Enwylma 120 mg/1,7 ml roztwór do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 120 mg denosumabu w 1,7 ml roztworu (70 mg/ml). Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym z linii komórkowej
ssaków (komórek jajnika chomika chińskiego) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Roztwór zawiera sorbitol i polisorbat 20.

Denosumab

Ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG2), skierowane przeciwko RANKL oraz wiążące się z dużym powinowactwem i swoistością z RANKL, zapobiegając interakcji RANKL/RANK. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie i czynność osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości oraz niszczenie kości indukowane przez nowotwór. Guzy olbrzymiokomórkowe kości charakteryzują się obecnością nowotworowych komórek zrębowych wykazujących ekspresję ligandu RANK oraz podobnych do osteoklastów komórek olbrzymich wykazujących ekspresję RANK. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości denosumab wiąże się z ligandem RANK, w wyniku czego dochodzi do istotnej redukcji lub eliminacji komórek olbrzymich podobnych do osteoklastów. W konsekwencji ograniczona zostaje osteoliza, a proliferacyjne podścielisko guza zastępowane jest nieproliferacyjną, zróżnicowaną, ściśle utkaną nową tkanką kostną. Biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 62%. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Stan równowagi jest osiągany po ok. 6 mies. stosowania leku (w dawce 120 mg co 4 tyg.).

Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, konieczność napromieniania kości, ucisk rdzenia kręgowego lub konieczność wykonywania zabiegów operacyjnych kości) u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości. Leczenie dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub u których zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka, nieleczona hipokalcemia. Niezagojone rany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym niestosujących metod antykoncepcyjnych. Kobietom należy doradzić, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia denosumabem oraz w okresie przynajmniej 5 mies. od jego zakończenia. Wpływ denosumabu będzie większy w II i III trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w III trymestrze. Nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Badania prowadzone na myszach z usuniętym genem RANKL sugerują, że brak RANKL podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych, prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji. Decyzja o ewentualnym powstrzymaniu się od karmienia piersią lub leczenia denosumabem musi być podjęta na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla noworodka/ niemowlęcia oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Podskórnie. Podawanie leku powinno być wykonywane pod nadzorem fachowego pracownika ochrony zdrowia. Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę, jeśli nie występuje u nich hiperkalcemia. Pacjenci leczeni preparatem powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Zapobieganie powikłaniom kostnym u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości: zalecana dawka wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tyg. w udo, brzuch lub ramię. Guz olbrzymiokomórkowy kości:  zalecana dawka denosumabu wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tyg. w udo, brzuch lub ramię. W 8. i 15. dniu pierwszego miesiąca leczenia podaje się dodatkowe dawki wynoszące 120 mg. Pacjenci uczestniczący w II fazie badania klinicznego, po przebytej całkowitej resekcji guza olbrzymiokomórkowego kości, byli leczeni przez dodatkowe 6 mies. po operacji, zgodnie z protokołem badania. Pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości należy regularnie badać, aby upewnić się, że wciąż odnoszą oni korzyści z leczenia. U pacjentów, u których choroba jest kontrolowana przez denosumab nie oceniono skutku przerwania lub zaprzestania leczenia, jednakże ograniczone dane dotyczące tych pacjentów nie wskazują na możliwość wystąpienia efektu z „odbicia” po zakończeniu leczenia. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania denosumabu u dzieci (w wieku <18 lat) nie zostały ustalone, z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości. Nie zaleca się stosowania denosumabu u dzieci (w wieku <18 lat), z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości. Leczenie młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u której występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u której zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie: dawkowanie jest takie samo jak dla pacjentów dorosłych. Zahamowanie RANK/ligand RANK (RANKL) w badaniach na zwierzętach było związane z zahamowaniem wzrostu kości i brakiem wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne po ustaniu hamowania RANKL. Szczególne grupy pacjentów. Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Podanie leku powinno być wykonane wyłącznie przez pracownika ochrony zdrowia.

U wszystkich pacjentów konieczna jest suplementacja wapnia i witaminy D, chyba, że występuje hiperkalcemia. Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem konieczne jest skorygowanie istniejącej hipokalcemii. Hipokalcemia może pojawić się w każdym momencie leczenia denosumabem. Kontrolowanie stężenia wapnia należy prowadzić (i) przed podaniem pierwszej dawki denosumabu, (ii) w okresie 2 tyg. po podaniu pierwszej dawki, (iii) jeśli wystąpią objawy wskazujące na hipokalcemię. Dodatkową kontrolę stężenia wapnia należy rozważyć także podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju hipokalcemii lub jeżeli wymaga tego stan pacjenta. Pacjentów należy zachęcać do zgłaszania objawów wskazujących na hipokalcemię. Jeżeli hipokalcemia wystąpi w trakcie leczenia denosumabem, konieczne może być zastosowanie dodatkowej suplementacji wapnia i dodatkowego monitorowania. Zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem); większość przypadków występowała w okresie pierwszych tygodni leczenia, lecz mogą one wystąpić także w późniejszym czasie. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) lub otrzymujący dializoterapię są narażeni na większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko wystąpienia hipokalcemii i towarzyszącego jej zwiększenia stężenia hormonu przytarczyc jest tym większe, im wyższy jest stopień nasilenia zaburzeń czynności nerek. Regularne kontrolowanie stężenia wapnia w tej grupie pacjentów jest szczególnie ważne. Odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki (ONJ). U pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej, rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia powinno zostać odroczone. Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i przeprowadzenie stomatologicznych zabiegów zapobiegawczych oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. W trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta należy uwzględnić czynniki: siła działania leku, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko w przypadku silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej; rak, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu; terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi; nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, uprzednio występująca choroba zębów, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów). Podczas leczenia denosumabem wszyscy pacjenci powinni dbać o właściwą higienę jamy ustnej, mieć zapewnioną rutynową opiekę stomatologa oraz niezwłocznie zgłaszać wszelkie objawy występujące w obrębie jamy ustnej, w tym ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i powinno unikać się ich wykonywania w bliskim okresie do podania denosumabu. Plan leczenia pacjentów, u których wystąpi ONJ, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym i stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania denosumabu do czasu wyleczenia i, jeśli to możliwe, ograniczenia czynników ryzyka. Zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Zgłaszano atypowe złamania kości udowej. Złamania takie mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre produkty lecznicze (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, IPP). Takie zdarzenia występowały także bez związku z terapią antyresorpcyjną. Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, powinna zostać oceniona druga kość udowa. U pacjentów leczonych denosumabem, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej, należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci byli poinformowani o potrzebie zgłaszania wystąpienia nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, powinno się przeprowadzić badanie w kierunku niekompletnego złamania kości udowej. Hiperkalcemia po przerwaniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości i u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu. W okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po zakończeniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych denosumabem zgłaszano klinicznie istotną hiperkalcemię wymagającą hospitalizacji i powikłaną ostrym uszkodzeniem nerek. Po zakończeniu terapii należy monitorować pacjentów pod kątem objawów hiperkalcemii, rozważyć wykonywanie okresowych badań stężenia wapnia w surowicy oraz ponownie ocenić potrzebę suplementacji wapnia i witaminy D. Nie zaleca się stosowania denosumabu u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu. W tej grupie pacjentów zgłaszano również klinicznie istotną hiperkalcemię w okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po przerwaniu terapii. Pacjenci leczeni denosumabem nie powinni być równocześnie leczeni innymi lekami zawierającymi denosumab (z powodu osteoporozy). Pacjenci leczeni denosumabem nie powinni być równocześnie leczeni bisfosfonianami. Uzłośliwienie guza olbrzymiokomórkowego kości lub progresja do choroby przerzutowej jest zdarzeniem występującym niezbyt często i znanym ryzykiem u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pacjentów należy obserwować w kierunku radiologicznych oznak nowotworu złośliwego oraz nowego ogniska rozrzedzenia struktury kostnej lub osteolizy. Dostępne dane kliniczne nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka złośliwienia u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych denosumabem. Substancje pomocnicze. Lek zawiera 0,17 mg polisorbatu 20 (E 432) w każdej fiolce. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. W tym kontekście należy brać pod uwagę pacjentów, u których występują znane reakcje alergiczne. Lek zawiera sorbitol. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie leków zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 120 mg, to znaczy, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli w trakcie stosowania leku Enwylma wystąpi
którykolwiek z tych objawów (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
- skurcze, drżenie, skurcze mięśni, drętwienie lub mrowienie w palcach dłoni, palcach
  nóg lub w okolicy ust i (lub) drgawki, splątanie lub utrata świadomości. Objawy te mogą
  sugerować niskie stężenie wapnia we krwi. Niskie stężenie wapnia we krwi może także prowadzić
  do zmiany rytmu serca zwanego wydłużeniem odstępu QT, który jest widoczny podczas badania
  EKG.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi oraz dentyście, jeśli w trakcie stosowania leku
Enwylma lub po zakończeniu leczenia wystąpi którykolwiek z tych objawów (mogą dotyczyć do 1
na 10 pacjentów):
- uporczywy ból w jamie ustnej i (lub) ból szczęki, i (lub) opuchlizna lub niegojące się rany w
  jamie ustnej lub szczęce, zmiany sączące, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki,
  wypadanie zębów, które mogą być oznakami uszkodzenia kości szczęki (martwicy kości
  szczęki).

Bardzo częste działania niepożądane (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- ból kości, stawów i (lub) mięśni, który czasami jest silny,
- duszność,
- biegunka.

Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów):
- niskie stężenie fosforu we krwi (hipofosfatemia),
- usunięcie zęba,
- nadmierne pocenie się,
- u pacjentów z zaawansowanym rakiem: rozwój innej postaci raka.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- zwiększone stężenie wapnia we krwi (hiperkalcemia) po przerwaniu leczenia u pacjentów z
  guzem olbrzymiokomórkowym kości,
- nowy lub inny niż zwykle ból biodra, pachwiny lub uda (może być to wczesna oznaka
  możliwego złamania kości udowej),
- wysypka, która może pojawić się na skórze, lub rany w jamie ustnej (liszajowate osutki
  polekowe).

Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 1000 pacjentów):
- reakcje alergiczne (np. świszczący oddech lub trudności z oddychaniem, opuchnięcie twarzy,
  warg, języka, gardła lub innych części ciała; wysypka, swędzenie lub pokrzywka na skórze).
  W rzadkich przypadkach reakcje alergiczne mogą mieć charakter ciężki.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Jeśli u pacjenta wystąpi ból ucha, wydzielina z ucha i (lub) zakażenie ucha, należy
  powiedzieć o tym lekarzowi. Mogą to być objawy uszkodzenia tkanki kostnej w uchu.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do: „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej
informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach klinicznych denosumab był podawany równocześnie ze standardowymi terapiami przeciwnowotworowymi oraz pacjentom przyjmującym wcześniej bisfosfoniany. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w minimalnym stężeniu w surowicy oraz we właściwościach farmakodynamicznych denosumabu (stężenie N-telopeptydu w moczu skorygowane o stężenie kreatyniny, uNTx/Cr) podawanego w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) hormonoterapią lub po wcześniejszej ekspozycji na bisfosfoniany podawane dożylnie.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl