Epirubicin-Ebewe 50 mg/25 ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml roztworu zawiera 2 mg chlorowodorku epirubicyny. Preparat zawiera sód.

Epirubicyna jest antybiotykiem z grupy antracyklin o właściwościach cytotoksycznych. Mechanizm działania leku polega na zdolności wiązania DNA. Badania na hodowlach komórkowych wykazały szybkie przenikanie leku do komórek, umiejscowienie w jądrze komórki i hamowanie syntezy kwasu nukleinowego oraz mitozy. Udowodniono skuteczność epirubicyny wobec szerokiego spektrum eksperymentalnych nowotworów, jak np. białaczka L1210 i P388, mięsaki SA180 (odmiany lite i puchlinowe), czerniak B16, rak gruczołu sutkowego, rak płuca Lewisa oraz rak jelita grubego 38. Wykazano również skuteczność epirubicyny przeciw ludzkim nowotworom (czerniak, rak gruczołu sutkowego, płuca, gruczołu krokowego i jajnika) przeszczepionym szczepom genetycznie modyfikowanych nagich myszy pozbawionych grasicy. U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek, po dożylnym wstrzyknięciu leku w dawce 60-150 mg/m² pc., jego stężenie w osoczu zmienia się zgodnie z malejącą funkcją trójwykładniczą o bardzo szybkiej pierwszej fazie i powolnej fazie końcowej, o średnim T_0,5 około 40 h. W dawkach między 60 a 120 mg/m² pc. farmakokinetyka ma charakterystykę liniową, podczas gdy dawka 150 mg/m² pc. znajduje się na granicy liniowości dawek. Główne dotychczas zidentyfikowane metabolity epirubicyny to: epirubicynol (13-OH-epirubicyna) oraz glukuronidy epirubicyny i epirubicynolu. W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem in situ pęcherza moczowego stwierdzono swoiście małe stężenia epirubicyny w osoczu (<10 ng/ml) po podaniu leku do pęcherza moczowego. Świadczy to o nieistotnym wchłanianiu się leku i jego działaniu ogólnoustrojowym. Większego wchłaniania leku można oczekiwać u pacjentów z uszkodzoną błoną śluzową pęcherza moczowego (np. z powodu nowotworu, zapalenia pęcherza moczowego lub operacji). Epirubicyna jest eliminowana głównie przez wątrobę; wysokie wartości klirensu w osoczu (0,9 l/min) wskazują na to, że powolna eliminacja spowodowana jest szeroką dystrybucją leku w tkankach. Około 9 do 10% podanej dawki zostaje wydalane w moczu w ciągu 48 h. Wydalanie drogami żółciowymi stanowi główny szlak eliminacyjny. Około 40% podanej dawki stwierdza się w żółci w ciągu 72 h. Lek nie przenika przez barierę krew-mózg.

Chemioterapia raka piersi, raka jajnika, raka żołądka, raka płuca, raka głowy i szyi, raka okrężnicy i odbytnicy, szpiczaka mnogiego, złośliwych chłoniaków nieziarniczych, ostrych białaczek. Po podawaniu chlorowodorku epirubicyny do pęcherza moczowego stwierdzono korzystne działanie w leczeniu następujących chorób: raka pęcherza moczowego z komórek nabłonka przejściowego, raka in situ pęcherza moczowego. Dopęcherzowe podanie chlorowodorku epirubicyny po wycięciu przezcewkowym raka pęcherza moczowego stanowi element leczenia zapobiegającego wznowie procesu nowotworowego.

Nadwrażliwość na epirubicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, inne antracykliny lub antracenodiony. Karmienie piersią. Podanie dożylne: utrzymujące się zahamowanie czynności szpiku kostnego; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; kardiomiopatia; niedawno przebyty zawał serca; ciężkie arytmie; wcześniejsze leczenie maksymalnymi dawkami skumulowanymi epirubicyny i (lub) leczenie innymi antracyklinami i antracenodionami; ostre zakażenia ogólnoustrojowe; niestabilna dławica piersiowa. Podanie do pęcherza moczowego: zakażenia dróg moczowych; zapalenie pęcherza moczowego; krwiomocz; inwazyjny nowotwór naciekający pęcherz moczowy; problemy związane z cewnikowaniem; zaleganie w pęcherzu dużej objętości moczu; obkurczanie zmienionego chorobowo pęcherza moczowego.

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że chlorowodorek epirubicyny podawany kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Jeśli lek jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży. Lek należy stosować w okresie ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego. Ze względu na to, że szereg leków, w tym inne antracykliny, przenikają do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia u karmionego piersią niemowlęcia ciężkich działań niepożądanych, należy zrezygnować z karmienia piersią przed i podczas leczenia preparatem. Płodność. Chlorowodorek epirubicyny może powodować uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Mężczyznom leczonym tym lekiem należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności udzielić porady na temat możliwości przechowania nasienia. U kobiet przed okresem menopauzy lek może spowodować brak miesiączki lub przedwczesną menopauzę. Ze względu na działanie genotoksyczne chlorowodorku epirubicyny, pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy zalecić konsultację w poradni genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby podczas leczenia unikały zachodzenia w ciążę i stosowały skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 6,5 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyzn leczonych epirubicyną należy poinformować o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3,5 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dożylnie. Dorośli. Monoterapia: zwykle 60-90 mg/m² pc. wstrzykując przez 3-5 min, co 21 dni w zależności od parametrów hematologicznych oraz czynności szpiku kostnego u pacjenta. W razie pojawienia się objawów toksyczności, jak np. neutropenii / gorączki neutropenicznej oraz małopłytkowości (które mogą występować również w 21. dniu terapii), może być konieczna zmiana dawki lub opóźnienie podania następnej dawki. Dawki wysokie: rak drobnokomórkowy płuca (uprzednio nieleczony) - 120 mg/m² pc. w dzień 1, co 3 tyg.; rak piersi w ramach leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym stadium raka piersi i zajętymi węzłami chłonnymi - 100 mg/m² (jako pojedynczą dawkę 1. dnia terapii) do 120 mg/m² (podzielone na 2 dawki dnia 1. i 8.) co 3-4 tyg. w kombinacji z podawanym dożylnie cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem oraz podawanym doustnie tamoksyfenem. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego spowodowanymi wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, podeszłym wiekiem albo naciekiem nowotworowym szpiku kostnego, zaleca się mniejsze dawki (60-75 mg/m² w dawkowaniu konwencjonalnym oraz 105-120 mg/m² w dawkowaniu wysokim). Można podzielić całkowitą dawkę jednego cyklu leczenia podając częściowe dawki przez 2-3 kolejne dni. W leczeniu wysokodawkowym, epirubicynę można podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego przez 3-5 min lub w postaci infuzji trwającej do 30 min. Leczenie złożone: należy odpowiednio zmniejszyć dawkę epirubicyny w razie stosowania z innymi lekami cytotoksycznymi - zaawansowany rak jajnika: 50-100 mg/m²; rak żołądka: 50 mg/m². W leczeniu raka drobnokomórkowego płuca stosować dawkę jak przy monoterapii (120 mg/m²). Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby: dawkę należy zmniejszyć w zależności od stężenia bilirubiny - stężenie bilirubiny 1,4-3,0 mg/100 ml: 50% normalnej dawki; stężenie bilirubiny >3,0 mg/100 ml, aktywność AspAT >4 razy górna granica normy: 25% normalnej dawki. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Może jednak zachodzić konieczność dostosowania dawki u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w osoczu >5 mg/dl. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności epirubicyny u dzieci. Sposób podania. Lek podawać we wstrzyknięciu dożylnym, trwającym nie krócej niż 3-5 min albo we wlewie dożylnym z 0,9% chlorkiem sodu, 5% glukozą. Dopęcherzowo. Rak powierzchniowy pęcherza moczowego: 8 wlewów po 50 mg/50 ml (płynu fizjologicznego lub wody do wstrzykiwań) w odstępach tygodniowych; w razie objawów toksyczności miejscowej zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg/50 ml. Rak in situ: dawkę zwiększyć do 80 mg/50 ml (w zależności od indywidualnej tolerancji u pacjenta). Zapobiegawczo przeciw nawrotom raka powierzchniowego pęcherza moczowego po wycięciu przezcewkowym: 4 wlewy po 50 mg/50 ml w odstępach tygodniowych, następnie 11 wlewów po jednym podaniu na miesiąc w tej samej dawce. Roztwór należy utrzymać w pęcherzu moczowym przez 1-2 h. Aby zapobiec niepożądanemu rozcieńczeniu przez mocz, pacjentowi należy zakazać przyjmowania płynów przez 12 h przed wprowadzeniem roztworu. Pacjenta z napełnionym pęcherzem moczowym należy od czasu do czasu obracać i na koniec zabiegu powinien on oddać mocz.

Lek powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy, mających doświadczenie w zakresie leczenia cytotoksycznego. Leczenie epirubicyną można rozpocząć dopiero po wyleczeniu ostrych objawów toksyczności powstałych po wcześniejszym leczeniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie jamy ustnej, śluzówek, neutropenia, trombocytopenia i zakażenia uogólnione). Pomimo, że leczenie dużymi dawkami epirubicyny (np. ≥90 mg/m² co 3 lub 4 tygodnie) powoduje działania niepożądane na ogół podobne do działań niepożądanych obserwowanych po podaniu standardowych dawek (<90 mg/m² co 3 lub 4 tygodnie), to jednak nasilenie neutropenii i zapalenia śluzówek jamy ustnej może być większe. Leczenie dużymi dawkami epirubicyny wymaga szczególnej uwagi w związku z możliwością wystąpienia powikłań klinicznych spowodowanych silnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, której objawy mogą pojawiać się w postaci wczesnych (tj. ostrych) lub późnych (tj. opóźnionych) działań niepożądanych. Wczesna kardiotoksyczność epirubicyny obejmuje głównie częstoskurcz zatokowy i (lub) nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramu (EKG) takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T i załamka T, ale obserwowano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa - takie objawy nie zawsze wskazują na wystąpienie opóźnionej w czasie kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zwykle są przemijające, odwracalne i nie powodują rozważenia przerwania leczenia epirubicyną. Opóźniona w czasie kardiotoksyczność zwykle pojawia się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale obserwowano również późniejsze objawy (od kilku miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia). Objawem opóźnionej kardiomiopatii jest zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca (CHF) takie jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, powiększenie serca i wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność krążenia jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną. Ryzyko rozwoju CHF wzrasta szybko wraz ze wzrostem całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny przekraczającej 900 mg/m²; w przypadku przekroczenia takiej dawki skumulowanej należy zachować szczególną ostrożność. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia pacjentów epirubicyną i monitorować przez cały czas leczenia. Po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca należy niezwłocznie przerwać leczenie. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia wielobramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG i badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić taką samą metodą badania przez cały okres obserwacji. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności są: czynna lub bezobjawowa choroba serca, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy śródpiersia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz równoczesne stosowanie innych leków upośledzających czynność skurczową serca lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab) ze zwiększeniem ryzyka u osób starszych. U pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyną obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA), która może mieć nasilenie umiarkowane lub ciężkie i która była związana ze zgonem. Nie należy stosować trastuzumabu w skojarzeniu z epirubicyną z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca. U pacjentów uprzednio leczonych antracyklinami występuje również ryzyko kardiotoksyczności w trakcie leczenia trastuzumabem, jednak ryzyko jest mniejsze niż jednoczesne stosowanie trastuzumabu i antracyklin. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 27 tyg. po przerwaniu leczenia. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinach przez okres 27 tyg. od zakończenia terapii trastuzumabem. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana. Jeżeli stosuje się antracykliny, takie jak epirubicyna, należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta. Jeżeli w trakcie terapii trastuzumabem po wcześniejszym leczeniu epirubicyną rozwinie się objawowa niewydolność serca, należy zastosować standardowe leki. Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak kardiotoksyczność w następstwie stosowania epirubicyny może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka. Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów sumuje się. Epirubicyna może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego - przed każdym cyklem leczenia epirubicyną i w czasie leczenia należy wykonać badania hematologiczne, w tym oznaczenie liczby białych krwinek (WBC) z wzorem odsetkowym. Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre hematologiczne działania toksyczne epirubicyny. Leukopenia i neutropenia są na ogół bardziej nasilone po zastosowaniu schematów z dużymi dawkami epirubicyny. Nadir leukopenii i neutropenii występuje zazwyczaj między 10. a 14. dniem po podaniu epirubicyny, działanie to jest zwykle przemijające, a liczba leukocytów/neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych ok. 21 dnia. Może też wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których antracykliny podaje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat. Epirubicyna może powodować wymioty; zwykle wkrótce po podaniu leku występuje zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej), które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych; u większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około 3 tyg. leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w trakcie leczenia należy ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i AspAT w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub AspAT klirens leku może być obniżony, a jego ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone; u takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki. Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny wynosi > 5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki. W przypadku wystąpienia przedmiotowych bądź podmiotowych objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania epirubicyny należy niezwłocznie przerwać podawanie leku. Działaniom niepożądanym związanym z wynaczynieniem po zastosowaniu antracyklin można zapobiec lub zmniejszyć ich nasilenie przez natychmiastowe podanie specyficznego leczenia np. deksrazoksanu. Ból pacjenta można zmniejszyć poprzez ochłodzenie miejsca wkłucia, zastosowanie kwasu hialuronowego i DMSO. Należy ściśle obserwować pacjenta przez pewien czas, ponieważ martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wystąpienia wynaczynienia. Należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym w celu możliwego wycięcia. Epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w następstwie działania leku (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza należy nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurynolu. Podobnie jak wprzypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach zakonczona zgonem). Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z zaburzeniem odporności na skutek stosowania chemioterapeutyków, w tym epirubicyny, może prowadzić do ciężkich lub prowadzących do śmierci zakażeń. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących epirubicynę. Można podać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza). Dotętnicze podanie epirubicyny (wewnątrztętnicza embolizacja w przypadku miejscowego lub regionalnego leczenia pierwotnego raka wątrobowokomórkowego lub przerzutów do wątroby) może spowodować (poza toksycznością układową jakościowo zbliżoną do obserwowanej po dożylnym podaniu epirubicyny) miejscowe lub regionalne zdarzenia, w tym owrzodzenia żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu leku do tętnicy żołądkowej) i zwężenia przewodów żółciowych w wyniku stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Taka droga podania może prowadzić do rozsianej martwicy tkanek. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności epirubicyny u dzieci. 1 ml koncentratu zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu. Różne wielkości opakowań preparatu zawierają następującą ilość sodu: fiolka 5 ml - 17,7 mg sodu, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych ; fiolka 25 ml - zawiera 88,5 mg sodu, co odpowiada 4,42% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych; fiolka 50 ml - zawiera 177 mg sodu, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych; fiolka 100 ml - zawiera 354 mg sodu, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu preparatu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia preparatu, należy zapoznać się z CHPL stosowanego rozcieńczalnika.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli podczas podawania leku w infuzji u pacjenta wystąpi którekolwiek z działań niepożądanych,
należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza, gdyż może być konieczne natychmiastowe leczenie:
- zaczerwienienie, ból lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia;
- zaburzenia pracy serca, takie jak ból w klatce piersiowej, duszność, obrzęk okolicy kostek (takie
  objawy mogą wystąpić do kilku tygodni od zakończenia stosowania leku Epirubicin-Ebewe;
- ciężka reakcja uczuleniowa z takimi objawami, jak omdlenie, wysypka, świąd, gorączka, dreszcze,
  obrzęk twarzy i trudności w oddychaniu. Możliwe jest wystąpienie zapaści.

Podczas stosowania leku Epirubicin-Ebewe obserwowano następujące działania niepożądane:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zahamowanie wytwarzania komórek krwi przez szpik kostny
   - zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia)
   - zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość)
   - zmniejszenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych (granulocytopenia i neutropenia)
- gorączka związana z niedoborem granulocytów obojętnochłonnych (gorączka neutropeniczna)
- łysienie, zazwyczaj przemijające
- czerwone zabarwienie moczu przez jeden lub dwa dni po podaniu leku Epirubicin-Ebewe; jest to
  normalne zjawisko związane z kolorem leku i nie powinno budzić niepokoju.

Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zakażenie
- utrata apetytu (jadłowstręt)
- odczucie suchości i pragnienia (odwodnienie)
- uderzenia gorąca
- zapalenie błon śluzowych (między innymi przełyku, jamy ustnej)
- nudności, wymioty, biegunka
- rumień w miejscu podania leku
- zapalenie pęcherza moczowego z bólem w trakcie oddawania moczu, czasami z obecnością krwi
  w moczu (chemiczne i czasami krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego), odczucie pieczenia
  i częste oddawanie moczu (po podaniu do pęcherza moczowego).

Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów):
- zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość),
- zapalenie żył, które może przebiegać z powstawaniem zakrzepów (zakrzepowe zapalenie żył),
  objawiające się bólem i (lub) obrzękiem rąk lub nóg

Rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów):
- ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa (może wystąpić do 3 lat po zakończeniu
  leczenia)
- ciężka reakcja nadwrażliwości (anafilaksja)
- zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi na skutek szybkiego rozpadu komórek
  nowotworowych
- zawroty głowy
- zastoinowa niewydolność serca (z dusznością, obrzękiem, powiększeniem wątroby, obecnością płynu
  w płucach i jamie brzusznej, obrzękiem kostek i zmianami rytmu serca), zmiany w zapisie EKG,
  nieprawidłowy rytm serca, choroby mięśnia sercowego, zwolnienie czynności serca, zaburzenia
  przewodzenia w sercu
- pokrzywka
- brak miesiączki
- brak plemników w nasieniu
- złe samopoczucie i osłabienie
- gorączka, dreszcze
- zmiany aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz).

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- wstrząs na skutek zakażenia krwi (wstrząs septyczny), posocznica (zakażenie ogólnoustrojowe),
  zapalenie płuc
- krwotok i niedotlenienie tkanek na skutek zmniejszonego wytwarzania komórek krwi w szpiku
  (zahamowania czynności szpiku kostnego)
- wydzielina z oka ze świądem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), ból oka,
  niewyraźne widzenie, nieprawidłowa tolerancja światła (zapalenie rogówki)
- zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (zatkanie naczynia krwionośnego oderwanym zakrzepem krwi, w tym
  zator płuc, w pojedynczych przypadkach zakończony zgonem
- zmiany w jamie ustnej (nadżerki, owrzodzenie, ból, odczucie pieczenia, krwawienie, przebarwienie)
- objawy miejscowego działania toksycznego, wysypka, świąd, zmiany na skórze, rumień,
  zaczerwienienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry i paznokci, nadwrażliwość na światło,
  nadwrażliwość skóry wcześniej napromienianej (reakcja po radioterapii)
- stwardnienie żyły, miejscowy ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej, martwica tkanki po
  przypadkowym wstrzyknięciu pozanaczyniowym
- bezobjawowe zmniejszenie ilości krwi pompowanej przez lewą komorę serca (bezobjawowe
  zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Epirubicyna jest zwykle stosowana w leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytotoksycznymi. Objawy toksyczności, szczególnie ze strony szpiku kostnego/układu krwiotwórczego oraz układu pokarmowego, mogą mieć charakter addytywny. Potencjalne ryzyko kardiotoksyczności może być większe u pacjentów, którzy otrzymują równocześnie leki kardiotoksyczne (np. 5-fluorouracyl, cyklofosfamid, cisplatynę, taksany) lub radioterapię okolicy śródpiersia w leczeniu skojarzonym (lub wcześniej). Stosowanie epirubicyny w leczeniu skojarzonym z innymi lekami potencjalnie kardiotoksycznymi, jak również jednoczesne stosowanie innych leków kardioaktywnych (np. blokerów kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały czas leczenia. Ponadto należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności, gdy pacjent otrzymuje antracykliny po przerwaniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie lekami o długim okresie półtrwania takimi jak trastuzumab (T_0,5 trastuzumabu wynosi ok. 28-38 dni i lek może utrzymywać się w krwiobiegu do 27 tyg. - w związku z tym po przerwaniu leczenia trastuzumabem, jeśli jest to możliwe, należy unikać leczenia antracyklinami przez okres do 27 tyg.; jeśli antracykliny są stosowane przed upłynięciem tego okresu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca). U pacjentów otrzymujących epirubicynę należy unikać stosowania szczepionek z żywymi drobnoustrojami (podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane drobnoustroje, u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku stosowania chemioterapii, w tym epirubicyny, może powodować ciężkie lub prowadzące do zgonu zakażenia); można podawać szczepionki z martwymi drobnoustrojami lub inaktywowane, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być obniżona. Cymetydyna powodowała zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia epirubicyny od czasu (AUC) o 50 % i podawanie tego leku należy przerwać na czas leczenia epirubicyną. Paklitaksel podawany przed epirubicyną może powodować wzrost stężenia niezmienionej epirubicyny i jej metabolitów w surowicy, choć metabolity te nie są ani toksyczne, ani czynne. Równoczesne podawanie paklitakselu lub docetakselu nie wpływało na farmakokinetykę epirubicyny w przypadku podawania epirubicyny przed taksanami. Takie leki można stosować w skojarzeniu, jeśli stosowane jest naprzemienne podawanie dwóch leków. Infuzję epirubicyny i paklitakselu należy podawać przy zachowaniu co najmniej 24-godzinnego odstępu pomiędzy tymi dwoma lekami. Dekswerapamil może mieć wpływ na właściwości farmakokinetyczne epirubicyny, przy czym możliwe jest nasilenie działania hamującego czynność szpiku kostnego. W jednym z badań stwierdzono, że po podaniu docetakselu bezpośrednio po epirubicynie może się podwyższyć stężenie metabolitów epirubicyny w osoczu. Chinina może przyspieszyć początkową dystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek i w ten sposób wpłynąć na rozkład epirubicyny przez czerwone krwinki. Równoczesne podawanie z interferonem α-2b może spowodować zarówno skrócenie okresu półtrwania, jak i zmniejszenie klirensu całkowitego epirubicyny. Należy wziąć pod uwagę możliwość wyraźnego zaburzenia hematopoezy w przypadku pacjentów leczonych wcześniej lekami wpływającymi na szpik kostny (takimi jak: cytostatyki, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylohydantoina, pochodne amidopiryny, preparaty antyretrowirusowe). Wcześniejsze podawanie większych dawek (900 mg/m² pc. i 1200 mg/m² pc.) deksrazoksanu może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowego klirensu epirubicyny, a w wyniku tego zmniejszenie pola pod krzywą stężeń (AUC). Nasilenie mielosupresji może występować u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone antracyklinami i deksrazoksanem. Epirubicyna jest ekstensywnie metabolizowana w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby wywołane przez inne jednocześnie stosowane leki mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność epirubicyny. Nie zaleca się mieszania epirubicyny z roztworami innych preparatów w jednej infuzji/iniekcji.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl