Grumabix 500 mg tabletki powlekane

1 tabl. zawiera 500 mg octanu abirateronu. Preparat zawiera laktozę.

Inhibitor biosyntezy androgenów. Octan abirateronu jest zamieniany in vivo do abirateronu. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20- liazy). Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach. Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami LHRH lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór. Leczenie octanem abirateronu zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (przy zastosowaniu testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub orchidektomią). Octan abirateronu zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub za pomocą orchidektomii. Po doustnym podaniu na czczo octanu abirateronu, C_max w osoczu osiągane jest po ok. 2 h. Podawanie leku z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo skutkowało nawet 10-krotnym zwiększeniem (AUC) i 17-krotnym (C_max) zwiększeniem średniego całkowitego wpływu abirateronu na organizm, zależnego od zawartości tłuszczu w posiłku. Przyjmowanie octanu abirateronu z posiłkami może potencjalnie skutkować dużą zmiennością ekspozycji. Abirateron wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Po doustnym podaniu octan abirateronu jest hydrolizowany do abirateronu, który następnie podlega metabolizmowi m.in. sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu, głównie w wątrobie. Średni T_0,5 abirateronu w osoczu wynosi ok. 15 h. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg ok. 88% dawki znajduje się w kale, a ok. 5% w moczu.

W skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do: leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ADT); leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie; leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie abirateronu z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223.

Leku nie stosuje się u kobiet i jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę. Leku nie stosuje się u kobiet w wieku rozrodczym. Nie wiadomo czy abirateron lub jego metabolity są wykrywalne w nasieniu. Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży. W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w okresie rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Karmienie piersią - leku nie stosuje się u kobiet. Abirateron wpływał na płodność u samców i samic szczurów, lecz te działania były całkowicie przemijające.

Doustnie. Lek powinien być zalecany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją. Zalecana dawka wynosi 1000 mg (2 tabl. 500 mg) podawana jednorazowo raz na dobę. Leku nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu. W leczeniu mHSPC abirateron stosuje się w skojarzeniu z 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. W leczeniu mCRPC abirateron stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami gonadoliberyny (LHRH). Zalecana obserwacja. Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies. leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy oceniać co miesiąc. Jednakże, pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca należy badać co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies. terapii, a następnie co miesiąc. U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która rozwinęła się w trakcie leczenia abirateronem, należy utrzymywać stężenie potasu na poziomie ≥4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3. w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Nie należy wznawiać leczenia abirateronem, aż nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 1. lub wartości wyjściowych. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki dobowej, zarówno abirateronu, jak i prednizonu lub prednizolonu, należy wznowić leczenie zwykle stosowaną dawką dobową następnego dnia. Hepatotoksyczność. U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność AlAT lub AspAT ponad 5-krotnie powyżej GGN), należy natychmiast wstrzymać leczenie. Wznowienie leczenia po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych może być kontynuowane w zmniejszonej dawce 500 mg raz na dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przynajmniej co 2 tyg. przez 3 mies., a następnie co miesiąc. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg na dobę, należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, klasy A wg Child-Pugh. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) wykazano ok. 4-krotne zwiększenie całkowitego wpływu abirateronu na organizm po jednorazowej dawce doustnej 1000 mg. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Zastosowanie leku należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem. Nie należy stosować leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - należy zachować ostrożność u tych pacjentów. Nie istnieje odpowiednie zastosowanie abirateronu w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podania. Leku nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Przyjmowanie leku z jedzeniem zwiększa całkowite narażenie organizmu na abirateron. Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 2 h po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Abirateron może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów, wynikającego z hamowania CYP17. Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku zwiększenia ciśnienia tętniczego, hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Badania fazy 3 przeprowadzone z octanem abirateronu nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA lub niewydolnością serca klasy II do IV lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca <50%. Z badań wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi arytmiami komorowymi, wymagającymi leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie, nieopanowane nadciśnienie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca (np. echokardiografię). Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Podczas leczenia należy co 2 tyg. przez 3 mies., a następnie co miesiąc monitorować ciśnienie krwi, stężenie potasu w osoczu, zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. U pacjentów z hipokaliemią, podczas leczenia abirateronem, stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć odstawienie tego leczenia, gdy nastąpi znaczne pogorszenie czynności serca. Ze względu na ryzyko zaburzeń czynności wątroby, należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies. leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii. Nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania leku u pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B lub C wg Child-Pugh). Zastosowanie leku należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem. Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niewydolności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie abirateronu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów. Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej. U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie abirateronu w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilić to działanie. U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego można spodziewać się słabszej odpowiedzi na leczenie. Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu octanu abirateronu z prednizonem/prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid; dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności jednocześnie stosowanego octanu abirateronu z cytotoksyczną chemioterapią. U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących abirateron, mogą wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych. U pacjentów leczonych octanem abirateronu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a po odstawieniu octanu abirateronu ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie lekami związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy. Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. Leczenie abirateronem i prednizonem/prednizolonem, w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów bezobjawowych lub z niewielkimi objawami z rakiem gruczołu krokowego. Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. powl. 500 mg zawiera 11,76 mg sodu, co odpowiada 0,6% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy przerwać zażywanie leku Grumabix i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli
pacjent zauważy którykolwiek z objawów:
- Osłabienie siły mięśni, drżenie (drgania) mięśni lub kołatanie serca (palpitacje). Mogą być to objawy
  niskiego stężenia potasu we krwi.

Inne działania niepożądane stwierdzane:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
Obrzęki nóg lub stóp, niskie stężenie potasu we krwi, podwyższone wyniki testów czynnościowych
wątroby, wysokie ciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych, biegunka.

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
Wysokie stężenie lipidów we krwi, ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu serca (migotanie
przedsionków), niewydolność serca, szybki rytm serca, ciężkie zakażenie - posocznica (sepsa),
złamania kości, niestrawność, krew w moczu, wysypka.

Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów):
Zaburzenia czynności nadnerczy (związane z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej),
nieprawidłowy rytm serca (arytmia), osłabienie mięśni i (lub) ból mięśni.

Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentów):
Podrażnienie płuc (zwane także alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych).

Ostra niewydolność wątroby.

Częstość nieznana (częstość nie możne być określona na podstawie dostępnych danych):
Zawał serca, zmiany w EKG (wydłużenie odstępu QT) oraz ciężkie reakcje alergiczne, powodujące
trudności z przełykaniem lub oddychaniem, obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, lub swędzącą
wysypkę.

Może nastąpić utrata masy kostnej u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego. Lek
GRUMABIX w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem może nasilać to działanie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Podawanie z jedzeniem znacząco zwiększa wchłanianie octanu abirateronu. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu podawanego razem z jedzeniem, dlatego nie wolno leku podawać razem z jedzeniem. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę - silny induktor CYP3A4 w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, skutkowało zmniejszeniem średniego AUC_∞ abirateronu w osoczu o 55%. Podczas terapii należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.: fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. W innym badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu. Abirateron jest inhibitorem metabolizmu CYP2D6 i CYP2C8. W badaniu określającym wpływ octanu abirateronu (w skojarzeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się ok. 2,9 razy. AUC₂₄ dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o ok. 33%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z lekami aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, szczególnie z lekami z wąskim indeksem terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki leków z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6. Przykłady leków metabolizowanych przez CYP2D6: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie 3 wymagają CYP2D6 do wytworzenia metabolitów czynnych przeciwbólowo). W badaniu interakcji lekowych dotyczących CYP2C8, przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i MIV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. Należy obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy toksyczności, związane z jednocześnie stosowanymi substratami CYP2C8 z wąskim indeksem terapeutycznym. Przykładami leków metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid. W warunkach in vitro, główne metabolity: siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, hamowały wychwyt wątrobowy nośnikiem OATP1B1, co może skutkować zwiększeniem stężeń leków eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje z tym nośnikiem. Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania abirateronu z lekami, które mogą wydłużać odstęp QT, lub lekami, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, itp. Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA) - nie zaleca się stosowania z abirateronem.

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. Mariana Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów k/Warszawy
22-732-77-00
[email protected]
www.adamed.com