Fruzaqla 5 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda zawiera 1 mg lub 5 mg frukwintynibu. Kaps.1 mg zawierają barwniki: tartrazynę (E102) i żółcień pomarańczową (E110). Kaps. 5 mg zawierają barwnik czerwień Allura AC (E129).

Frukwintynib jest selektywnym inhibitorem kinaz tyrozynowych VEGFR-1, -2 i -3, którego działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania angiogenezy guza. Po podaniu doustnym frukwintynibu C_max wynosi ok. 2 h. Frukwintynib wykazał drugi pik wchłaniania po ok. 24 h od podania leku. Po wielokrotnych podaniach raz na dobę ekspozycja na frukwintynib (C_max i AUC_0-24h) zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki wraz ze wzrostem zakresu dawki od 1 do 6 mg (od 0,2 do 1,2 razy dawki zalecanej). Wiązanie frukwintynibu z białkami osocza wynosi ok. 95% w warunkach in vitro i wiązał się on głównie z albuminą ludzkiej surowicy. Frukwintynib jest metabolizowany przez wiele enzymów, w tym CYP450 (podrodziny CYP3A i CYP2C) oraz systemy enzymów innych niż CYP450. Badanie in vivo metabolizmu i bilansu masy frukwintynibu znakowanego [¹⁴C] wykazało, że frukwintynib głównie występuje w ludzkim osoczu w niezmienionej formie, stanowiąc ok. 72% całkowitej ekspozycji w osoczu, a N-demetylowany metabolit za pośrednictwem CYP3A4 stanowi ok. 17% całkowitej ekspozycji w osoczu. Inne szlaki metaboliczne obejmują monooksydację w wielu miejscach, O-demetylację, N-demetylację, pierścień O-dechinazolinowy oraz hydrolizę amidów. Metabolitami II fazy są głównie koniugaty produktów I fazy z kwasem glukuronowym i siarkowym. Średni T_0,5 w fazie eliminacji frukwintynibu wynosi 42 h. U zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki 5 mg radioznakowanego frukwintynibu, ok. 60% dawki zostało odzyskane w moczu (0,5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu), a 30% dawki zostało odzyskane w kale (5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu).

W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC), którzy byli wcześniej leczeni dostępnymi standardowymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, lekami anty-VEGF i anty-EGFR, lub u których podczas leczenia triflurydyną/tipiracylem lub regorafenibem wystąpiła progresja choroby lub nie tolerują tego leczenia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania frukwintynibu u kobiet w ciąży. W oparciu o mechanizm działania, frukwintynib może wywierać szkodliwy wpływ na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wywoływanie wad rozwojowych u płodu. Leku nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania frukwintynibu. Jeśli frukwintynib jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, musi ona zostać poinformowana o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania frukwintynibu podczas karmienia piersią. Nie wiadomo, czy frukwintynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych z badań na zwierzętach dotyczących przenikania frukwintynibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Badania na zwierzętach wykazały, że frukwintynib może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u samców i samic.

Doustnie. Stosowanie leku powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Zalecana dawka frukwintynibu wynosi 5 mg (1 kaps. 5 mg) raz na dobę przyjmowana w przybliżeniu o tej samej porze codziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7-dniowy okres przerwy, co stanowi kompletny cykl trwający 28 dni. Czas trwania leczenia. Leczenie frukwintynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki lub wymioty. Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło mniej niż 12 h, należy ją przyjąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano. Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło więcej niż 12 h, należy ją pominąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano. Jeżeli u pacjenta wystąpiły wymioty po przyjęciu dawki, nie należy ponownie przyjmować dawki w tym samym dniu, lecz kolejnego dnia wznowić stosowanie zgodnie z zaleceniami lekarza. Dostosowanie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Dawkę należy modyfikować w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję. Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować dawki 3 mg przyjmowanej raz na dobę. Zalecany schemat zmniejszania dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych: pierwsze zmniejszenie dawki: 4 mg raz na dobę (4 kaps. o dawce 1 mg raz na dobę); drugie zmniejszenie dawki: 3 mg raz na dobę (3 kaps. o dawce 1 mg raz na dobę). Zalecana modyfikacja dawki leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych (wg NCI CTCAE v5). Nadciśnienie: stopień 3.: wstrzymać stosowanie, jeśli nadciśnienie w stopniu 3. utrzymuje się pomimo rozpoczęcia lub modyfikacji leczenia przeciwnadciśnieniowego. Jeżeli nadciśnienie ulega poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występuje nadciśnienie w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe. Stopień 4.: przerwać stosowanie na stałe. Zdarzenia krwotoczne: stopień 2.: wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego ustąpienia krwawienia lub poprawie do stopnia 1. Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występują zdarzenia krwotoczne w stopniu 2. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie na stałe. Stopień ≥3.: przerwać stosowanie na stałe. Białkomocz: ≥2 g/24 h: wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego braku obecności białka w moczu lub zmniejszenia jego poziomu do <1 g/24 h (stopień 1.).: wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występuje białkomocz na poziomie ≥2 g/24 h po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe. Przerwać stosowanie na stałe w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego. Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby: stopień 2. lub 3.: wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby powrócą do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występują nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby w stopniu 2. lub 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe. Podwyższenie aktywności ALT lub AST stopnia ≥ 2. (>3 x GGN) przy jednoczesnym podwyższeniu poziomu bilirubiny całkowitej >2 x GGN przy braku cholestazy; nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby stopnia 4.: przerwać stosowanie na stałe. Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES): stopień 2.: zastosować leczenie wspomagające. Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Wznowić stosowanie na tym samym poziomie dawki. Stopień 3.: zastosować leczenie wspomagające. Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występuje PPES w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe. Inne działania niepożądane: stopień 3.: wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy reakcja ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej). Jeśli u pacjenta nadal występują inne działania niepożądane w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie na stałe. Stopień 4.: przerwać stosowanie. Rozważyć wznowienie stosowania w zmniejszonej dawce (zgodnie ze schematem powyżej), jeśli toksyczność ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, a potencjalne korzyści będą przeważały nad zagrożeniami. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku ≥65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. W przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. W przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (brak badań w tej populacji). Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu rak jelita grubego z przerzutami. Sposób podania. Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia i należy połykać je w całości. Kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ potencjalny wpływ takich ingerencji jest nieznany.

U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, w tym również przełomu nadciśnieniowego. Przed rozpoczęciem leczenia frukwintynibem pacjentów z wcześniej rozpoznanym nadciśnieniem należy monitorować i poddawać odpowiedniej kontroli zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Postępowanie medyczne w przypadku nadciśnienia polega na stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych i dostosowywaniu dawki frukwintynibu w razie potrzeby. Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe w przypadku nadciśnienia, którego nie można kontrolować terapią przeciwnadciśnieniową lub u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zgłaszano występowanie zdarzeń krwotocznych, w tym zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego. Po leczeniu frukwintynibem u pacjentów zgłaszano występowanie poważnych, a czasem śmiertelnych zdarzeń związanych z krwawieniem. U pacjentów, u których występuje ryzyko krwawienia, w tym otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub inne leki zwiększające ryzyko krwawienia, należy monitorować profil hematologiczny i profil krzepnięcia zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego krwawienia wymagającego natychmiastowej interwencji medycznej należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu. Zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego, w tym również przypadki zakończone zgonem. Podczas leczenia frukwintynibem pacjentów należy okresowo monitorować pod kątem objawów perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu. U pacjentów leczonych frukwintynibem dochodziło do wystąpienia białkomoczu. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia frukwintynibem należy monitorować pacjentów pod kątem białkomoczu zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Jeśli w teście paskowym z moczu zostanie wykryty białkomocz na poziomie ≥2 g/24 h, może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania. U pacjentów, u których doszło do rozwoju zespołu nerczycowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu. Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES) jest najczęściej zgłaszanym dermatologicznym działaniem niepożądanym. W przypadku wykrycia reakcji skórnych stopnia ≥2. może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania leku. U jednego pacjenta zgłoszono wystąpienie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadkie zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się bólem głowy, napadami padaczkowymi, letargiem, splątaniem, zmianami stanu psychicznego, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia przez badanie obrazowe mózgu, najlepiej wykonane metodą MRI. U tych pacjentów, u których doszło do rozwoju PRES, zaleca się przerwanie stosowania frukwintynibu wraz z kontrolą nadciśnienia i wspomagającym postępowaniem medycznym w przypadku innych objawów. U jednego pacjenta leczonego frukwintynibem zgłaszono utrudnione gojenie się ran. Pacjentom zaleca się wstrzymanie stosowania frukwintynibu przez co najmniej 2 tyg. przed operacją. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, nie należy wznawiać podawania frukwintynibu przez co najmniej 2 tyg. po operacji, gdy istnieją dowody na prawidłowe gojenie się ran. Zaleca się unikanie rozpoczynania leczenia frukwintynibem u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) lub jeśli w ciągu ostatnich 12 mies. wystąpił u nich udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny. W przypadku podejrzenia zakrzepicy tętniczej należy natychmiast przerwać stosowanie frukwintynibu. Substancje pomocnicze. Kaps. 1 mg zawierają tartrazynę (E102) i żółcień pomarańczową (E110), które mogą powodować reakcje alergiczne. Kaps. 5 mg zawierają czerwień Allura AC (E129), która może powodować reakcje alergiczne.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podczas stosowania tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Poważne działania niepożądane
Należy natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z poniższych poważnych
działań niepożądanych.

Wysokie ciśnienie krwi
Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeżeli u pacjenta wystąpią poniższe objawy:
- silny ból głowy,
- wrażenie bliskiego omdlenia lub zawroty głowy,
- splątanie,
- silny ból w klatce piersiowej.

Krwawienie
Lek FRUZAQLA może powodować silne krwawienie z układu pokarmowego, np. z żołądka, gardła,
odbytnicy lub jelita. W przypadku wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zwrócić
się po pomoc medyczną:
- krew w kale lub czarne stolce,
- krew w moczu,
- ból żołądka,
- odkrztuszanie krwi/wymiotowanie krwią.

Poważne problemy z żołądkiem i jelitami spowodowane perforacją przewodu pokarmowego
Leczenie lekiem FRUZAQLA może prowadzić do wystąpienia perforacji w przewodzie
pokarmowym.
W przypadku wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zwrócić się po pomoc
medyczną:
- odkrztuszanie krwi/wymiotowanie krwią,
- silny ból żołądka (brzucha) lub nieustępujący ból żołądka,
- czerwone lub czarne stolce.

Odwracalny obrzęk mózgu (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii)
W przypadku wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zwrócić się o ratunkową pomoc
medyczną i skontaktować się ze swoim lekarzem:
- ból głowy,
- splątanie,
- napady padaczkowe,
- zmiany widzenia.

Inne działania niepożądane
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych niżej działań niepożądanych należy
poinformować o tym lekarza:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej 1 na 10 pacjentów):
- zmniejszenie liczby płytek krwi (komórek, które pomagają w krzepnięciu krwi) wykazane w
  badaniach krwi (małopłytkowość) – co może powodować łatwe powstawanie siniaków lub
  krwawienie,
- zmniejszenie aktywności tarczycy (niedoczynność tarczycy), co może powodować zmęczenie,
  przyrost masy ciała oraz zmiany dotyczące skóry i włosów,
- spadek masy ciała i zmniejszony apetyt (anoreksja),
- wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie),
- zmiany barwy głosu lub chrypka (dysfonia),
- częste lub luźne wypróżnienia (biegunka),
- bolesność lub suchość w jamie ustnej, afty lub owrzodzenia (zapalenie jamy ustnej),
- podwyższone poziomy enzymów wątrobowych w badaniach krwi, w tym aminotransferazy
  asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej,
- podwyższone poziomy bilirubiny we krwi (nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby),
- zaczerwienienie, ból, pęcherze i obrzęk wewnętrznych części dłoni lub podeszwy stóp (zespół
  erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej),
- ból kości, mięśni, w klatce piersiowej lub szyi (dyskomfort mięśniowo-szkieletowy),
- ból stawów,
- obecność białka w moczu (białkomocz),
- osłabienie, brak siły i energii, nadmierne zmęczenie (astenia/zmęczenie).

Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):
- zakażenie płuc (zapalenie płuc),
- zakażenie w obrębie nosa i gardła (górnych dróg oddechowych),
- zakażenie bakteryjne,
- zmniejszenie liczby krwinek białych w badaniach krwi (leukopenia) – co może zwiększać
  ryzyko zakażeń,
- zmniejszenie liczby neutrofilów (rodzaj krwinek białych) w badaniach krwi (neutropenia) – co
  może zwiększać ryzyko zakażeń,
- niskie stężenie potasu stwierdzone w badaniach krwi (hipokaliemia),
- krwawienia z nosa,
- ból gardła,
- krwawienie z przewodu pokarmowego, np. z żołądka, odbytnicy lub jelita (krwotok z przewodu
  pokarmowego),
- otwór w żołądku (perforacja przewodu pokarmowego),
- podwyższone poziomy enzymów trzustkowych w badaniach krwi (co może być oznaką
  problemów z trzustką),
- ból zęba, dziąsła lub ból warg (ból jamy ustnej),
- wysypka,
- owrzodzenia w jamie ustnej (zapalenie błony śluzowej).

Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów):
- odwracalny obrzęk mózgu (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii),
- ból w okolicy żołądka, nudności, wymioty i gorączka, które mogą być objawami zapalenia
  trzustki,
- silny ból w prawej górnej lub środkowej części brzucha, nudności i wymioty, które mogą być
  objawami zapalenia pęcherzyka żółciowego,
- opóźnione gojenie się ran.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- nagły, silny ból brzucha, klatki piersiowej lub pleców, który może być objawem pęknięcia
  ściany aorty (rozwarstwienia aorty).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku. 

Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) w dawce 600 mg raz na dobę spowodowało zmniejszenie AUC_inf frukwintynibu o 65% i spowodowało obniżenie C_max o 12%. Należy unikać jednoczesnego stosowania frukwintynibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A. Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w zakresie AUC oraz C_max frukwintynibu. Podczas jednoczesnego stosowania wraz z inhibitorami CYP3A nie jest potrzebne dostosowywanie dawki frukwintynibu. Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z rabeprazolem (IPP) w dawce 40 mg raz na dobę nie spowodowało znaczących klinicznie zmian w AUC frukwintynibu. Podczas jednoczesnego stosowania wraz z lekami obniżającymi poziom kwasu żołądkowego nie jest potrzebne dostosowywanie dawki frukwintynibu. Podawanie w skojarzeniu pojedynczej dawki eteksylanu dabigatranu wynoszącej 150 mg (substrat P-gp) wraz z pojedynczą dawką frukwintynibu wynoszącą 5 mg spowodowało obniżenie AUC dabigatranu o 9%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki substratów P-gp podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny (substrat BCRP) wraz z pojedynczą dawką 5 mg frukwintynibu spowodowało obniżenie AUC rozuwastatyny o 19%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki substratów BCRP podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem.

Takeda Pharma Sp. z o.o.
ul. Prosta 68
00-838 Warszawa
22-608-13-00
[email protected]
www.takeda.com/pl-pl