częstość przerywania/zmniejszania dawki/zaprzestania stosowania linezolidu ze względu na neuropatię obwodową stale wzrastała po upływie około 2 miesięcy leczenia do zakończenia leczenia. Wszystkich pacjentów otrzymujących skojarzony schemat pretomanidu, bedakiliny, linezolidu i z moksyfloksacyną lub bez niej należy monitorować pod kątem objawów dotyczących wzroku. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń wzroku należy przerwać stosowanie linezolidu i niezwłocznie przeprowadzić badanie okulistyczne, aby ocenić czy występują objawy przedmiotowe neuropatii nerwu wzrokowego. Kwasica mleczanowa. Kwasica mleczanowa jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. U pacjentów, u których występują nawracające nudności lub wymioty należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę medyczną, w tym ocenę stężenia wodorowęglanu i kwasu mlekowego, oraz rozważyć przerwanie stosowania linezolidu. Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych kwasicy mleczanowej można ponownie rozpocząć leczenie linezolidem, stosując mniejszą dawkę i prowadząc ścisłe monitorowanie. Wydłużenie odstępu QT. Podczas stosowania skojarzonego schematu pretomanidu, bedakiliny, linezolidu i z moksyfloksacyną lub bez niej zgłaszano występowanie wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie odstępu QT jest znanym działaniem niepożądanym bedakiliny i moksyfloksacyny. Wydaje się, że bedakilina w skojarzeniu z pretomanidem powoduje większe, niż przewidywane podczas stosowania samej bedakiliny, wydłużenie odstępu QT. Nie określono jednak w pełni wpływu pretomanidu. Należy przeprowadzić badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz na miesiąc podczas leczenia schematem skojarzonym pretomanidu, bedakiliny, linezolidu i z moksyfloksacyną lub bez niej. Należy oznaczyć stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy w punkcie wyjściowym, a w razie uzyskania nieprawidłowych wartości, przywrócić je do normy. W razie wykrycia wydłużenia odstępu QT należy monitorować stężenie elektrolitów. Ryzyko wydłużenia odstępu QT jest większe w poniższych przypadkach: częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes w wywiadzie; wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym; niedoczynność tarczycy w wywiadzie lub obecnie; występowanie bradyarytmii; niewydolność serca lub znana strukturalna choroba serca; odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) >450 ms (potwierdzony powtórnym badaniem elektrokardiograficznym); stężenie wapnia, magnezu lub potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy. W razie wystąpienia u pacjenta klinicznie istotnych, komorowych zaburzeń rytmu serca lub odstępu QTcF >500 ms (potwierdzonego powtórnym badaniem EKG) należy zaprzestać stosowania całego schematu pretomanidu, bedakiliny i linezolidu w skojarzeniu z moksyfloksacyną lub bez niej. W razie wystąpienia omdlenia należy przeprowadzić badanie EKG w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT. Nie określono ryzyka wydłużenia odstępu QT związanego ze skojarzonym schematem w dawkach większych niż terapeutyczne. Ryzyko może być większe w razie zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na pretomanid. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera <1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, tzn. uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Podczas stosowania leku Dovprela w skojarzeniu z linezolidem i bedakiliną zgłaszano następujące
działania niepożądane:

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy niezwłocznie
skontaktować się z lekarzem:
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek.
  Możliwe objawy to: uczucie zmęczenia, osłabienie, duszności, utrata przytomności
  i zwiększone pragnienie.
- Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych zwanych aminotransferazami, takich jak AlAT,
  AspAT, we krwi.
  W razie wystąpienia objawów, takich jak zmęczenie, brak lub utrata apetytu, nudności,
  zażółcenie skóry i oczu, ciemne zabarwienie moczu lub ból brzucha, należy poinformować
  o tym lekarza.

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób)
- Zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi.
  Możliwe objawy to: siniaki, krwawienie lub zakażenia.
- Zwiększona aktywność enzymu wątrobowego o nazwie gamma GT (określającego czynność
  wątroby) we krwi.
- Zwiększone stężenie kwasu mlekowego we krwi.
  W razie nawracających nudności lub wymiotów, należy skontaktować się z lekarzem.

Inne działania niepożądane mogą wystąpić z poniższymi częstościami:
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- nudności, wymioty, niestrawność,
- trądzik
- zmniejszony apetyt,
- problemy z nerwami rąk lub stóp, takie jak ból, pieczenie, nieprawidłowe odczuwanie lub
  drętwienie.

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób)
- zakażenie grzybicze (w tym grzybami, drożdżakami z rodzaju Candida) jamy ustnej lub gardła,
  którego objawem są białe plamy,
- trudności w zasypianiu,
- zmęczenie,
- zaburzenia smaku,
- zawroty głowy,
- ból głowy,
- skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, np. ból stawów, ból pleców, ból mięśni,
- biegunka, zaparcie,
- stan zapalny błony śluzowej żołądka, stan zapalny trzustki,
- refluks soków żołądkowych do przełyku,
- ból brzucha,
- utrata włosów, sucha skóra, świąd skóry, wysypka,
- podrażnienie lub ból oka, suche oko, problemy ze wzrokiem,
- uszkodzenie i (lub) stan zapalny z obrzękiem nerwu wzrokowego oraz zaburzenia wzroku,
- nieprawidłowa aktywność elektryczna serca (wydłużony odstęp QT w badaniu
  elektrokardiograficznym),
- zwiększenie we krwi:
  - aktywności amylazy,
  - stężenia bilirubiny, która jest żółtą substancją rozpadu pigmentu krwi,
  - aktywności lipazy,
  - aktywności fosfatazy zasadowej,
  - stężenia kreatyniny
  - aktywności fosfokinazy kreatynowej,
  - stężenia mocznika,
- zmniejszenie stężenia cukru we krwi,
- zmniejszenie stężenia magnezu we krwi.

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób)
- zakażenie grzybicze,
- zbyt duża utrata płynów, zmniejszona objętość płynów w organizmie,
- lęk, depresja,
- powiększenie wątroby,
- zażółcenie skóry, narządów wewnętrznych i (lub) białek oczu (żółtaczka),
- zaburzenia soczewki oka,
- pogorszenie zdolności wyraźnego widzenia skupiając wzroku na przedmiotach znajdujących się
  blisko,
- świąd oka, obrzęk oka,
- obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (prowadzący do utraty wzroku),
- głuchota,
- uczucie przyspieszonego bicia serca,
- przyspieszone bicie serca,
- niskie ciśnienie krwi,
- kaszel, krwawienie z nosa,
- uczucie wzdęcia,
- pieczenie języka, powiększenie niewielkich, sutkowatych struktur znajdujących się na górnej
  powierzchni języka,
- egzema, nadmierna pigmentacja skóry,
- niezdolność do erekcji lub utrzymania erekcji,
- nieregularne krwawienia z pochwy, zwłaszcza między spodziewanymi krwawieniami
  menstruacyjnymi,
- złe samopoczucie ogólne,
- nieprawidłowa obecność albuminy w moczu,
- wymioty z krwią,
- zmniejszona eliminacja kreatyniny (produkt rozpadu w tkance mięśniowej) przez nerki,
- niedobór krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi,
- zmniejszenie stężenia wapnia we krwi,
- zwiększenie stężenia we krwi:
  - izoenzymu (MB) fosfokinazy kreatynowej,
  - kwasu moczowego.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na pretomanid. Pretomanid jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4. W związku z tym ekspozycja na pretomanid może być mniejsza podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4. W badaniach interakcji dawek wielokrotnych pretomanidu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny lub efawirenzu, AUC_{0-24 h} pretomanidu zmniejszyło się o odpowiednio 66% lub 35%. Należy unikać skojarzonego, regularnego stosowania pretomanidu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. efawirenz, etrawiryna, ryfamycyny, w tym ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) ze względu na możliwość zmniejszenia działania terapeutycznego pretomanidu w wyniku zmniejszonej ekspozycji ogólnoustrojowej. W badaniu interakcji dawek wielokrotnych pretomanidu z dawkami wielokrotnymi lopinawiru wzmocnionego rytonawirem, AUC_{0-24 h} pretomanidu zmniejszyło się o 17%. Wpływ pretomanidu na inne leki. Pretomanid jest induktorem CYP2C8 w warunkach in vitro, nie wykazano natomiast jednoznacznie indukowania aktywności CYP2C9 i 2C19 przez pretomanid. Nie można wykluczyć indukcji w warunkach in vivo. W razie jednoczesnego podawania pretomanidu z substratami CYP2C8, 2C9 i 2C19, np. paklitakselem, warfaryną, mefenytoiną, należy zwrócić uwagę na potencjalnie zmniejszoną skuteczność tych substratów. Pretomanid jest inhibitorem transportera OAT3 w warunkach in vitro, co może prowadzić do zwiększonego stężenia leków, które są substratami OAT3 i może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tych preparatów. W razie jednoczesnego stosowania pretomanidu z lekami, które są substratami OAT3 (np. metotreksat, benzylopenicylina, indometacyna, cyprofloksacyna) należy prowadzić obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych substratów OAT3 oraz jeśli zajdzie taka potrzeba, rozważyć zmniejszenie ich dawek. Pretomanid jest inhibitorem BCRP, OATP1B3 i P-gp w warunkach in vitro. Nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie pretomanidu z wrażliwymi substratami OATP1B3 (np. walsartan, statyny), substratami BCRP (np. rozuwastatyna, prazosyna, gliburyd, sulfasalazyna) i substratami P-gp (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, werapamil) może zwiększyć ich ekspozycję. Jeśli pretomanid jest podawany jednocześnie z substratami OATP1B3, BCRP lub P-gp, należy prowadzić obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z jednocześnie podawanym preparatem.

Viatris Healthcare Sp. z o.o.
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
[email protected]
www.viatris.pl