Evoltra 1 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 20 mg klofarabiny. Lek zawiera chlorek sodu (180 mg w 1 fiolce).

Antymetabolit nukleozydu puryn. Uważa się, że aktywność przeciwnowotworowa klofarabiny wynika z 3 mechanizmów: zahamowanie polimerazy DNA α powodujące zatrzymanie wydłużania łańcucha DNA i (lub) syntezy/naprawy DNA; zahamowanie reduktazy rybonukleotydowej wraz z obniżeniem puli komórkowych trifosforanów deoksyrybonukleozydowych; przerwanie integralności błony mitochondriów z uwolnieniem cytochromu C i innych czynników proapoptotycznych prowadzące do zaprogramowanej śmierci komórek nawet w przypadku limfocytów nie dzielących się. Badania in vitro wykazały, że klofarabina hamuje wzrost komórek i wykazuje działanie cytotoksyczne wobec różnych szybko proliferujących linii komórek hematologicznych i litego guza. Wykazuje również działanie wobec nieaktywnych limfocytów i makrofagów. Ponadto, klofarabina opóźnia wzrost nowotworu i w niektórych przypadkach powoduje regresję nowotworu w przypadku różnych ludzkich i mysich nowotworów przeszczepionych myszom. Farmakokinetyka leku zależy od masy ciała. Lek wydalany z organizmu w wyniku połączonego wydalania przez nerki i wydalania pozanerkowego. Po 24 h około 60% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.

Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dzieci i młodzieży z nawrotem lub oporną na leczenie chorobą po zastosowaniu przynajmniej dwóch wcześniejszych standardowych cykli i w przypadku, gdy brak innych opcji pozwalających na przewidywanie długotrwałej odpowiedzi. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono w badaniach z udziałem pacjentów w wieku ≤ 21 lat podczas pierwszej diagnozy.

Nadwrażliwość na klofarabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność nerek lub wątroby. Karmienie piersią.

Brak danych dotyczących stosowania klofarabiny u kobiet w ciąży. Przypuszcza się, że klofarabina stosowana w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leku nie wolno stosować w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (tj. jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu). Nie wiadomo czy klofarabina lub jej metabolity są wydzielane z mlekiem kobiet. W związku z możliwością wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy przerwać karmienie przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia klofarabiną. W trakcie leczenia kobiety w wieku rozrodczym i seksualnie aktywni mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Płodność. Działania toksyczne na męskie oraz żeńskie narządy płciowe obserwowano u zwierząt; nie jest znany wpływ leczenia klofarabiną na płodność u ludzi; lekarz powinien przedyskutować z pacjentem planowanie posiadania potomstwa.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką. Obecnie posiadane informacje są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u dorosłych pacjentów (w tym pacjentów w podeszłym wieku). Dzieci i młodzież: zalecana dawka wynosi 52 mg/m² pc. podawana w infuzji dożylnej trwającej 2 h dziennie przez 5 kolejnych dni. Powierzchnię ciała należy obliczyć stosując rzeczywisty wzrost i masę ciała pacjenta przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia. Cykle leczenia należy powtarzać co 2 do 6 tyg. (licząc od pierwszego dnia poprzedniego cyklu) po przywróceniu normalnej hematopoezy (tj. ANC ≥0,75 x 10⁹/l) i powrotu do wyjściowych parametrów czynności narządów. Możliwe jest zmniejszenie dawki o 25% u pacjentów, u których występuje duża toksyczność. Obecnie posiadane doświadczenie dotyczące pacjentów otrzymujących więcej niż 3 cykle leczenia jest ograniczone. U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia. Po 2 cyklach leczenia należy dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanych z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i (lub) klinicznej poprawy. U dzieci o mc. <20 kg w celu zmniejszenia objawów niepokoju i drażliwości oraz w celu uniknięcia niepożądanego maksymalnego stężenia klofarabiny należy rozważyć wydłużenie czasu infuzji >2 h. Brak danych dotyczących farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u niemowląt; bezpieczną i skuteczną dawkę zalecaną u tych pacjentów (< 1 rok) należy dopiero ustalić. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 -<60 ml/min) konieczne jest zmniejszenie dawki o połowę. Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością hematologiczną: jeśli liczba ANC nie ulegnie poprawie w ciągu 6 tyg. od rozpoczęcia cyklu, w celu stwierdzenia choroby opornej na leczenie należy wykonać aspirację/biopsję szpiku kostnego. Jeśli oporna białaczka nie jest oczywista, wówczas po uzyskaniu liczby ANC ≥0,75 x 109/l zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Jeśli przez ponad 4 tyg. od rozpoczęcia ostatniego cyklu ANC będzie mniejsze niż 0,5 x 10⁹/l, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością niehematologiczną. Zakażenia: jeśli wystąpi klinicznie istotne zakażenie, klofarabinę można odstawić aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia. Wówczas leczenie można wznowić w pełnej dawce. W przypadku kolejnego klinicznie istotnego zakażenia, leczenie klofarabiną należy przerwać aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia, a następnie można wznowić w dawce zmniejszonej o 25%. Zdarzenia nie związane z zakażeniem: jeśli wystąpi jedno lub kilka ciężkich objawów toksyczności (stopnia 3. wg skali toksyczności NCI CTC oprócz nudności i wymiotów), leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy toksyczność nie jest już ciężka, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko. Zaleca się wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o 25%. Jeśli po raz drugi wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy takie działania toksyczne nie są już ciężkie, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko. Zaleca się wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o kolejne 25%. Jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (patrz powyższe wyjątki) lub toksyczność będzie zagrażała życiu lub spowoduje niesprawność (toksyczność stopnia 4. wg NCI CTC, leczenie klofarabiną należy przerwać. Szczególne grupy pacjentów. Stosować ostrożnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek oraz z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min) konieczne jest zmniejszenie dawki o połowę. Sposób podania. Preparat należy podawać w infuzji dożylnej pomimo, że w trwających badaniach klinicznych lek jest podawany przez cewnik założony do żyły centralnej. Preparatu nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi lekami.

U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ścisłą obserwację następujących parametrów: regularnie badać pełną morfologię krwi i liczbę płytek krwi, częściej u pacjentów, u których wystąpiła cytopenia; czynność nerek i wątroby przed leczeniem, podczas aktywnego leczenia i po zakończeniu leczenia (lek należy niezwłocznie odstawić, jeśli zostanie zaobserwowane znaczące zwiększenie stężenia kreatyniny lub bilirubiny); wartości parametrów układu oddechowego, ciśnienie krwi, równowaga płynów i masa ciała podczas leczenia i bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania klofarabiny. Należy oczekiwać wystąpienia supresji szpiku kostnego; obserwowano przypadki ciężkiej supresji szpiku kostnego, również z neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością. W badaniach klinicznych na początku leczenia u większości pacjentów stwierdzono pogorszenie parametrów hematologicznych jako objaw białaczki. Pacjenci z tej grupy są zagrożeni większym ryzykiem ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym ciężką posocznicą, mogącą prowadzić do zgonu, ze względu na uprzednie zaburzenia prowadzące do obniżenia odporności oraz długotrwałą neutropenię, która może być następstwem leczenia klofarabiną. Należy obserwować stan pacjentów w kierunku wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń i w razie potrzeby bezzwłocznie rozpocząć leczenie. Podawanie klofarabiny należy przerwać w przypadku wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzykowej wysypki, w przypadku podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka. U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ocenę i obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu rozpadu guza i uwalniania cytokin (np. szybki oddech, częstoskurcz, niedociśnienie, obrzęk płuc), które mogą się przekształcić w uogólnioną odpowiedź zapalną (SIRS)/zespół przesiąkania włośniczek lub zaburzenie czynności narządów. Jeśli przewiduje się hiperurykemię (rozpad guza), należy rozważyć profilaktyczne stosowanie allopurynolu. W celu zmniejszenia skutków rozpadu guza i innych zdarzeń pacjenci powinni otrzymywać płyny dożylne przez cały 5-dniowy okres leczenia klofarabiną. Profilaktyczne podanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon w dawce 100 mg/m² od 1. do 3. dnia) może zapobiegać objawom przedmiotowym i podmiotowym zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) lub zespołu przesiąkania włośniczek. Podawanie klofarabiny należy niezwłocznie przerwać w przypadku wystąpienia wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych SIRS/zespołu przesiąkania włośniczek lub poważnego zaburzenia czynności narządów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Ponadto należy przerwać leczenie klofarabiną, jeśli w ciągu 5 dni od podania wystąpi niedociśnienie tętnicze (niezależnie od przyczyny). Dalsze leczenie klofarabiną, generalnie w mniejszej dawce, można brać pod uwagę po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i przywróceniu parametrów wyjściowych czynności narządów. Podczas leczenia klofarabiną pacjenci z chorobami serca oraz pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją. Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥2 x GGN dla danego wieku) - należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania leków nefrotoksycznych i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego; należy z wyboru stosować leki pozbawione działania nefrotoksycznego. Ze względu na ryzyko wystąpienia wymiotów i biegunki pacjent powinien stosować odpowiednie postępowanie zapobiegające odwodnieniu. Należy pouczyć pacjentów, by zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią zawroty głowy, omdlenia lub zmniejszenie wydzielania moczu. Należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych. Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN) - należy zachować ostrożność stosując klofarabinę u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli jest to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania leków hepatotoksycznych. Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna i neutropenia 4. stopnia (ANC < 0,5 x 10⁹/l) przez ≥ 4 tyg., w kolejnym cyklu należy zmniejszyć dawkę o 25%. Klofarabinę należy odstawić, jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3. stopnia wg NCI CTC), objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (oprócz nudności i wymiotów) lub objawy toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (toksyczność 4. stopnia według NCI CTC). U pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono macierzyste komórki krwiotwórcze (HSCT), po leczeniu klofarabiną (40 mg/m²) w skojarzeniu z etopozydem (100 mg/m²) i cyklofosfamidem (440 mg/m²) może wystąpić zwiększone ryzyko hepatotoksyczności sugerujące chorobę żylno-okluzyjną wątroby. Opisywano ciężkie zdarzenia hepatotoksyczne u dzieci z ostrą białaczką nawracającą lub oporną na leczenie. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny podawanej dłużej niż podczas 3 cykli leczenia. 1 fiolka preparatu zawiera 180 mg chlorku sodu, co odpowiada 3,08 mmol (lub 70,77 mg) sodu i należy to brać pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie ograniczającej spożycie sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- lęk, ból głowy, gorączka, zmęczenie;
- nudności i wymioty, biegunka (luźne stolce);
- nagłe zaczerwienienie twarzy i zapalenie skóry ze świądem, zapalenie śluzówki np. w jamie
  ustnej lub w innych miejscach;
- częstsze niż zwykle infekcje, ponieważ lek Evoltra może zmniejszyć liczbę określonych typów
  komórek krwi w organizmie pacjenta;
- wysypki skórne, które mogą powodować świąd, zaczerwieniona, bolesna lub łuszcząca się skóra
  dłoni i stóp lub czerwonawe lub purpurowe plamki pod skórą.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- zakażenia krwi, zapalenie płuc, półpasiec, zakażenia implantów, zakażenia jamy ustnej np.
  pleśniawki lub opryszczka na wardze;
- zmiany w wynikach badań biochemicznych krwi, zmiany w białych krwinkach;
- reakcje alergiczne;
- uczucie pragnienia i mocz ciemniejszy lub o zmniejszonej objętości niż zwykle, zmniejszenie
  lub brak apetytu, zmniejszenie masy ciała;
- pobudzenie, drażliwość lub niepokój;
- uczucie drętwienia lub słabość ramion i nóg, drętwienie skóry, senność, zawroty głowy,
  drżenie;
- zaburzenia słuchu;
- gromadzenie się wody wokół serca, przyspieszony rytm serca;
- niskie ciśnienie krwi, stwardnienie w związku z siniakiem;
- przesiąkanie z małych naczyń krwionośnych, przyspieszone oddychanie, krwawienie z nosa,
  trudności w oddychaniu, duszności, kaszel;
- krwawe wymioty, ból żołądka, ból odbytu;
- krwawienie wewnątrz głowy, żołądka, jelit lub płuc, z jamy ustnej lub dziąseł, wrzody jamy
  ustnej, zapalenie śluzówki jamy ustnej;
- zżółknięcie skóry i oczu (nazywane również żółtaczką) lub inne zaburzenia czynności wątroby;
- siniaki, utrata włosów, zmiany koloru skóry, zwiększone pocenie się, sucha skóra lub inne
  problemy skórne;
- ból ściany klatki piersiowej lub kości, szyi lub ból pleców, ból kończyn, mięśni lub stawów;
- krew w moczu;
- niewydolność narządów, ból, zwiększone napięcie mięśni, zatrzymanie wody i obrzęk części
  ciała, w tym ramion i nóg, zmiany stanu psychicznego, uczucie gorąca, zimna lub samopoczucie
  odbiegające od normalnego stanu;
- klofarabina może wpływać na poziomy pewnych substancji we krwi. Lekarz będzie wykonywać
  regularne badania krwi w celu sprawdzenia, czy organizm pacjenta prawidłowo funkcjonuje;
- uszkodzenie wątroby (niewydolność wątroby);
- oddawanie małej ilości lub w ogóle nieoddawanie moczu, senność, nudności, wymioty,
  duszność, utrata apetytu i (lub) osłabienie (możliwe objawy ostrej niewydolności nerek lub
  niewydolności nerek).

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- zapalenie wątroby.

Należy zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent ma wątpliwości dotyczące jakichkolwiek działań
niepożądanych lub jeśli coś jest dla niego niejasne.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono badań  dotyczących interakcji klofarabiny. Nie są znane żadne klinicznie istotne interakcje z innymi lekami lub badaniami laboratoryjnymi. Klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez układ enzymów cytochromu P450 - interakcje z inhibitorami lub induktorami eznymów cytochromu P-50 są mało prawdopodobne. Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego leczenia z lekami o działaniu nefrotoksycznym i wydalanymi drogą wydzielania kanalikowego (np.: NLPZ, amfotercyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir); z wyboru należy stosować leki pozbawione działania nefrotoksycznego. Klofarabina może mieć działanie hepatotoksyczne - pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci obserwacją podczas leczenia.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl