Finlee 10 mg tabletki do sporz. zaw. doustnej

1 tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 10 mg dabrafenibu w postaci mezylanu dabrafenibu. Tabletki zawierają alkohol benzylowy.

Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, którą stwierdzono u 19% dzieci i młodzieży z glejakiem o niskim stopniu złośliwości i u ok. 5% dzieci i młodzieży z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Dabrafenib w postaci zawiesiny sporządzonej z tabletek był szybko wchłaniany, a mediana czasu do osiągnięcia C_max w osoczu wyniosła 1,5 h po podaniu dawki. Średnia bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu dabrafenibu w postaci kapsułek wyniosła 94,5%. Oczekuje się, że biodostępność zawiesiny będzie o 20% mniejsza. Na podstawie danych uzyskanych od pacjentów dorosłych otrzymujących lek w postaci kapsułek zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na lek po podaniu dawek wielokrotnych, co prawdopodobnie wynikało z indukowania przez lek własnego metabolizmu. Stosunek średnich skumulowanych wartości AUC w dniu 18./dniu 1. wynosi 0,73. Ekspozycja na dabrafenib (C_max i AUC) zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki po zastosowaniu pojedynczych dawek od 12 mg do 300 mg, jednak wzrost ten był mniejszy od proporcjonalnego do dawki po podawaniu leku wg schematu dwóch dawek na dobę. Dabrafenib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,7%. Metabolizm dabrafenibu zachodzi głównie przy udziale CYP2C8 i CYP3A4 z wytworzeniem hydroksydabrafenibu, który jest następnie utleniany przez enzym CYP3A4 do karboksydabrafenibu. T_0,5 dabrafenibu w końcowej fazie eliminacji po podaniu doustnej dawki pojedynczej w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej wyniósł 11,5 h. Dabrafenib jest wydalany głównie z kałem, przy czym 71% dawki doustnej odzyskano w kale; 23% dawki odzyskiwano w moczu, wyłącznie w postaci metabolitów.

Glejak o niskim stopniu złośliwości. W skojarzeniu z trametynibem w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o niskim stopniu złośliwości (LGG) z mutacją BRAF V600E, którzy wymagają terapii systemowej. Glejak o wysokim stopniu złośliwości. W skojarzeniu z trametynibem w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (HGG) z mutacją BRAF V600E, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej jeden cykl leczenia radioterapią i (lub) chemioterapią.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie należy podawać dabrafenibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania dabrafenibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną oraz toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym także działania teratogenne. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia dabrafenibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Nie wiadomo, czy dabrafenib przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie dabrafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 2 tyg. po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tyg. po zakończeniu leczenia trametynibem. Dabrafenib może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną, np. metodę barierową. Nie ma danych dotyczących wpływu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem na płodność u ludzi. Dabrafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet, ponieważ u zwierząt obserwowano wpływ na narządy rozrodcze zarówno u samców, jak i u samic. Należy poinformować mężczyzn przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne.

Doustnie. Leczenie dabrafenibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu, u pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600E ocenioną za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeżeli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro ze znakiem CE nie jest dostępny, potwierdzenie mutacji genu BRAF V600E należy ocenić za pomocą alternatywnego, zwalidowanego testu. Lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Dawkowanie trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego, patrz ChPL. Zalecaną dawkę dabrafenibu stosowaną 2 razy na dobę ustala się na podstawie masy ciała: 8-9 kg: 20 mg; 10-13 kg: 30 mg; 14-17 kg: 40 mg; 18-21 kg: 50 mg; 22-25 kg: 60 mg; 26-29 kg: 70 mg; 30-33 kg: 80 mg; 34-37 kg: 90 mg; 38-41 kg: 100 mg; 42-45 kg: 110 mg; 46-50 kg: 130 mg; ≥51 kg: 150 mg. W razie konieczności masę ciała zaokrąglić do najbliższej wartości w kg. Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 8 kg. Czas trwania leczenia. Leczenie dabrafenibem należy kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dane dotyczące pacjentów z glejakiem w wieku >18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia pacjentów dorosłych powinna opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka u każdego pacjenta przeprowadzonej przez lekarza. Pominięcie lub opóźnienie podania dawki. Jeśli dojdzie do pominięcia dawki leku, dawkę tę należy przyjąć tylko, jeśli do przyjęcia kolejnej wyznaczonej dawki pozostało więcej niż 6 h. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu leku nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o następnej wyznaczonej porze. Modyfikacja dawki. Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia. Jeśli wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawkę, okresowo przerwać leczenie lub odstawić na stałe zarówno dabrafenib, jak i trametynib. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), odwarstwienia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/nieinfekcyjnego zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak nowotwory złośliwe skóry. Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki). Stopień (CTCAE) 1 lub stopień 2 (tolerowane): kontynuować leczenie i kontrolować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych. Stopień (CTCAE) 2 (nietolerowane) lub stopień 3: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia. Stopień (CTCAE) 4: całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia. Zalecane poziomy zmniejszania dawek z powodu działań niepożądanych: mc. 8-9 kg: zalecana dawka dabrafenibu 20 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 1; drugi poziom zmniejszenia dawki: nie dotyczy; trzeci poziom zmniejszenia dawki: nie dotyczy; mc. 10-13 kg: zalecana dawka dabrafenibu 30 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 2; drugi poziom zmniejszenia dawki: 1; trzeci poziom zmniejszenia dawki: nie dotyczy; mc. 14-17 kg: zalecana dawka dabrafenibu 40 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 3; drugi poziom zmniejszenia dawki: 2; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 1; mc. 18-21 kg: zalecana dawka dabrafenibu 50 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 3; drugi poziom zmniejszenia dawki: 2; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 1; mc. 22-25 kg: zalecana dawka dabrafenibu 60 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 4; drugi poziom zmniejszenia dawki: 3; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 2; mc. 26-29 kg: zalecana dawka dabrafenibu 70 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 5; drugi poziom zmniejszenia dawki: 4; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 2; mc. 30-33 kg: zalecana dawka dabrafenibu 80 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 5; drugi poziom zmniejszenia dawki: 4; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 3; mc. 34-37 kg: zalecana dawka dabrafenibu 90 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 6; drugi poziom zmniejszenia dawki: 6; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 3; mc. 38-41 kg: zalecana dawka dabrafenibu 100 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 7; drugi poziom zmniejszenia dawki: 5; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 3; mc. 42-45 kg: zalecana dawka dabrafenibu 110 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 7; drugi poziom zmniejszenia dawki: 6; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 4; mc. 46-50 kg: zalecana dawka dabrafenibu 130 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 9; drugi poziom zmniejszenia dawki: 7; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 4; mc. ≥51 kg: zalecana dawka dabrafenibu 150 mg: pierwszy poziom zmniejszenia dawki: 10; drugi poziom zmniejszenia dawki: 8; trzeci poziom zmniejszenia dawki: 5. Należy trwale zakończyć leczenie dabrafenibem, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 10 mg 2 razy na dobę lub w przypadku maksymalnego 3-krotnego zmniejszenia dawki. Gdy objawy niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Modyfikacja dawki z powodu wybranych działań niepożądanych. Gorączka. Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38st.C, leczenie dabrafenibem i trametynibem należy przerwać. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką. Leczenie należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 h (1) podając taką samą dawkę lub (2) zmniejszając dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi. Zapalenie błony naczyniowej oka. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą. U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy koniecznie rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/ Zaburzenia czynności lewej komory. W przypadku bezwzględnego zmniejszenia LVEF o >10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem. Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED). W przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utrata wzroku na dowolnym etapie leczenia skojarzonego dabrafenibu z trametynibem, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/ nieinfekcyjne zapalenie płuc. W przypadku pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem z podejrzeniem ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będących w trakcie badań diagnostycznych, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki; należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych na temat pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji dabrafenibu i jego metabolitów, w związku z czym ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być zwiększona. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności terapii skojarzonej dabrafenibem i trametynibem u dzieci w wieku <1 roku. Dane nie są dostępne. Badania prowadzone na młodych zwierzętach wykazały działania dabrafenibu, których nie obserwowano u dorosłych zwierząt. Dane dotyczące bezpieczeństwa dłuższego stosowania u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone. Sposób podania. Lek należy przyjmować bez posiłku, co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Mleko matki i (lub) mleko modyfikowane można podawać na żądanie, jeśli pacjent nie toleruje pozostawania na czczo. Zaleca się przyjmowanie dawek leku mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, zachowując odstęp ok. 12 h między dawkami. Dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli pacjent nie jest w stanie przełykać lub ma założony zgłębnik nosowo-żołądkowy in situ, zawiesina przygotowana z tabletki dabrafenibu może być podana przez zgłębnik.

Badanie w kierunku mutacji BRAF V600E. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów z glejakiem z genem BRAF typu dzikiego. Nie należy stosować dabrafenibu u pacjentów z glejakiem z genem BRAF typu dzikiego. Gdy dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub z lokalizacją poza skórą. U pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem obserwowano przypadki nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy i nowe pierwotne ognisko czerniaka. Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do 6 mies. po zakończeniu leczenia. Kontrolę pacjenta należy kontynuować przez 6 mies. po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Podejrzane zmiany skórne należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych. Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra. W badaniach in vitro wykazano paradoksalną aktywację szlaku sygnałowego kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (kinaz MAP), przekazujących sygnały do komórek BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra po ekspozycji na dabrafenib u pacjentów z mutacjami RAS . W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych obserwowano występowanie nowotworów złośliwych związanych z RAS, zarówno po zastosowaniu innych inhibitorów BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytowa i rak płaskonabłonkowy w regionie głowy lub szyi w lokalizacji innej niż skóra), jak i po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii (gruczolakorak trzustki, gruczolakorak przewodów żółciowych) i dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem (rak jelita grubego, rak trzustki). Należy rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne przed zastosowaniem dabrafenibu u pacjentów z nowotworem złośliwym związanym z mutacją RAS w wywiadzie lub współistniejącym. Należy wykonać badania przesiewowe pacjentów w kierunku ukrytych współistniejących nowotworów złośliwych. Obserwację w kierunku wtórnych lub nawrotowych nowotworów złośliwych w lokalizacji innej niż skóra należy kontynuować przez 6 mies. po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie stwierdzonej nieprawidłowości należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie krwotoku; u dorosłych występowały krwotoki rozległe i krwotoki prowadzące do zgonu. Pacjenci z małą liczbą płytek krwi (<75 000/mm³) zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami. U dzieci i młodzieży przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano zaburzenia widzenia, w tym zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie ciała rzęskowego tęczówki, przy czym w niektórych przypadkach czas do wystąpienia tych reakcji wyniósł kilka miesięcy. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem opisywano objawy okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała rzęskowego tęczówki i zapalenie tęczówki. Pacjentów należy rutynowo monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych dotyczących oczu (takich jak zaburzenia widzenia, światłowstręt i ból oka) podczas leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano przypadki obuocznego zapalenia wszystkich części błony naczyniowej oka (panuveitis) lub obuocznego zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego sugerujące zespół Vogta-Koyanagiego-Harady. Należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia stanu zapalnego w oku i rozważyć konsultację z okulistą. Może zajść konieczność leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) mogą wystąpić podczas stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Należy zapoznać się z ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Gorączka. Odnotowano ciężkie, niezwiązane z zakażeniem epizody zwiększenia temperatury ciała (definiowane jako gorączka której towarzyszyły nasilone dreszcze, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i (lub) ostra niewydolność nerek pochodzenia przednerkowego u osób z wyjściowo prawidłową czynnością nerek). U dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem mediana czasu do pierwszego wystąpienia gorączki wyniosła 1,5 mies. U dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem, którzy otrzymywali dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem i u których wystąpiła gorączka, ok. połowa pierwszych epizodów gorączki miała miejsce w pierwszym miesiącu leczenia, a u ok. 1/3 pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody. Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe. Leczenie dabrafenibem i trametynibem należy przerwać w przypadku temperatury ciała ≥38ºC. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy podać leki przeciwgorączkowe, np. ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol; gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Opisywano przypadki, w których dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powodował zmniejszenie LVEF zarówno u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wynosiła ok. jednego miesiąca. U pacjentów dorosłych mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wyniosła pomiędzy 2 a 5 mies. U pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. Niewydolność nerek stwierdzono u ≤1% dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem. Obserwowane przypadki u dorosłych pacjentów były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego. U dorosłych obserwowano także ziarniniakowe zapalenie nerek. W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny może być konieczne przerwanie leczenia, w zależności od sytuacji klinicznej. Nie badano stosowania dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny >1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem u dorosłych, dzieci i młodzieży obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby; zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez 6 mies. od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować kontrolę czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z dabrafenibem podawanym w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i niedociśnienia. Ciśnienie krwi należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować je podczas leczenia i wyrównać ewentualne nadciśnienie stosując standardową terapię, jeśli jest to uzasadnione. W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem u dorosłych pacjentów obserwowano przypadki zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc. U 49% dzieci i młodzieży obserwowano wysypkę; w większości przypadków stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem u pacjentów dorosłych zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz bardzo dokładnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. U dorosłych pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami. Zgłaszano występowanie zapalenia trzustki. W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia leczenia, pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować. Może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich, w przypadku wystąpienia objawów takich jak: duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, pacjenci powinni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. U dzieci i młodzieży leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia okrężnicy i zapalenia jelit; u dorosłych zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zgonów. U dorosłych notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia dabrafenibem i trametynibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobietom w wieku rozrodczym należy zapewnić odpowiednie poradnictwo w zakresie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 tyg. po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tyg. po zakończeniu leczenia trametynibem. Mężczyźni przyjmujący dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku wystąpienia zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. U dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH). Należy zachować ostrożność podczas podawania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie dabrafenibu i trametynibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS).Czynniki ryzyka TLS obejmują dużą masę guza, współistniejącą przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjenci z czynnikami ryzyka TLS powinni być bardzo dokładnie kontrolowani i należy rozważyć u nich profilaktyczne nawodnienie. TLS należy leczyć niezwłocznie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Substancje pomocnicze. Lek zawiera <0,00078 mg alkoholu benzylowego w każdej tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Pacjentów w wieku <3 lat należy kontrolować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego. Należy poinformować pacjentki, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę o potencjalnych zagrożeniach dla płodu związanych z substancją pomocniczą alkoholem benzylowym, która z czasem może ulec kumulacji i spowodować kwasicę metaboliczną. Należy zachować ostrożność stosując dabrafenib w postaci tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ alkohol benzylowy może z czasem ulec kumulacji i spowodować kwasicę metaboliczną. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na maksymalną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy przerwać podawanie tego leku i pilnie zgłosić się po pomoc medyczną, jeśli u dziecka
wystąpi którykolwiek z następujących objawów:
- odkrztuszanie krwi, wydalanie krwi z moczem, wymioty zawierające krew lub przypominające
  fusy kawowe, czerwone lub czarne stolce przypominających smołę. Mogą to być oznaki
  krwawienia.
- gorączka (temperatura ciała wynosząca 38ºC lub wyższa).
- ból w klatce piersiowej lub duszność, której czasami towarzyszy gorączka lub kaszel. Mogą to
  być objawy nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub stanu zapalnego w płucach (śródmiąższowa
  choroba płuc).
- nieostre widzenie, utrata wzroku lub inne zmiany dotyczące wzroku. Mogą to być objawy
  odwarstwienia siatkówki. 
- zaczerwienienie oczu, ból oczu, zwiększona wrażliwość na światło. Mogą to być objawy
  zapalenia błony naczyniowej oka.
- ból mięśni o niewyjaśnionej przyczynie, skurcze mięśni lub osłabienie mięśni, ciemne
  zabarwienie moczu. Mogą do być objawy rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych.
- silny ból brzucha. Może to być objaw zapalenia trzustki.
- jednoczesne występowanie gorączki, obrzęku węzłów chłonnych, siniaków lub wysypki
  skórnej. Mogą to być objawy stanu, w którym układ immunologiczny wytwarza zbyt dużo
  komórek zwalczających zakażenia, co może wywoływać różne objawy (limfohistiocytoza
  hemofagocytarna).
- nudności, duszność, nieregularne bicie serca, skurcze mięśni, napady drgawkowe, zmętnienie
  moczu, zmniejszenie ilości wydalanego moczu i zmęczenie. Mogą to być objawy stanu
  będącego wynikiem szybkiego rozpadu komórek nowotworowych, który u pewnych osób może
  być śmiertelny (zespół rozpadu guza).
- czerwonawe plamy na tułowiu, o kształcie okrągłym lub przypominającym tarczę strzelniczą, z
  pęcherzami w centralnej części zmiany, łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej,
  gardle, nosie, narządach płciowych i oczach. Mogą to być objawy ciężkiej wysypki skórnej,
  która może zagrażać życiu i która może być poprzedzona gorączką i objawami grypopodobnymi
  (zespół Stevensa-Johnsona), rozległą wysypką, gorączką i powiększeniem węzłów chłonnych
  (zespół DRESS).

Inne możliwe działania niepożądane
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- ból głowy
- zawroty głowy
- kaszel
- biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha
- problemy skórne, takie jak wysypka, wysypka trądzikopodobna, suchość lub swędzenie skóry,
  zaczerwienienie skóry
- brodawkopodobne narośla (brodawczak skóry)
- zakażenie łożyska paznokcia
- ból ramion lub nóg lub stawów
- brak energii bądź uczucie osłabienia lub zmęczenia
- zwiększenie masy ciała
- zakażenia górnych dróg oddechowych przebiegające z takimi objawami, jak ból gardła i
  niedrożność nosa (zapalenie jamy nosowo-gardłowej)
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych widoczne w badaniach krwi
- zmniejszenie liczby krwinek białych (neutropenia, leukopenia)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość)

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- częste oddawanie moczu, któremu towarzyszy ból i uczucie pieczenia (zakażenie układu
  moczowego)
- działania na skórę, w tym zakażenie skóry (zapalenie tkanki łącznej), zapalenie mieszków
  włosowych w skórze, zapalenie i łuszczenie się skóry (uogólnione złuszczające zapalenie
  skóry), zgrubienie zewnętrznej warstwy skóry (hiperkeratoza)
- zmniejszony apetyt
- niskie ciśnienie krwi (hipotensja)
- wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze)
- duszność
- ból w jamie ustnej lub owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej
- zapalenie warstwy tłuszczowej pod skórą (zapalenie tkanki tłuszczowej)
- nietypowe wypadanie lub przerzedzenie włosów
- zaczerwienienie i ból dłoni i stóp (zespół ręka-stopa)
- skurcze mięśni 
- dreszcze
- reakcja alergiczna (nadwrażliwość)
- odwodnienie
- zaburzenia widzenia w tym niewyraźne widzenie
- zmniejszenie częstości akcji serca (bradykardia)
- zmęczenie, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie oszołomienia, kołatania serca
  (zmniejszenie frakcji wyrzutowej)
- obrzęk tkanek
- ból mięśni
- zmęczenie, dreszcze, ból gardła, bóle stawów lub mięśni (choroba grypopodobna)
- nieprawidłowe wyniki badań dotyczące aktywności kinazy fosfokreatynowej, enzymu obecnego
  głównie w sercu, mózgu i mięśniach szkieletowych
- zwiększenie stężenia cukru we krwi
- małe stężenie sodu lub fosforanów we krwi
- zmniejszona liczba płytek krwi (komórek wspomagających krzepnięcie krwi)
- zwiększona wrażliwość skóry na słońce

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- nieregularne bicie serca (blok przedsionkowo-komorowy)
- zapalenie jelit (zapalenie okrężnicy)
- pękanie skóry
- nocne poty
- nadmierne pocenie się
- wypukłe, bolesne, czerwone lub ciemnoczerwonawofioletowe plamy lub owrzodzenia na
  skórze, występujące głównie na ramionach, nogach, twarzy i szyi, z gorączką (objawy ostrej
  gorączkowej dermatozy neutrofilowej)

Oprócz działań niepożądanych opisanych wyżej, następujące działania niepożądane były dotychczas
zgłaszane wyłącznie u pacjentów dorosłych, ale mogą one także wystąpić u dzieci:
- zaburzenia dotyczące nerwów, mogące powodować ból, utratę czucia lub mrowienie w dłoniach
  i stopach lub osłabienie mięśni (neuropatia obwodowa)
- suchość jamy ustnej
- niewydolność nerek
- łagodny guz skóry (brodawka starcza)
- choroba zapalna obejmująca przede wszystkim skórę, płuca, oczy i węzły chłonne (sarkoidoza)
- zapalenie nerek
- otwór (perforacja) żołądka lub jelit
- zapalenie mięśnia sercowego, które może powodować duszność, gorączkę, kołatania serca i ból
  w klatce piersiowej
- reakcje skórne umiejscowione w obszarach tatuaży

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania”
wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić
więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych produktów leczniczych na dabrafenib. Dabrafenib jest substratem enzymów metabolizujących CYP2C8 i CYP3A4, natomiast aktywne metabolity, hydroksydabrafenib i demetylodabrafenib, są substratami CYP3A4. Leki, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 mogą odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć stężenie dabrafenibu. Podczas podawania dabrafenibu należy w miarę możliwości rozważyć stosowanie leków alternatywnych. Należy zachować ostrożność w razie stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) jednocześnie z dabrafenibem. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu równocześnie z silnymi induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum)). Zastosowanie 400 mg ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) raz na dobę z 75 mg dabrafenibu 2 razy na dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 71% i C_max dabrafenibu o 33% w porównaniu do zastosowania samego dabrafenibu. Skojarzone podawanie spowodowało zwiększenie AUC hydroksy- i demetylodabrafenibu (zwiększenie o odpowiednio 82% i 68%). Zaobserwowano zmniejszenie o 16% AUC karboksydabrafenibu. Zastosowanie 600 mg gemfibrozylu (inhibitor CYP2C8) 2 razy na dobę z 75 mg dabrafenibu 2 razy na dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 47%, ale nie zmieniło C_max dabrafenibu w porównaniu do zastosowania samego dabrafenibu. Gemfibrozyl nie miał klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na metabolity dabrafenibu (≤13%). Zastosowanie ryfampicyny (induktora CYP3A4/CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg 2 razy na dobę spowodowało zmniejszenie C_max (27%) i AUC (34%) dabrafenibu podawanego w dawkach wielokrotnych. Nie odnotowano istotnych zmian w AUC hydroksydabrafenibu. AUC karboksydabrafenibu zwiększyło się o 73%, a AUC demetylodabrafenibu zmniejszyło się o 30%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dabrafenibu w wysokości 150 mg 2 razy na dobę i leku zwiększającego odczyn pH, rabeprazolu, w dawce 40 mg raz na dobę spowodowało 3% zwiększenie AUC i 12% zmniejszenie C_max dabrafenibu. Te zmiany w AUC i C_max dabrafenibu uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie oczekuje się, by leki zmieniające pH górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. IPP, antagoniści receptora H₂, leki zobojętniające) zmniejszały biodostępność dabrafenibu. Wpływ dabrafenibu na inne leki. Dabrafenib jest induktorem enzymów, zwiększa syntezę enzymów metabolizujących leki, w tym CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i może nasilać syntezę białek transportujących. Powoduje to zmniejszenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te enzymy i może mieć wpływ na niektóre leki, których działanie jest zależne od aktywności białek transportujących. Zmniejszenie stężenia w osoczu może prowadzić do utraty lub zmniejszenia działania klinicznego tych leków. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów tych preparatów. Enzymy, które mogą ulegać indukcji to: CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT (enzymy sprzęgające glukuronidy). Białko transportowe P-gp, jak również inne białka transportujące, np. MRP-2 mogą być również indukowane. W oparciu o badania kliniczne z rozuwastatyną nie należy spodziewać się indukcji OATP1B1/1B3 i BCRP. W warunkach in vitro dabrafenib powoduje zależne od dawki zwiększenie aktywności CYP2B6 i CYP3A4. W badaniu klinicznym interakcji lekowych wartości C_max i AUC midazolamu podanego doustnie (substrat CYP3A4) zmniejszyły się o odpowiednio 47% i 65% w przypadku jednoczesnego podawania dabrafenibu w dawkach wielokrotnych. Zastosowanie dabrafenibu z warfaryną spowodowało zmniejszenie AUC S- i R- warfaryny odpowiednio o 37% i 33% w porównaniu do zastosowania warfaryny w monoterapii. Wartości C_max S- i R- warfaryny zwiększyły się o 18% i 19%. Należy oczekiwać interakcji z wieloma lekami eliminowanymi przez metabolizm lub transport aktywny. Jeśli ich działanie terapeutyczne będzie miało duże znaczenie dla pacjenta i nie będzie łatwe modyfikowanie dawek na podstawie kontroli skuteczności lub stężenia w osoczu, wówczas należy unikać stosowania takich leków lub należy zachować ostrożność podczas ich stosowania. Należy oczekiwać, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu będzie większe u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie leki indukujące enzymy. Grupy leków, których może to dotyczyć to, między innymi: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, metadon); antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina); leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel); leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna); leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy); leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol); antagoniści kanału wapniowego (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil); glikozydy nasercowe (np. digoksyna); kortykosteroidy (np. deksametazon, metyloprednizolon); leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (np. amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fozamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, tipranawir); hormonalne środki antykoncepcyjne; leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem); leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus); statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna). Wystąpienie indukcji zazwyczaj następuje po upływie 3 dni stosowania wielokrotnych dawek dabrafenibu. Po przerwaniu stosowania dabrafenibu, indukcja ustępuje stopniowo, stężenie wrażliwych substratów CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP-glukuronylotransferazy (UGT) i białek transportujących (np. PgP lub MRP-2) może się zwiększać, a pacjentów należy kontrolować w celu wykrycia objawów toksyczności, jak też może wystąpić konieczność dostosowania dawek tych leków. W warunkach in vitro dabrafenib jest zależnym od mechanizmu działania (ang. „mechanism based”) inhibitorem CYP3A4. W związku z tym, w okresie pierwszych kilku dni leczenia można zaobserwować przejściowe zahamowanie CYP3A4. Wpływ dabrafenibu na systemy transportu substancji. W warunkach in vitro dabrafenib jest inhibitorem ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 i BCRP. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki rozuwastatyny (substrat OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) z wielokrotnymi dawkami dabrafenibu dorosłym pacjentom C_max rozuwastatyny wzrosło 2,6 krotnie, natomiast AUC uległo jedynie minimalnej zmianie (7% wzrost). Istnieje małe prawdopodobieństwo, by zwiększenie C_max rozuwastatyny miało znaczenie kliniczne.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/