Ezehron Duo 40 mg + 10 mg tabletki

1 kaps. zawiera 5 mg, 10 mg 20 mg lub 40 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej) i 10 mg ezetymibu. Preparat zawiera laktozę.

Lek zmniejszający stężenie lipidów - połączenie rosuwastatyny z ezetymibem. Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu decydującego o szybkości przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tym samym całkowitą ilość VLDL i LDL. Zmniejsza podwyższone stężenia LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów i zwiększa stężenia HDL-cholesterolu. Zmniejsza też stężenia ApoB, nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa ApoA-I. Zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C i non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Ezetymib wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga C_max po ok. 5 h. Bezwzględna biodostępność wynosi ok. 20%. Wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w ok. 90%. Jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). Rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny był CYP2C9, w mniejszym stopniu 2C19, 3A4 i 2D6. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA. Ok. 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana w moczu (ok. 5% w postaci niezmienionej). T_0,5 w fazie eliminacji z osocza wynosi ok. 19 h i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C. Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga średnie C_max w czasie 1-2 h, zaś ezetymib w czasie 4-12 h. Ezetymib wiąże się z białkami osocza w 99,7%, glukuronidu ezetymibu w 88-92%. Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z glukuronianem (reakcja fazy II). Zarówno ezetymib jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Wydalanie następuje z kałem (78%) oraz moczem (11%). T_0,5 ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi ok. 22 h.

Pierwotna hipercholesterolemia. Jako uzupełnienie diety do leczenia substytucyjnego u dorosłych, u których uzyskano odpowiednią kontrolę hipercholesterolemii, stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych lekach, ale w takich samych dawkach, jak w preparacie złożonym. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym. W celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby, stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych lekach, ale w takich samych dawkach, jak w preparacie złożonym.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby, w tym z niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczające 3-krotność GGN. Ciężka niewydolność nerek (CCr <30 ml/min). Miopatia. Ciąża, okres karmienia piersią oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące odpowiednich środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie sofosbuwiru w skojarzeniu z welpataswirem i woksylaprewirem. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny. Ponadto dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą: umiarkowana niewydolność nerek (CCr <60 ml/min); niedoczynność tarczycy; genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny; wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów; nadużywanie alkoholu; sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu; pacjenci pochodzący z Azji; jednoczesne stosowanie fibratów.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu lub rozuwastatyny na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców ani samic szczurów, rozuwastatyna w większych dawkach powodowała toksyczne działanie na jądra u małp i psów.

Doustnie. Zalecana dawka dobowa to 1 tabl. o danej mocy. Lek nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek złożony. Preparaty w tabletkach o mocy 5 mg + 10 mg, 10 mg +10 mg i 20 mg + 10 mg nie są odpowiednie do leczenia pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg. Preparat należy przyjmować albo ≥2 godziny przed, albo ≥4 h po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów >70 lat, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr <60 ml/min), u pacjentów pochodzenia azjatyckiego oraz u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg; lek złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia; do rozpoczynania leczenia lub modyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych leków. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stosowanie rozuwastatyny w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane. Modyfikacja dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczna. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowaną (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężką (>9 punktów w skali Childa-Pugha); stosowanie leku u pacjentów z aktywną chorobą wątroby jest przeciwwskazane. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynęw porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC - u pacjentów, o których wiadomo, że mają takie specyficzne rodzaje polimorfizmów, zaleca się mniejszą dawkę dobową preparatu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Jednocześnie stosowana terapia. Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek jest podawany jednocześnie z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z białkami transportującymi - OATP1B1 i BCRP (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a w razie konieczności czasowo przerwać leczenie preparatem Ezehron Duo. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny. Sposób podania. Lek należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.

Wpływ na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a w szczególności dawkami >20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Częstość zgłaszania rabdomiolizy jest większa po podaniu dawki 40 mg. W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów mięśniowych lub jej potwierdzenia badaniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), należy natychmiast przerwać stosowanie leku i wszystkich tych innych leków, które pacjent przyjmuje jednocześnie. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie preparatem należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii i poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów, tkliwości lub osłabienia mięśni. Kinazę kreatynową (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, które mogą zakłócić interpretację wyniku. Jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony na początku badania (>5× GGN), należy przeprowadzić test potwierdzający w ciągu 5-7 dni. Nie należy rozpoczynać leczenia jeśli powtórne badanie potwierdzi wyjściową CK >5× GGN. Przed rozpoczęciem leczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, wiek >70 lat, sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. W trakcie leczenia. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśni, osłabienia lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK wynosi ≤5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, należy rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, przy ścisłym monitorowaniu pacjenta. Rutynowe monitorowanie aktywności CK u pacjentów bezobjawowych nie jest uzasadnione. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. W niewielu przypadkach zgłaszano, że statyny wywołują de novo lub nasilają istniejącą wcześniej miastenię lub miastenię oczną . Stosowanie leku należy przerwać w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano nawroty po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednak u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym oraz azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi, zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i gemfibrozylu. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane. Lek nie może być podawany jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy w skojarzeniu ze statyną. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego podawania leku i kwasu fusydowego należy rozpatrywać wyłącznie indywidualnie dla każdego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza. Nie należy stosować leku, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka). Ciężkie skórne działania niepożądane. W momencie przepisywania leku pacjentom należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku, nie wolno wznawiać leczenia rozuwastatyną u tego pacjenta w żadnym momencie. Wpływ na wątrobę. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i (lub) mają chorobę wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 mies. po jego rozpoczęciu. Należy przerwać stosowanie rozuwastatyny lub zmniejszyć dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN. Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń dotyczących wątroby (polegających głównie na zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy leczyć chorobę podstawową. Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania leku. Wpływ na nerki. Białkomocz, wykrywany w badaniu paskowym i głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności 40 mg, gdzie w większości przypadków był on przemijający lub okresowy. Nie wykazano, aby białkomocz był wskaźnikiem ostrej lub postępującej choroby nerek. Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń nerkowych po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po podaniu dawki 40 mg. Ocenę czynności nerek należy rozważyć podczas rutynowej obserwacji pacjentów leczonych dawką 40 mg. Cukrzyca. Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię, wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi. Śródmiąższowa choroba płuc. Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Inne leki. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na rozuwastatynę. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające z obniżenia stężenia lipidów za pomocą leku u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawek rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka rozuwastatyny zostanie dostosowana. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu podawanego z fibratami. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego lek i fenofibrat wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia. W przypadku dodania leku do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny, lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR. Rasa. Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z rozuwastatyną u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się ich stosowania w tej grupie wiekowej. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę - nie powienien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku.

Należy przerwać przyjmowanie leku Ezehron Duo i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną,
jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych:
• Reakcja alergiczna: obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może utrudniać oddychanie
  i połykanie, bardzo nasilone swędzenie skóry (z grudkami). Są to rzadkie możliwe działania
  niepożądane;
• Zespół choroby toczniopodobnej (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na komórki krwi).
  Jest to rzadkie, możliwe działanie niepożądane;
• Zerwanie mięśnia. Jest to rzadkie, możliwe działanie niepożądane
• Zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami w środku,
  łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach płciowych i w
  obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych mogą poprzedzać gorączka
  i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona). Częstotliwość występowania tego działania
  niepożądanego nie jest znana;
• Rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub
  zespół nadwrażliwości na lek). Częstotliwość występowania tego działania niepożądanego nie jest
  znana.

Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek nietypowy,
utrzymujący się ból mięśni. Stan taki rzadko może postępować do zagrażającego życiu uszkodzenia
mięśni (znanego jako rabdomioliza), powodującego złe samopoczucie, gorączkę i zaburzenia
czynności nerek.

W celu określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację:
- bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- bardzo rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów), w tym pojedyncze
  przypadki

Częste działania niepożądane
- ból głowy
- zaparcie
- nudności
- ból mięśni
- tkliwość mięśni
- uczucie osłabienia
- zawroty głowy
- zwiększenie ilości białka w moczu. Zazwyczaj objaw ten ustępuje samoistnie i nie trzeba
  przerywać przyjmowania leku Ezehron Duo (dotyczy tylko dawki rozuwastatyny 40 mg).
- cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we
  krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie kontrolował stan pacjenta podczas
  stosowania tego leku.
- ból żołądka
- biegunka
- wzdęcia (nadmiar gazów w jelitach)
- odczucie zmęczenia
- zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywności
  aminotransferaz)

Niezbyt częste działania niepożądane
- wysypka, świąd, pokrzywka
- zwiększenie ilości białka w moczu, które zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerwania
  przyjmowania tabletek Ezehron Duo (dotyczy dawek rozuwastatyny 15 mg i 30 mg)
- zwiększenie wyników pewnych badań oceniających stan mięśni (aktywność kinazy kreatynowej,
  CK)
- kaszel
- niestrawność
- zgaga
- nudności
- ból stawów
- skurcze mięśni
- ból szyi
- zmniejszenie apetytu
- ból
- ból w klatce piersiowej
- uderzenia gorąca
- wysokie ciśnienie krwi
- mrowienie
- suchość w jamie ustnej
- zapalenie błony śluzowej żołądka
- ból pleców
- osłabienie mięśni
- ból w ramionach i nogach
- obrzęk, zwłaszcza rąk i stóp

Rzadkie działania niepożądane
- zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha, który może promieniować do pleców
- większa niż zwykle skłonność do krwawień lub powstawania siniaków ze względu na niski poziom
  płytek krwi.

Bardzo rzadkie działania niepożądane
- żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
- zapalenie wątroby
- śladowa ilość krwi w moczu
- uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie)
- utrata pamięci
- powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)

Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością
- duszność
- obrzęk
- zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
- zaburzenia seksualne
- depresja
- zaburzenia oddychania, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka
- uszkodzenie ścięgna
- utrzymujące się osłabienie mięśni
- czerwona, wypukła wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy);
  tkliwość mięśni,
- kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może spowodować ból brzucha,
  nudności, wymioty)
- miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach mięśni
  biorących udział w oddychaniu)
- miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka)

Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po
okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Przeciwwskazane połączenia. Jednoczesne podawanie leku z cyklosporyną jest przeciwwskazane ze względu na rozuwastatynę. Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną, wartości AUC rozuwastatyny były średnio o 7 razy większe niż obserwowane u zdrowych ochotników. Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leku z sofosbuwirem w skojarzeniu z welpataswirem i woksylaprewirem. Dawka 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z fibratami. Niezalecane połączenia. U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi możliwego ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i należy przerwać to leczenie. Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio ok. 1,5- i 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. Nie można wykluczyć ryzyka działania litogennego związanego ze stosowaniem terapeutycznym ezetymibu. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie C_max i AUC rozuwastatyny. Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie należy spodziewać się istotnych farmakokinetycznie interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty w dawkach obniżających stężenie lipidów (większe lub równe 1 g/dobę) oraz niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą powodować miopatię już wtedy gdy są podawane w monoterapii. Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i leku złożonego z 2 inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom wiązało się z ok. 3-krotnym i 7-krotnym zwiększeniem AUC i C_max rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy w skojarzeniu można rozważyć po dokładnym przemyśleniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o spodziewane zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym OATP1B1 transportera wychwytu wątrobowego i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami będącymi inhibitorami tych białek transportowych może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji z rozuwastatyną i kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących to skojarzone leczenie. Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Inne interakcje. Rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu, w którym pośredniczy cytochrom P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4). Ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas żołądkowy zmniejszało szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Ta zmniejszona szybkość wchłaniania nie jest uważana za istotną klinicznie. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą zawierającą glin i wodorotlenek magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o ok. 50%. Efekt ten został złagodzony, gdy lek zobojętniający kwas żołądkowy podawano 2 h po podaniu rozuwastatyny. Nie badano znaczenia klinicznego tej interakcji. Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało wartość średnią AUC całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o ok. 55%. Zmniejszenie stopnia redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL spowodowane dodaniem ezetymibu do kolestyraminy może być spowodowane przez tę interakcję. Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano zwiększenie INR u pacjentów, u których ezetymib był dodawany do warfaryny lub fluindionu. W przypadku dodania leku Ezehron Duo do warfaryny, innego kumarynowego leku przeciwzakrzepowego lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR. Rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może spowodować zwiększenie INR. Przerwanie leczenia rozuwastatyną lub zmniejszenie jej dawki może spowodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie INR. Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia CPK i rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało 20% zmniejszenie AUC i 30% zmniejszenie C_max rozuwastatyny. Ta interakcja może być spowodowana wzrostem motoryki jelit spowodowanym przez erytromycynę. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy wziąć pod uwagę przy wyborze doustnych dawek środków anykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kobiet przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak, kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana. Ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną. Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji z rozuwastatyną nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z digoksyną. Ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnego podawania. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem. Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania rozuwastatyny z innymi lekami, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować dawki. Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę rozuwastatyny, jeśli spodziewane zwiększenie AUC jest ok. 2-krotne lub większe. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez stosowania leków wchodzących w interakcje, np. dawki 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) i dawki 10 mg rozuwastatyny z rytonawirem w skojarzeniu z atazanawirem (zwiększenie 3,1-krotnie). Jeśli zaobserwowano, że lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. 2-krotne lub większe zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny. Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni + rozuwastatyna 10 mg (pojedyncza dawka) - 7,4-krotny wzrost AUC; cyklosporyna w dawce 75-200 mg 2 razy dziennie przez 6 mies. + rozuwastatyna 10 mg raz dziennie przez 10 dni - 7,1-krotny wzrost AUC; darolutamid 600 mg 2 razy na dobę przez 5 dni + rozuwastatyna 5 mg (pojedyncza dawka) - 5,2-krotny wzrost AUC; atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę przez 8 dni + rozuwastatyna 10 mg (pojedyncza dawka) - 3,1-krotny wzrost AUC; regorafenib 160 mg raz na dobę przez 14 dni + rozuwastatyna 5 mg (pojedyncza dawka) - 3,8-krotny wzrost AUC; welpataswir 100 mg raz na dobę + rozuwastatyna 10 mg (pojedyncza dawka) - 2,7-krotny wzrost AUC; ombitaswir 25 mg/ parytaprewir 150 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę/ dazabuwir 400 mg 2 razy dziennie 14 dni + rozuwastatyna 5 mg (pojedyncza dawka) - 2,6-krotny wzrost AUC; grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg raz na dobę przez 11 dni + rozuwastatyna 10 mg (pojedyncza dawka) - 2,3-krotny wzrost AUC; glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg raz na dobę przez 7 dni + rozuwastatyna 5 mg (raz na dobę przez 7 dni) - 2,2-krotny wzrost AUC; lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę przez 17 dni + rozuwastatyna 20 mg (raz na dobę przez 7 dni) - 2,1-krotny wzrost AUC; klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg na 24 h + rozuwastatyna 20 mg (pojedyncza dawka) - 2-krotny wzrost AUC; gemfibrozil 600 mg 2 razy na dobę przez 7 dni + rozuwastatyna 80 mg (pojedyncza dawka) - 1,9-krotny wzrost AUC. Mniej niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny. Eltrombopag 75 mg raz na dobę przez 5 dni + rozuwastatyna 10 mg (pojedyncza dawka) - 1,6-krotny wzrost AUC; darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 7 dni + rozuwastatyna 10 mg raz na dobę przez 7 dni - 1,5-krotny wzrost AUC; typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg dwa razy na dobę przez 11 dni + rozuwastatyna 10 mg (pojedyncza dawka) - 1,4-krotny wzrost AUC; dronedaron 400 mg dwa razy na dobę + rozuwastatyna - 1,4-krotny wzrost AUC; itrakonazol 200 mg raz na dobę przez 5 dni + rozuwastatyna 10 mg (pojedyncza dawka) - 1,4-krotny wzrost AUC; ezetymib 10 mg raz na dobę przez 14 dni + rozuwastatyna 10 mg raz na dobę przez 14 dni - 1,2-krotny wzrost AUC. Zmniejszenie AUC rozuwastatyny. Erytromycyna 500 mg 4 razy na dobę przez 7 dni + rozuwastatyna 80 mg (pojedyncza dawka) - 20% zmniejszenie AUC; bajkalina 50 mg 3 razy na dobę przez 14 dni + rozuwastatyna 20 mg (pojedyncza dawka) - 47 % zmniejszenie AUC. Następujące leki/połączenia nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy na dobę; flukonazol 200 mg przez 11 dni raz na dobę; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni raz na dobę; sylimaryna 140 mg przez 5 dni 3 razy na dobę.

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. Mariana Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów k/Warszawy
22-732-77-00
[email protected]
www.adamed.com