Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

1 ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,44 mg erybuliny. Roztwór zawiera etanol.

Inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Erybulina jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai. Erybulina hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Erybulina działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G2/M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy. Farmakokinetyka erybuliny charakteryzuje się fazą szybkiej dystrybucji, po której następuje wydłużona faza wydalania, ze średnim końcowym T_0,5 ok. 40 h. Erybulina słabo wiąże się z białkami osocza. Wiązanie erybuliny (100-1000 ng/ml) z białkami osocza wynosi od 49% do 65% w ludzkim osoczu. Po podaniu pacjentom erybuliny znaczonej izotopem węgla ¹⁴C, w krążeniu występowała głównie erybulina w formie niezmienionej. Stężenie metabolitu poniżej 0,6% substancji wyjściowej potwierdza brak ważniejszych metabolitów erybuliny u ludzi. Erybulina jest eliminowana głównie na drodze wydalania żółciowego. Dotychczas nie poznano białka transportującego, które bierze udział w wydalaniu erybuliny. Badania niekliniczne w warunkach in vitro wskazują, że erybulina jest transportowana przez glikoproteinę P. Jakkolwiek, w warunkach in vitro wykazano, że erybulina w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem glikoproteiny P. Dodatkowo, w warunkach in vivo, jednoczesne podawanie ketokonazolu, inhibitora glikoproteiny P, nie miało wpływu na ekspozycję na erybulinę (AUC i C_max). Badania w warunkach in vitro wskazują również, że erybulina nie jest substratem dla OCT1. Po podaniu pacjentom erybuliny znakowanej izotopem węgla ¹⁴C ok. 82% dawki wydalane było z kałem i 9% z moczem, co wskazuje, że klirens nerkowy nie jest znaczącą drogą wydalania erybuliny. Większość radioaktywności w kale i moczu stanowiła erybulina w postaci niezmienionej.

Leczenie dorosłych pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednego cyklu chemioterapii w zaawansowanej postaci choroby. Poprzednio stosowane leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że pacjenci nie kwalifikowali się do takich terapii. Leczenie dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymali uprzednio terapię zawierającą antracyklinę (chyba, że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.

Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w okresie ciąży. Erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. Lek może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej konieczności i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas stosowania leku przez nie same lub przez ich partnerów oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 mies. po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy erybulina i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego leku nie wolno stosować w okresie karmienia piersią. U szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra. Przed leczeniem mężczyźni powinni poszukać informacji na temat możliwości konserwacji nasienia, ze względu na nieodwracalną niepłodność, którą może spowodować leczenie preparatem.

Dożylnie. Lek powinien być przepisywany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w odpowiednim stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Powinien być podawany wyłącznie przez odpowiednio wykwalifikowany fachowy personel medyczny. Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu wynosi 1,23 mg/m² pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 min, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Uwaga. Zalecana w UE dawka odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy podać pacjentowi, należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz zalecaną dawkę wynoszącą 1,23 mg/m² pc. Przedstawione poniżej zalecenia, dotyczące zmniejszania dawki, są również podane jako dawka erybuliny, którą należy podać w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu. W głównych badaniach, odpowiadających im publikacjach oraz w niektórych innych regionach np. w USA i Szwajcarii, zalecana dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan). U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów. Opóźnienia podania dawki w trakcie leczenia. Podanie leku należy wstrzymać w 1. i 8. dniu w przypadkach: całkowita liczba neutrofilów <1 x 10⁹/L; płytki krwi <75 x 109/L; toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia. Zmniejszenie dawki w trakcie leczenia ze względu na działania niepożądane. Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <0,5 x 10⁹/L trwająca dłużej niż 7 dni; ANC <1 x 10⁹/L, z gorączką lub zakażeniem; trombocytopenia z liczbą płytek krwi <25 x 10⁹/l; trombocytopenia z liczbą płytek krwi <50 x 10⁹/l z krwotokiem lub wymagająca transfuzji krwi lub płytek krwi - zalecana dawka erybuliny: 0,97 mg/m² pc. Niehematologiczne: jakakolwiek reakcja 3. lub 4. stopnia w poprzednim cyklu - zalecana dawka erybuliny: 0,97 mg/m² pc. Nawrót któregokolwiek z wymienionych wyżej działań niepożądanych - hematologicznych lub niehematologicznych: pomimo zmniejszenia dawki do 0,97 mg/m² pc. - zalecana dawka erybuliny: 0,62 mg/m² pc.; pomimo zmniejszenia dawki do 0,62 mg/m² pc. - zalecana dawka erybuliny: rozważyć przerwanie leczenia. Dawki erybuliny nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu. Szczególne grupy pacjentów. Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta. U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <50 ml/min) może wystąpić zwiększenie ekspozycji na erybulinę i może być wymagane zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów z zaburzeniami nerek zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę. Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m² pc. podana dożylnie w ciągu 2 do 5 min, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m² pc. podana dożylnie w ciągu 2 do 5 min, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania erybuliny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby. Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów. Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą kontrolę, ponieważ może zaistnieć konieczność ponownego dostosowania dawkowania. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, mięsak tkanek miękkich. Sposób podania. Lek jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Nie należy rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do wlewów. Przed podaniem roztworu należy upewnić się, czy jest odpowiedni obwodowy dostęp żylny lub drożny centralny dostęp żylny. Nie ma dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny mezylanu. W przypadku wynaczynienia należy prowadzić leczenie objawowe.

Hematologia. Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia. U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l oraz liczbą płytek krwi >100 x 10⁹/l. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u <5% pacjentów leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w polu Dawkowanie. U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT >3 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego. Ciężką neutropenię można opanować stosując czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub lek równoważny, wg uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia >2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast, u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. i 2. stopnia, nie występowały częściej nowe objawy ani nie obserwowano większego nasilenia istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT w 8. dniu, niezależne od stężenia erybuliny, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami lub u pacjentów leczonych jednocześnie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym, lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III, oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania erybuliny należy skorygować małe stężenie potasu (hipokaliemia), wapnia (hipokalcemia) i magnezu (hipomagnezemia) oraz okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 39,5 mg etanolu/ml. Fiolka 2 ml zawiera 79 mg alkoholu (etanolu). Ilość alkoholu w 2 ml tego preparatu jest równoważna <2 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. 1 ml roztworu zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z wymienionych poniżej, ciężkich objawów, powinien
przerwać przyjmowanie leku Eribulin EVER Pharma i natychmiast skontaktować się z lekarzem:

- Gorączka z przyspieszonym rytmem serca, nagły płytki oddech, uczucie zimna, bladość,
  wilgotna skóra lub plamy na skórze i (lub) uczucie splątania. Mogą to być objawy choroby
  nazywanej posocznicą – nasilonej i ciężkiej reakcji na zakażenie. Posocznica występuje niezbyt
  często (może wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100), może zagrażać życiu i może zakończyć
  się zgonem.
- Jakiekolwiek trudności z oddychaniem lub obrzęk twarzy, ust, języka lub gardła. Mogą być to
  objawy niezbyt często występującej reakcji alergicznej (może wystąpić u nie więcej niż 1 osoby
  na 100).
- Ciężkie przypadki wysypki skórnej z pęcherzami na skórze, ustach, oczach i narządach
  płciowych. Mogą być to objawy choroby nazywanej zespołem Stevensa-Johnsona/toksycznym
  martwiczym oddzielaniem się naskórka. Częstość występowania tej choroby jest nieznana,
  jednak może ona zagrażać życiu.

Inne działania niepożądane:

Działaniami niepożądanymi występującymi bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż
1 osoby na 10) są:
- Zmniejszenie liczby białych lub czerwonych krwinek
- Zmęczenie lub osłabienie
- Nudności, wymioty, zaparcie, biegunka
- Drętwienie, odczucia mrowienia i kłucia
- Gorączka
- Utrata apetytu, utrata masy ciała
- Trudności z oddychaniem, kaszel
- Ból stawów, mięśni oraz pleców
- Ból głowy
- Wypadanie włosów

Działaniami niepożądanymi występującymi często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby
na 10) są:
- Zmniejszenie liczby płytek krwi (mogące prowadzić do siniaczeń oraz dłuższego czasu
  potrzebnego do zatrzymania krwawienia)
- Zakażenie z gorączką, zapalenie płuc, dreszcze
- Szybka częstość akcji serca, uderzenia gorąca
- Zawroty głowy
- Łzawienie, zapalenie spojówek (zaczerwienienie i ból powierzchni oka), krwawienie z nosa
- Odwodnienie, suchość w jamie ustnej, opryszka, pleśniawka w jamie ustnej, niestrawność,
  zgaga, ból lub obrzęk brzucha
- Obrzęk tkanek miękkich, bóle (w szczególności klatki piersiowej, kręgosłupa i kości), skurcze
  lub osłabienie mięśni
- Zakażenia jamy ustnej, dróg oddechowych i dróg moczowych, ból przy oddawaniu moczu
- Zapalenie gardła, zapalenie nosa lub nieżyt nosa, objawy grypopodobne, ból gardła
- Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, zmiany w stężeniu cukru (glukozy),
  bilirubiny, fosforanów, potasu, magnezu lub wapnia we krwi
- Bezsenność, depresja, zmiana zmysłu smaku
- Trudności w oddychaniu, kaszel, ból gardła
- Wysypka, świąd, zmiany w obrębie paznokci, suchość lub zaczerwienienie skóry
- Nadmierne pocenie (w tym nocne poty) 
- Dzwonienie w uszach
- Zakrzepy krwi w płucach
- Półpasiec
- Obrzęk skóry oraz drętwienie dłoni i stóp

Działaniami niepożądanymi występującymi niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej
niż 1 osoby na 100) są:
- Zakrzepy krwi
- Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (hepatotoksyczność)
- Niewydolność nerek, obecność krwi lub białka w moczu
- Rozległe zapalenie płuc, które może prowadzić do bliznowacenia
- Zapalenie trzustki
- Owrzodzenie jamy ustnej

Działaniami niepożądanymi występującymi rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby
na 1 000) są:
- Ciężkie zaburzenia krzepnięcia krwi, prowadzące do powstawania w obrębie całego ciała
  skrzepów oraz krwotoków wewnętrznych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301,
faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Erybulina jest wydalana głównie (do 70%) z żółcią. Nie jest znane białko transportowe uczestniczące w tym procesie. Erybulina nie jest substratem nośnika białka oporności raka piersi (BCRP), anionów organicznych (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), białka oporności wielolekowej (MRP2, MRP4) ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP). Nie należy spodziewać się interakcji erybuliny z inhibitorami lub induktorami CYP3A4. Ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), a także ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (AUC, C_max). Badania in vitro wskazują, że erybulina jest słabym inhibitorem CYP3A4, enzymu ważnego w metabolizmie leków. Nie są dostępne dane z badań in vivo. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substancji o wąskim oknie terapeutycznym oraz substancji, które są usuwane głównie w wyniku metabolizmu przez CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Erybulina w stężeniach stosowanych w praktyce klinicznej nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Erybulina, w stężeniach mających znaczenie kliniczne, nie hamowała aktywności białek transportowych BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3.

EVER Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Barcicka 45/1
01-839 Warszawa
www.everpharma.com