Iclusig 45 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 15 mg lub 45 mg ponatynibu (w postaci chlorowodorku). Preparat zawiera laktozę jednowodną.

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych. Ponatynib jest silnym inhibitorem pan BCR-ABL z elementami budowy chemicznej, w tym z potrójnym wiązaniem węglowym, zapewniającymi duże powinowactwo do naturalnej BCR-ABL, jak również do zmutowanych form kinazy ABL. Ponatynib hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL oraz mutacji T315I ABL z wartością IC₅₀ wynosząca, odpowiednio, 0,4 i 2,0 nM. W testach komórkowych ponatynib był w stanie pokonać oporność na imatynib, dazatynib i nilotynib zależną od mutacji domeny kinazy BCR-ABL. W nieklinicznych testach mutagenezy stwierdzono, że stężenie ponatynibu wynoszące 40 nM jest wystarczające do zmniejszenia żywotności komórek z ekspresją wszystkich badanych mutacji BCR-ABL (w tym T315I) o >50% i zahamowania występowania klonów mutacji. W komórkowym teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji BCR-ABL, która wykazałaby oporność na ponatynib w stężeniu 40 nM. Ponatynib powodował kurczenie się guza i wydłużał przeżywalność myszy z nowotworem z ekspresją normalnej BCR-ABL lub jej mutacji T315I. Po dawkach 30 mg lub większych minimalne stężenie ponatynibu w osoczu w stanie równowagi zwykle przekraczało 21 ng/ml (40 nM). Po dawkach 15 mg lub większych u 32 z 34 pacjentów (94%) wykazano ≥50% zmniejszenie fosforylacji CRK-like (CRKL), biologicznego wskaźnika inhibicji BCR-ABL, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Ponatynib hamuje aktywność innych klinicznie znaczących kinaz przy wartościach IC50 poniżej 20 nM i wykazuje aktywność komórkową wobec RET, FLT3 i KIT członków rodzin kinaz FGFR, PDGFR i VEGFR. Po podaniu doustnym C_max ponatynibu występuje po ok. 4 h. Lek wiąże się w wysokim stopniu (>99%) z białkami osocza w warunkach in vitro. Stosunek zawartości ponatynibu we krwi/osoczu wynosi 0,96. Ponatynib nie jest substratem lub jest słabym substratem zarówno P-gp, jak i białka oporności raka sutka (BCRP); nie jest substratem ludzkich polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) ani transporterów anionów organicznych OCT-1. Ponatynib jest metabolizowany do nieaktywnego kwasu karboksylowego przez esterazy i (lub) amidazy oraz jest metabolizowany przez CYP3A4 do N-demetylo metabolitu, który jest 4 razy mniej aktywny od ponatynibu. Kwas karboksylowy i N-demetylo metabolit stanowią, odpowiednio, 58% i 2% stężenia ponatynibu w krwioobiegu. Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu leku w dawce 45 mg, końcowy T_0,5 eliminacji ponatynibu wynosi 22 h, a warunki stanu równowagi są zwykle osiągane w ciągu 1 tyg. nieprzerwanego podawania. Lek jest eliminowany głównie ze stolcem (ok. 87%); w moczu (ok. 5%); niezmieniony ponatynib stanowi 24% i <1% podanej dawki w, odpowiednio, stolcu i moczu; pozostałą część dawki stanowią metabolity.

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z: fazą przewlekłą, fazą akceleracji lub fazą przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I; ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+ ALL) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem i dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub u pacjentów z mutacją T315I. Lek jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Patrz ocena stanu układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia w punkcie "Dawkowanie" oraz sytuacje, w których można rozważyć alternatywne leczenie w punkcie "Środki ostrożności".

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Lek można stosować w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży, należy poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobietom zdolnym do poczęcia leczonym ponatynibem należy odradzić zachodzenie w ciążę, a mężczyznom leczonym ponatynibem należy odradzić płodzenie dziecka w okresie leczenia. W trakcie leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie wiadomo czy ponatynib wpływa na skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji. Podczas leczenia ponatynibem należy przerwać karmienie piersią. U szczurów leczenie ponatynibem wywierało wpływ na płodność samic, a płodność samców pozostawała niezmieniona.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Podczas leczenia można stosować wspomaganie układu krwiotwórczego przez przetaczanie płytek krwi i hematopoetycznych czynników wzrostu, jeśli będzie to wskazane klinicznie. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Pacjenci z CML i ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Filadelfia (Ph+ ALL) wcześniej leczeni innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub z mutacją T315I: zalecana dawka początkowa wynosi 45 mg ponatynibu raz na dobę. Dostępne są tabletki powlekane 45 mg umożliwiające podawanie standardowej dawki 45 mg. Leczenie należy kontynuować do stwierdzenia u pacjenta oznak progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia odpowiedzi na leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi. Należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem w razie nieosiągnięcia pełnej odpowiedzi hematologicznej w ciągu 3 mies. (90 dni). Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Należy rozważyć zmniejszenie dawki leku do 15 mg u pacjentów z fazą przewlekłą (CP) CML, którzy osiągnęli odpowiedź molekularną (MR2, tj. ≤1% BCR-ABL1^IS), biorąc pod uwagę następujące czynniki w indywidualnej ocenie pacjenta: ryzyko ze strony układu krążenia, działania niepożądane leczenia ponatynibem, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz poziomu transkryptów BCR-ABL. W razie zmniejszania dawki zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi. U pacjentów z utratą odpowiedzi, dawkę można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki 30 mg lub 45 mg doustnie raz na dobę. Leczenie preparatem należy kontynuować do czasu utraty odpowiedzi po ponownym zwiększeniu dawki lub wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności. Pacjenci z nowo zdiagnozowaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią: zalecana dawka początkowa to 30 mg ponatynibu raz na dobę w skojarzeniu z chemioterapią, ze zmniejszeniem dawki do 15 mg raz na dobę po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi z ujemną MRD (minimalna choroba resztkowa) (≤0,01% BCR-ABL1) na końcu leczenia indukcyjnego. U pacjentów z utratą ujemnej MRD można ponownie zwiększyć dawkę ponatynibu do wcześniej tolerowanej dawki maksymalnie do 30 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia ponatynibem w skojarzeniu z chemioterapią należy kontynuować leczenie ponatynibem w monoterapii aż do utraty odpowiedzi po podaniu dawki ponownie podwyższonej lub wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności. Profilaktyka lub leczenie zajęcia OUN, leczenie indukcyjne steroidami, terapia skierowana przeciwko CD20 u pacjentów z CD20+ lub chemioterapia powinny być zgodne z odpowiednimi ChPL i standardowymi wytycznymi klinicznymi. Należy rozważyć przerwanie stosowania ponatynibu, jeśli po fazie leczenia indukcyjnego nie wystąpiła całkowita odpowiedź molekularna. Postępowanie w razie działań toksycznych. W leczeniu hematologicznej i niehematologicznej toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie podawania leku. W razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy wstrzymać leczenie. W przypadku stosowania leku w skojarzeniu z chemioterapią należy zastosować standardowe zmniejszenie dawki leków stosowanych w chemioterapii (odpowiednie ChPL i standardowe wytyczne kliniczne). U pacjentów, u których działania niepożądane ustąpiły lub zmniejszyło się ich nasilenie, można rozważyć wznowienie podawania ponatynibu i stopniowe zwiększenie dawki do dawki dobowej podawanej przed wystąpieniem danego działania niepożądanego, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Modyfikacje dawki w przypadku mielosupresji. W przypadku neutropenii (ANC <1,0 x 10⁹/l) i małopłytkowości (liczba płytek <50 x 10⁹/l), które nie są związane z białaczką: pierwsze wystąpienie - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić podawanie tej samej dawki po powrocie do ANC ≥1,5 x 10⁹/l i liczby płytek ≥75 x 10⁹/l; ponowne wystąpienie po dawce 45 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić podawanie dawki 30 mg po powrocie do ANC ≥1,5 x 10⁹/l i liczby płytek ≥75 x 10⁹/l; ponowne wystąpienie po dawce 30 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić podawanie dawki 15 mg po powrocie do ANC ≥1,5 x 10⁹/l i liczby płytek ≥75 x 10⁹/l. Postępowanie w przypadku niedrożności tętnic i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W razie podejrzewania wystąpienia u pacjenta zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie ponatynibem. Decyzja o wznowieniu leczenia po ustąpieniu zdarzenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic. Jeżeli nadciśnienia nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie ponatynibem. Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia trzustki i zwiększenia aktywności lipazy. Zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) zwiększenie aktywności lipazy stopnia 2. (>1,5-2,0 x IGGN lub >2,0-5,0 x IGGN i bezobjawowe): należy kontynuować leczenie ponatynibem w tej samej dawce. Bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. (>5,0 x IGGN): wystąpienie po dawce 45 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić leczenie w dawce 30 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. (<1,5 x IGGN); wystąpienie po dawce 30 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu i wznowić leczenie w dawce 15 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. (<1,5 x IGGN); wystąpienie po dawce 15 mg - należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem. Zapalenie trzustki stopnia 3. lub objawowe zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. (>2,0-5,0 x IGGN): wystąpienie po dawce 45 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu do uzyskania całkowitego ustąpienia objawów i po przywróceniu zwiększenia katywności lipazy do < stopnia 2. i wznowić leczenie w dawce 30 mg;  wystąpienie po dawce 30 mg - należy wstrzymać podawanie ponatynibu do uzyskania całkowitego ustąpienia objawów i po przywróceniu zwiększenia aktywności lipazy do < stopnia 2. i wznowić leczenie w dawce 15 mg; wystąpienie po dawce 15 mg - należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem. Zapalenie trzustki stopnia 4. lub zwiększenie aktywności lipazy stopnia 4. (>5,0 x IGGN i objawowe): należy przerwać leczenie ponatynibem. Zalecane modyfikacje dawki z powodu hepatotoksyczności. Zwiększenie aktywności aminotransferazy wątrobowej >3 x GGN, długotrwałe utrzymywanie się stopnia 2. (powyżej 7. dni), stopień 3 lub wyższy: występowanie po dawce 45 mg - należy przerwać podawanie ponatynibu i monitorować czynność wątroby, należy wznowić podawanie ponatynibu w dawce 30 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1 (<3 x GGN) lub do wartości sprzed leczenia; występowanie po dawce 30 mg - należy przerwać podawanie ponatynibu i wznowić w dawce 15 mg po powrocie do wartości ≤ stopień 1 lub do wartości sprzed leczenia; występowanie po dawce 15 mg - należy przerwać leczenie ponatynibem. Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ≥3 x GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny >2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej <2 x GGN: należy przerwać leczenie ponatynibem. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe było prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową; zaleca się ostrożność przy podawaniu leku w tej grupie pacjentów. Wydalanie przez nerki nie jest ważnym szlakiem eliminacji ponatynibu. Nie przeprowadzono badań leku u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjenci z szacowanym CCr ≥50 ml/min powinni być w stanie bezpiecznie przyjmować ponatynib bez dostosowywania dawki. Należy zachować ostrożność przy podawaniu leku pacjentom z szacowanym CCr <50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (brak dostępnych danych). Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości. Pacjenci nie powinni kruszyć ani rozpuszczać tabletek. Lek może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Pacjentów należy poinformować, aby nie połykali pojemnika z pochłaniaczem wilgoci znajdującego się w butelce.

Mielosupresja. Stosowanie ponatynibu wiąże się z ciężką małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością (stopień 3 lub 4 wg kryteriów NCI CTCAE). U większości pacjentów z małopłytkowością, neutropenią lub niedokrwistością stopnia 3. lub 4. stwierdzono wystąpienie tych zdarzeń w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. Częstość występowania tych zdarzeń jest większa u pacjentów z fazą akceleracji CML (AP-CML), fazą przełomu blastycznego CML (BP-CML) lub Ph+ ALL niż z fazą przewlekłą CML (CP-CML). Pełną morfologię krwi należy oznaczać co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies., a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresja była generalnie odwracalna i zwykle ustępowała po okresowym odstawieniu ponatynibu lub zmniejszeniu jego dawki. Niedrożność tętnic. U pacjentów leczonych ponatynibem występowały przypadki niedrożności tętniczej, w tym przypadki zawału mięśnia sercowego zakończone zgonem, udaru, niedrożności tętnic siatkówki wiążące się niekiedy z trwałym uszkodzeniem wzroku lub jego utratą, stenozy dużych naczyń tętniczych w mózgu, ciężkiej choroby tętnic obwodowych, zwężenia tętnicy nerkowej (z towarzyszącym nasilającym się, niestabilnym lub opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym) i konieczność pilnych zabiegów rewaskularyzacyjnych. Zdarzenia takie występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez takich czynników, w tym u pacjentów w wieku 50 lat i młodszych. Zdarzenia niepożądane związane z niedrożnością tętnic występowały częściej u starszych pacjentów oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Nie należy stosować ponatynibu u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, zabiegiem rewaskularyzacji lub udarem w wywiadzie, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym zagrożeniem. U pacjentów takich należy także rozważyć alternatywne możliwości leczenia przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem należy ocenić stan układu krążenia pacjenta, wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym, i podjąć czynne działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia ponatynibem należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Bezpieczeństwa stosowania ponatynibu nie badano u pacjentów z migotaniem przedsionków. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów niedrożności naczyń tętniczych, zaś w przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). W razie wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych przerwać natychmiast leczenie ponatynibem. Decyzja o wznowieniu leczenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W razie wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie ponatynibem. Przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów leczonych ponatynibem stwierdzono występowanie niedrożności naczyń żylnych siatkówki, która w niektórych przypadkach wiązała się z nieodwracalnym pogorszeniem wzroku lub utratą wzroku. W przypadku pogorszenia wzroku lub wystąpienia nieostrego widzenia należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię). Nadciśnienie tętnicze. Nadciśnienie może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych, w tym ryzyko zwężenia tętnicy nerkowej. Podczas leczenia ponatynibem należy monitorować ciśnienie krwi pacjenta podczas każdej wizyty w przychodni; w razie nadciśnienia należy je leczyć do uzyskania wartości prawidłowych. Jeżeli nadciśnienie nie da się opanować leczeniem farmakologicznym, należy tymczasowo wstrzymać leczenie ponatynibem. W przypadku wystąpienia istotnego, nasilającego się, niestabilnego lub opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego należy przerwać stosowanie ponatynibu i rozważyć przeprowadzenie badań w celu wykluczenia zwężenia tętnicy nerkowej. U pacjentów leczonych ponatynibem występowały podczas leczenia epizody nadciśnienia (w tym przełom nadciśnieniowy). Pacjenci mogą wymagać pilnej interwencji w razie nadciśnienia z towarzyszącym splątaniem, bólem głowy, bólem w klatce piersiowej lub dusznością. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca. U pacjentów leczonych ponatynibem występowały przypadki dysfunkcji lewej komory serca lub poważne i prowadzące do zgonu przypadki niewydolności serca, w tym zdarzenia związane z uprzednią niedrożnością naczyń. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na niewydolność serca i wdrożyć odpowiednie leczenie w zależności od sytuacji klinicznej, w tym z przerwaniem podawania ponatynibu. W przypadku pacjentów, u których wystąpi poważna niewydolność serca należy rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem. Zapalenie trzustki i aktywność lipazy w surowicy. Ze względu na ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki należy oznaczać aktywność lipazy w surowicy co 2 tyg. przez pierwsze 2 mies., a następnie okresowo. Konieczne może być przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Jeżeli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, przerwać stosownie ponatynibu i ocenić pacjenta pod kątem objawów zapalenia trzustki. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów z przebytym zapaleniem trzustki lub nadużywaniem alkoholu w wywiadzie. U pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemią należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, aby zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki. Hepatotoksyczność. Ze względu na ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności, testy wątrobowe należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać je okresowo, w odstępach zgodnych ze wskazaniami klinicznymi. Czynność wątroby należy dokładnie monitorować, gdy ponatynib jest stosowany w skojarzeniu z lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że zaburzają czynności wątroby. Krwotok. U pacjentów leczonych ponatynibem występowały ciężkie krwotoki, w tym przypadki zakończone zgonem. Częstość występowania ciężkiego krwawienia była większa u pacjentów z AP-CML, BP-CML i Ph+ ALL. Najczęściej zgłaszane epizody krwawienia stopnia 3. lub 4. obejmowały krwotok z przewodu pokarmowego i krwiak podtwardówkowy. Większość zdarzeń krwotocznych, choć nie wszystkie, wystąpiła u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3/4. W razie wystąpienia poważnego lub ciężkiego krwotoku należy przerwać leczenie ponatynibem i ocenić stan pacjenta. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia ponatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. W przypadku zdiagnozowania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) należy przerwać leczenie ponatynibem i ponownie rozpocząć leczenie dopiero po ustąpieniu zdarzenia i jeśli korzyść z kontynuacji leczenia przewyższa ryzyko związane z PRES. Interakcje z lekami. Należy także zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ponatynibu z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A oraz z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A. U pacjentów zagrożonych występowaniem epizodów krwawienia należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania ponatynibu i leków przeciwzakrzepowych. Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających jednoczesne stosowanie ponatynibu i leków przeciwzakrzepowych. U pacjentów z Ph+ ALL podczas jednoczesnego stosowania ponatynibu z chemioterapią występowanie zdarzeń niepożądanych, tj. hepatotoksyczności, mielosupresji lub innych, może się nasilić. Stosowanie ponatynibu w skojarzeniu z chemioterapią wymaga szczególnej ostrożności. Wydłużenie odstępu QT. Możliwość wydłużania odstępu QT przez ponatynib oceniano u 39 pacjentów z białaczką i nie zaobserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT. Jednakże nie przeprowadzono wszechstronnego badania oceniającego odstęp QT, w związku z czym nie można wykluczyć klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Specjalne populacje. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymać zalecaną dawkę początkową; zaleca się ostrożność w tej grupie pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas podawania leku pacjentom z szacowanym CCr <50 ml/min lub w schyłkowej fazie niewydolności nerek. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę jednowodną - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zespołami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Wystąpienie działań niepożądanych jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w wieku 65 i więcej lat.

Jeżeli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących poważnych działań niepożądanych
należy natychmiast poszukiwać pomocy lekarskiej.

W razie uzyskania nieprawidłowych wyników testów krwi należy natychmiast skontaktować się z
lekarzem.

Poważne działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):
- zapalenie płuc (może powodować trudności w oddychaniu),
- zapalenie trzustki. W razie wystąpienia zapalenia trzustki należy zgłosić to natychmiast
  swojemu lekarzowi. Objawy to silny ból brzucha i pleców,
- gorączka, często z innymi objawami zakażenia, związana ze zmniejszeniem liczby białych
  krwinek,
- zawał serca (objawy obejmują: nagłe uczucie przyspieszonego bicia serca, ból w klatce
  piersiowej, duszność),
- zmiana następujących parametrów krwi: 
  - zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (objawy obejmują: osłabienie, zawroty głowy,
    zmęczenie),
  - zmniejszenie liczby płytek krwi (objawy obejmują: zwiększoną skłonność do krwawienia
    lub powstawania sińców),
  - zmniejszenie liczby białych krwinek zwanych neutrofilami (objawy obejmują:
    zwiększoną skłonność do zakażeń),
  - zwiększenie poziomu białka w surowicy zwanego lipazą,
- zaburzenia rytmu serca, nieprawidłowe tętno,
- niewydolność serca (objawy obejmują: osłabienie, zmęczenie, obrzęk nóg),
- nieprzyjemny ucisk, uczucie pełności, ściskanie lub ból w klatce piersiowej (dławica
  piersiowa), ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem,
- nadciśnienie,
- zwężenie tętnic mózgowych, udar spowodowany słabym przepływem krwi do części mózgu,
- problemy z naczyniami krwionośnymi mięśnia sercowego,
- zakażenie krwi,
- opuchnięcie lub zaczerwienie skóry wywołujące uczucie gorąca i tkliwości (zapalenie tkanki
  łącznej),
- odwodnienie,
- trudności w oddychaniu,
- płyn w obrębie klatki piersiowej (może powodować trudności w oddychaniu),
- biegunka,
- zakrzep krwi w żyle głębokiej, nagła niedrożność żyły/żył, zakrzep krwi w naczyniu
  krwionośnym w płucu (objawy obejmują: uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry,
  zaczerwienienie twarzy, trudności w oddychaniu),
- udar mózgu (objawy obejmują: trudności w mówieniu, poruszaniu się, senność, migrenę,
  nieprawidłowe odczucia),
- zaburzenia krążenia krwi (objawy obejmują: ból w obrębie nóg lub rąk, oziębienie końcówek
  kończyn),
- zakrzep krwi w tętnicach głównych transportujących krew do głowy lub szyi (tętnica szyjna),
- zaparcie,
- zmniejszenie stężenia sodu we krwi,
- zwiększona skłonność do krwawienia lub powstawania sińców.

Inne możliwe działania niepożądane, jakie mogą wystąpić z podaną poniżej częstością:

Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- zakażenie górnych dróg oddechowych (może powodować trudności w oddychaniu),
- zmniejszenie łaknienia,
- bezsenność,
- ból głowy, zawroty głowy,
- kaszel,
- biegunka, wymioty, nudności, zaparcie, ból brzucha,
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych we krwi, zwanych:
  - aminotransferaza alaninowa,
  - aminotransferaza asparaginianowa,
- wysypka skórna, suchość skóry, swędzenie,
- ból kości, stawów, mięśni, pleców, rąk lub nóg, kurcze mięśni,
- zmęczenie, nagromadzenie płynu w rękach i (lub) nogach, gorączka, ból,
- duże stężenie triglicerydów we krwi,
- zwiększenie stężenia cholesterolu, wykryte podczas badań krwi.

Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):
- zapalenie mieszków włosowych, opuchnięcie i zaczerwienienie skóry lub warstwy podskórnej
  wywołujące uczucie gorąca i tkliwość,
- zmniejszenie czynności tarczycy,
- zatrzymanie płynów w organizmie,
- małe stężenie wapnia, fosforanów lub potasu we krwi, 
- zwiększone stężenie cukru lub kwasu moczowego we krwi,
- utrata masy ciała,
- mini udar,
- zaburzenia nerwów w rękach i (lub) nogach (często powodujące drętwienie i ból dłoni i stóp),
- zaburzenia nerwów w obrębie twarzy (często powoduje drętwienie lub osłabienie po jednej lub
  po obu stronach twarzy),
- ospałość, migrena,
- osłabienie mięśni, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego,
- nasilenie lub osłabienie odczuwania dotyku lub czucia, nieprawidłowe odczucia, takie jak
  kłucie, mrowienie czy swędzenie,
- niewyraźne widzenie, suchość oczu, zakażenie oka, zaburzenia widzenia, ból oka,
- obrzęk tkanki powiek lub wokół oczu spowodowany przez nadmiar płynów w organizmie.
- kołatanie serca,
- ból jednej lub obu nóg podczas chodzenia lub wysiłku fizycznego ustępujący po kilku minutach
  odpoczynku,
- uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry,
- krwawienia z nosa, trudności w wydawaniu dźwięków, nadciśnienie w płucach,
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i trzustkowych we krwi:
  - amylazy,
  - fosfatazy zasadowej,
  - gamma-glutamylotranspeptydazy,
- zwiększone stężenie białka w surowicy nazywanego białkiem C-reaktywnym, które zwiększa
  się, gdy w organizmie występuje stan zapalny,
- zgaga spowodowana zarzucaniem soku żołądkowego do przełyku (refluksem), wrzód żołądka,
- zapalenie jamy ustnej, ból w gardle lub w jamie ustnej, suchość w ustach, krwawienie dziąseł,
- rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej lub niestrawność,
- krwawienie z żołądka (objawy obejmują: ból żołądka, wymioty krwistą treścią),
- zwiększony poziom bilirubiny - żółtego produktu metabolizmu barwnika krwi - we krwi
  (objawy obejmują: ciemny, bursztynowy mocz),
- ból w obrębie układu kostnego lub szyi,
- ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w stopach lub dłoniach,
- łuszczenie się skóry, nieprawidłowe zgrubienie skóry, zaczerwienienie skóry, tworzenie się
  sińców, ból skóry, zmiany koloru skóry, płaskie odbarwione obszary i małe podniesione guzki
  na skórze, brodawki, choroba skóry przypominająca trądzik, symetryczne, czerwone, uniesione
  obszary skóry, które mogą pojawić się na całym ciele,
- wypadanie włosów,
- obrzęk tkanek twarzy spowodowany przez nadmiar płynów,
- pocenie się w nocy, nasilona potliwość,
- trudności z osiągnięciem lub utrzymaniem erekcji,
- dreszcze, choroba grypopodobna
- półpasiec,
- nadczynność tarczycy, która przyspiesza metabolizm organizmu; może to powodować wiele
  objawów, takich jak utrata masy ciała, drżenie rąk i szybkie lub nieregularne bicie serca,
- zwiększenie masy ciała,
- lęk,
- problemy z sercem, ból po lewej stronie w klatce piersiowej, dysfunkcja lewej komory serca,
  zmiany w sposobie bicia serca, szybkie bicie serca, zwiększone stężenie białka w surowicy
  nazywanego peptydem natriuretycznym w mózgu i które może wzrosnąć, gdy serce nie może
  pompować krwi tak, jak powinno,
- zwężenie naczyń krwionośnych, słabe krążenie krwi, nagłe zwiększenie ciśnienia krwi,
- niedrożność naczyń krwionośnych w oku,
- bolesne czerwone grudki, ból skóry, zaczerwienienie skóry (stan zapalny tkanki tłuszczowej
  pod skórą),
- zaburzenia metaboliczne spowodowane produktami rozpadu obumierających komórek
  nowotworowych.

Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):
- zwężenie tętnicy nerkowej (zwężenie naczyń krwionośnych dochodzących do jednej lub obu
  nerek),
- problemy z krążeniem krwi w śledzionie,
- uszkodzenie wątroby, żółtaczka (objawy obejmują: zażółcenie skóry i oczu),
- ból głowy, splątanie, napady drgawek i utrata widzenia, które mogą być objawami schorzenia
  mózgu określanego jako zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u
  pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości,
- niepokojące wysypki skórne obejmujące powstawanie pęcherzy lub łuszczenie się skóry,
  rozprzestrzeniające się na całym ciele i związane ze zmęczeniem. Należy niezwłocznie
  poinformować lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów,
- powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania
leku.

Ponatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 15 mg ponatynibu w obecności ketokonazolu (400 mg na dobę), silnego inhibitora CYP3A, spowodowało pewne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na ponatynib, gdzie wartości AUC i C_max ponatynibu były większe o, odpowiednio, 78% i 47% w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie początkowej dawki ponatynibu do 30 mg przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A, takich jak: klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol oraz sok grejpfrutowy. Jednoczesne podanie 19 zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 45 mg ponatynibu w trakcie leczenia ryfampicyną (600 mg na dobę), silnym induktorem CYP3A, zmniejszyło AUC_0-∞ i C_max dla ponatynibu odpowiednio o 62% i 42%, w porównaniu z podawaniem samego ponatynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, takich jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna oraz ziele dziurawca z ponatynibem i poszukiwać preparatów alternatywnych dla induktorów CYP3A4, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają możliwe ryzyko zmniejszonej ekspozycji na ponatynib. Ponatynib w warunkach in vitro jest inhibitorem P-gp i BCRP. W związku z tym ponatynib może teoretycznie zwiększać stężenie w osoczu podawanych jednocześnie substratów P-gp (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) lub BCRP (np. metotreksatu, rozuwastatyny, sulfasalazyny), nasilając w ten sposób ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w razie podawania ponatynibu z tymi lekami.

Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.
Aleje Jerozolimskie 181 B
02-222 Warszawa
22-702-82-00
[email protected]
www.angelinipharma.pl