Hycamtin 4 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 1 mg lub 4 mg topotekanu w postaci chlorowodorku.

Lek przeciwnowotworowy, którego działanie polega na hamowaniu topoizomerazy-I (enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi). Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5-1,5 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie, codziennie przez 5 dni, topotekan wykazywał stosunkowo krótki okres półtrwania (2-3 h). Topotekan wiąże się z białkami osocza w ok. 35%. Głównym mechanizmem eliminacji leku jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. W niewielkiej części metabolizowany jest do pochodnej N-demetylowej. Metabolizm stanowi mniej niż 10% eliminacji leku. Około 51% dawki leku jest wydalane z moczem jako całkowity topotekan, a 3% jako N-demetylowa pochodna. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosi 18%, natomiast 1,7% stanowi pochodna N-demetylowa topotekanu.

W monoterapii: leczenie pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna; leczenie pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie. W skojarzeniu z cisplatyną: leczenie pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia.

Ciężka nadwrażliwość na topotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 10⁹/l i (lub) liczbą płytek krwi ≤100 x 10⁹/l. Okres karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu. Podobnie jak inne cytotoksyczne preparaty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia topotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych oraz niezostawanie ojcem dziecka podczas otrzymywania topotekanu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża. Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią. Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki. W przypadku rozpoczęcia leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne preparaty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

Dożylnie. Lek należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii. W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l i stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórowy rak płuca: zalecana dawka początkowa wynosi 1,5 mg/m² pc./dobę podana w 30-minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez 5 kolejnych dni, co 3 tyg. licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby. Kolejnych dawek topotekanu nie należy podawać do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥1 x 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l) trwającą 7 dni lub dłużej lub u pacjentów z ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii należy zmniejszyć dawkę topotekanu do dawki 1,25 mg/m² pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m² pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek zmniejszy się poniżej 25 x 10⁹/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m² pc. i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Rak szyjki macicy: zalecana dawka początkowa wynosi 0,75 mg/m² pc./dobę podana w 30-minutowym wlewie dożylnym, codziennie w dniach: 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m² pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów lub do wystąpienia objawów postępu choroby. Kolejnych dawek topotekanu nie należy podawać do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek ≥100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l), trwającą 7 dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20% do 0,60 mg/m² pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m² pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się <25 x 10⁹/l. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu - zalecana dawka u pacjentów w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca z CCr 20-39 ml/min wynosi 0,75 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni; nie są dostępne wystarczające dane pozwalające określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z CCr <20 ml/min - nie stosować. U pacjentek z rakiem szyjki macicy leczonych w ramach badań klinicznych, w których stosowano topotekan z cisplatyną, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy krwi wynosiło ≤1,5 mg/dl. Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny w odniesieniu do zmniejszenia dawki lub kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny we krwi >10 mg/dl). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny we krwi w zakresie 1,5-10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie - w dawce 1,5 mg/m2 pc. przez 5 dni co 3 tyg.; obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Dzieci i młodzież. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone; nie jest możliwe określenie zaleceń odnośnie stosowania. Sposób podania. Lek podaje się dożylnie, w infuzji. Preparat przed użyciem musi być rozpuszczony, a następnie rozcieńczony.

W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek. Topotekan może spowodować ciężką mielosupresję (zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy). U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Pacjentów przyjmujących topotekan należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności płucnej (kaszel, gorączka, duszność, niedotlenienie), dotyczy to zwłaszcza pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie, włóknieniem płuc, rakiem płuca, po ekspozycji narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące oraz pacjentów stosujących leki pneumotoksyczne i (lub) czynniki wzrostu kolonii; w przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Ze względu na ryzyko wystąpienia istotnej klinicznie małopłytkowości, należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie terapii topotekanem u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza. Szczególnie ostrożnie stosować preparat u pacjentów w złym stanie ogólnym (PS >1) i systematycznie kontrolować stan pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS=3. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z CCr <20 ml/min ani u pacjentów ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny we krwi >10 mg/dl). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny we krwi w zakresie 1,5-10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie - w dawce 1,5 mg/m² pc. przez 5 dni co 3 tyg.; obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy że uznaje się go za „wolny od sodu”. Jeśli jednak do rozcieńczenia preparatu przed podaniem zastosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu w stosunku wagowo-objętościowym), otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane: należy powiadomić lekarza
Poniższe bardzo częste działania niepożądane mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów
otrzymujących lek Hycamtin:
•  Objawy zakażenia: Hycamtin może zmniejszać ilość białych krwinek i zmniejszać odporność
   na zakażenia. Może to powodować zagrożenie dla życia. Objawy obejmują:
   - gorączkę,
   - poważne pogorszenie ogólnego stanu zdrowia,
   - objawy miejscowe, np. zapalenie gardła lub dolegliwości ze strony dróg moczowych
     (takie jak pieczenie podczas oddawania moczu, które może być objawem zakażenia dróg
     moczowych).
• Silny ból brzucha, gorączka i ewentualnie biegunka (rzadko krwawa), które sporadycznie
   mogą być objawami zapalenia jelita (zapalenia okrężnicy).

Poniższe rzadkie działania niepożądane mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów
otrzymujących lek Hycamtin:
• Zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc): Największe ryzyko dotyczy pacjentów z
  istniejącą chorobą płuc, poddawanych w przeszłości naświetlaniu płuc promieniowaniem
  jonizującym lub leczonych lekami, które spowodowały uszkodzenie płuc. Objawy obejmują:
   - trudności w oddychaniu,
   - kaszel,
   - gorączkę.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy
opisanych powyżej stanów, ponieważ może być konieczne leczenie szpitalne.

Bardzo częste działania niepożądane
Mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów otrzymujących lek Hycamtin:
• Zmęczenie i osłabienie (przemijająca niedokrwistość). W niektórych przypadkach może być
  konieczne przetoczenie krwi.
• Nieadekwatne siniaczenie lub krwawienie spowodowane zmniejszeniem liczby komórek krwi
  odpowiedzialnych za krzepnięcie. Może to prowadzić do nasilonego krwawienia po
  stosunkowo niewielkich urazach, takich jak niewielkie skaleczenia. Rzadko może wystąpić
  bardziej nasilone krwawienie (krwotok). Należy poradzić się lekarza jak zminimalizować
  ryzyko krwawienia.
• Zmniejszenie masy ciała i utrata apetytu (anoreksja); zmęczenie; osłabienie.
• Nudności (mdłości), wymioty, biegunka, bóle brzucha, zaparcia.
• Stany zapalne i owrzodzenie ust, języka lub dziąseł.
• Podwyższenie ciepłoty ciała (gorączka).
• Wypadanie włosów.

Częste działania niepożądane
Mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów otrzymujących lek Hycamtin:
• Reakcje alergiczne lub nadwrażliwości (w tym wysypka).
• Żółte zabarwienie skóry.
• Złe samopoczucie.
• Swędzenie.

Rzadkie działania niepożądane
Mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów otrzymujących lek Hycamtin:
• Ciężkie reakcje alergiczne lub reakcje anafilaktyczne.
• Obrzęk spowodowany nagromadzeniem płynu (obrzęk naczynioruchowy).
• Niewielki ból i stan zapalny w miejscu wkłucia.
• Swędząca wysypka (lub pokrzywka).

Działania niepożądane o nieznanej częstości
Częstość niektórych działań niepożądanych jest nieznana (działania zgłoszone w raportach
spontanicznych, częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• Ostry ból żołądka, nudności, wymioty z krwią, czarny lub krwawy stolec (możliwe objawy
   perforacji przewodu pokarmowego).
• Owrzodzenie jamy ustnej, problemy z przełykaniem, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka,
   krwawe stolce (możliwe objawy zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, żołądka i (lub) jelit).

Podczas leczenia raka szyjki macicy, mogą wystąpić działania niepożądane innego leku (cisplatyny)
stosowanego jednocześnie z lekiem Hycamtin. Te działania niepożądane są opisane w ulotce dla
pacjenta dotyczącej cisplatyny.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego leku w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi. W badaniu populacyjnym jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej).

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl