Gefitinib Sandoz 250 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 250 mg gefitynibu. Preparat zawiera laktozę.

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu i jest skuteczny u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR niezależnie od rzutu leczenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Po podaniu doustnym lek jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje zazwyczaj po 3-7 h po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na lek. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47 %, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pgp odpowiedzialnego za transport przezbłonowy. Lek jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4 i CYP2D6. Określono 5 metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-demetylowany gefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Lek wydalany jest głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów. Średni T_0,5 u pacjentów z nowotworem wynosi 41 h. Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2-8 -krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7-10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2-3-krotnie większe przez cały okres 24 h między kolejnymi dawkami.

Monoterapia dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią.

Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Doustnie. Dorośli: 250 mg raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki, powinna ona zostać zażyta jak najszybciej, jeśli jednak czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 h, nie należy zażywać pominiętej dawki. Nie należy zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia gefitynibem w dawce 250 mg. U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (B lub C wg Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu we krwi i ryzyko zwiększenia toksyczności leku. Należy dokładnie monitorować działania niepożądane u tych pacjentów. Stężenie leku nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie. Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z CCr >20 ml/min ani u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane. Sposób podania. Lek można stosować z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 min). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 min). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.

Przed zastosowaniem gefitynibu w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP należy u wszystkich pacjentów podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). Ze względu na ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, w razie nasilenia się u pacjenta objawów takich, jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie preparatem i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lek należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie. Czynnikami ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię są: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS ≥2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤50 %), niedługi czas od rozpoznania NDRP (<6 mies.), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥55 lat), współistniejąca choroba serca. Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z chemioterapią występowało głównie podczas pierwszych 4 tyg. leczenia. W trakcie stosowania leku zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć odstawienie leku. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny ≤20 ml/min. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia (ze względu na możliwość odwodnienia). Należy zalecić konsultację okulistyczną, jeśli u pacjenta wystąpią: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienie oka lub jeśli objawy te nasilą się. W przypadku stwierdzenia wrzodziejącego zapalenia rogówki należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania gefitynibu z lekami, z którymi daje interakcje: induktorami CYP3A4 (unikać leczenia skojarzonego, ze względu na osłabienie skuteczności gefitynibu), silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4, zwłaszcza u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 (zwiększenie stężenia gefitynibu), warfaryną (kontrolować parametry krzepnięcia), lekami powodującymi zwiększenie pH soku żołądkowego (zmniejszenie biodostępności i skuteczności gefitynibu). Gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny. U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP. Ze względu na zawartość laktozy, nie stosować preparatu u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tab. powl., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem, gdyż może być konieczne pilne leczenie.

− Reakcja alergiczna (często), zwłaszcza z takimi objawami, jak obrzęk twarzy, warg, języka lub
   gardła, trudności w połykaniu, pokrzywka i trudności w oddychaniu;
− Poważny brak tchu lub nagłe nasilenie duszności, z którymi może występować kaszel lub
   gorączka. Mogą to być objawy zapalenia płuc o nazwie „śródmiąższowa choroba płuc”. Mogą one
   występować w przybliżeniu u 1 na 100 pacjentów przyjmujących lek Gefitinib Sandoz i mogą
   zagrażać życiu.
− Ciężkie reakcje skórne (rzadko) obejmujące duże powierzchnie ciała. Objawami mogą być:
   zaczerwienienie, ból, owrzodzenie, powstawanie pęcherzy i złuszczanie się skóry. Zmiany mogą
   obejmować wargi, nos, oczy i narządy płciowe.
− Odwodnienie (często) spowodowane przez długotrwałą lub ciężką biegunkę, wymioty, nudności
   lub brak apetytu.
− Zaburzenia dotyczące oczu (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie, łzawienie,
   nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs. Objawy te mogą wskazywać na
   owrzodzenie powierzchni oka (rogówki).

W razie wystąpienia następujących działań niepożądanych należy zwrócić się do lekarza tak
szybko, jak to możliwe:

Bardzo częste (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób):
- biegunka
- wymioty
- nudności
- reakcje skórne, takie jak wysypka przypominająca trądzik, czasami swędząca z suchością i (lub)
  pękaniem skóry
- utrata apetytu
- osłabienie
- zaczerwienienie lub ból w jamie ustnej
- zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego o nazwie „aminotransferaza alaninowa” widoczne
  w badaniu krwi (jeśli aktywność ta jest za duża, lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie
  stosowania leku Gefitinib Sandoz).

Częste (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób):
- suchość w jamie ustnej
- suchość, zaczerwienienie lub świąd oczu
- zaczerwienienie i ból powiek
- zaburzenia dotyczące paznokci
- utrata włosów
- gorączka
- krwawienie (np. krwawienie z nosa lub obecność krwi w moczu)
- obecność białka w moczu (wykrywana w badaniach moczu)
- zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności enzymu wątrobowego o nazwie „aminotransferaza
  asparaginianowa” widoczne w badaniu krwi (jeśli aktywność ta jest za duża, lekarz może zalecić
  pacjentowi przerwanie stosowania leku Gefitinib Sandoz)
- zwiększenie stężenia kreatyniny widoczne w badaniu krwi (oceniającym czynności nerek)
- zapalenie pęcherza moczowego (odczucie pieczenia podczas oddawania moczu i częsta, nagła
  potrzeba oddania moczu).

Niezbyt częste (mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób):
- zapalenie trzustki (objawami mogą być: bardzo silny ból w nadbrzuszu i ciężkie nudności
  i wymioty)
- zapalenie wątroby (z takimi objawami, jak ogólne złe samopoczucie z żółtaczką [zażółcenie skóry i
  oczu] lub bez żółtaczki); działanie to występuje niezbyt często, ale u niektórych osób prowadziło
  do zgonu
- perforacja przewodu pokarmowego
- reakcja skórna na dłoniach i podeszwach stóp, w tym mrowienie, drętwienie, ból, obrzęk lub
  zaczerwienienie (znana jako zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej lub zespół ręka-stopa).

Rzadkie (mogą występować u mniej niż 1 na 1000 osób):
- zapalenie skórnych naczyń krwionośnych (może spowodować wystąpienie siniaków lub
  nieblednącą wysypkę na skórze)
- krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (odczucie pieczenia podczas oddawania moczu
  i częsta, nagła potrzeba oddania moczu z domieszką krwi).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Gefitynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i częściowo przez CYP2D6. Inhibitory CYP3A4, zwłaszcza silne, tj.: ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna, telitromycyna mogą zwiększać stężenie gefitynibu we krwi; zwiększenie ekspozycji jest większe u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 - należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem toksyczności gefitynibu, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem CYP3A4. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 - jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem toksyczności gefitynibu. Substancje indukujące CYP3A4, np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie we krwi - unikać jednoczesnego stosowania, ze względu na ryzyko osłabienia skuteczności gefitynibu. Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, np. inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H₂ mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu we krwi, a tym samym osłabiać jego skuteczność. Duże dawki krótkodziałających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT); obserwowano krwawienia i zwiększone wartości INR. Stosowanie gefitynibu z winorelbiną nasila neutropenię. Gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. Może to mieć znaczenie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratami CYP2D6 - należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki takiego leku. Obserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%) - substrat CYP2D6. Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane. Gefitynib jest substratem dla Pgp; dostępne dane nie wskazują, aby te obserwacje miały znaczenie kliniczne.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl