Imjudo 20 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg tremelimumabu. 1 fiolka 1,25 ml koncentratu zawiera 25 mg tremelimumabu. Tremelimumab jest ludzką immunoglobuliną G2 skierowaną przeciwko antygenowi-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4), przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG2a wytwarzanym w mysich komórkach szpiczaka w technologii rekombinacji DNA.

Antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) ulega ekspresji głównie na powierzchni limfocytów T. Interakcja CTLA-4 ze swoimi ligandami, CD80 i CD86, ogranicza aktywację limfocytów T efektorowych, przy udziale wielu potencjalnych mechanizmów, ale głównie poprzez ograniczenie sygnalizacji kostymulującej za pośrednictwem CD28. Tremelimumab jest wybiórczym, w pełni ludzkim przeciwciałem klasy IgG2, które blokuje interakcję CTLA-4 z CD80 i CD86, tym samym zwiększając aktywację i proliferację limfocytów T, co skutkuje zwiększoną różnorodnością limfocytów T i nasileniem działania przeciwnowotworowego. Skojarzenie tremelimumabu, inhibitora CTLA-4 z durwalumabem, inhibitorem PD-L1 powoduje wzmocnienie odpowiedzi przeciwnowotworowej w niedrobnokomórkowym raku płuca w stadium rozsiewu i raku wątrobowokomórkowym. Farmakokinetykę tremelimumabu badano u pacjentów, którym dożylnie podawano dawki w zakresie od 75 mg do 750 mg lub 10 mg/kg mc. jeden raz co 4 lub 12 tyg. w monoterapii, lub po podaniu pojedynczej dawki 300 mg. Ekspozycja farmakokinetyczna wzrastała proporcjonalnie do dawki (farmakokinetyka liniowa) dla dawek ≥75 mg. Stan stacjonarny osiągano po ok. 12 tyg. Na podstawie analizy PK populacyjnej obejmującej pacjentów (n=1605), którzy otrzymali tremelimumab w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, dla zakresu dawek ≥75 mg (lub 1 mg/kg mc.) co 3 lub 4 tyg., szacunkowy klirens tremelimumabu (CL) i objętość dystrybucji (Vd) wyniosły odpowiednio 0,309 L/dobę i 6,33 L. T_0,5 w fazie końcowej wyniósł ok. 14,2 dnia. Główne szlaki eliminacji tremelimumabu to katabolizm białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym lub dystrybucja uzależniona od miejsc wiążących lek.

W skojarzeniu z durwalumabem w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). W skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu pierwszej linii u dorosłych z uogólnionym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NDRP), przy jednoczesnym braku mutacji w genie warunkującym wrażliwość na leczenie z wykorzystaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR lub mutacji w genie ALK.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Brak danych dotyczących stosowania tremelimumabu u kobiet w okresie ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania tremelimumabu oraz przenikanie ludzkiej IgG2 przez barierę łożyska, tremelimumab może on wpływać na utrzymanie ciąży i powodować uszkodzenia płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Brak danych dotyczących obecności tremelimumabu w mleku kobiecym, wchłaniania i wpływu na niemowlęta karmione piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka. Wiadomo, że ludzkie IgG2 przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia tremelimumabem i przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia tremelimumabem i przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki tremelimumabu. Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu tremelimumabu na płodność ludzi lub zwierząt. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano naciekanie komórek jednojądrzastych w gruczole krokowym i macicy. Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności jest nieznane.

Dożylnie. Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu raka. Zaawansowany lub nieoperacyjny HCC. Zalecana dawka: w dawce 300 mg^* jako pojedyncza dawka podawana w skojarzeniu z durwalumabem 1500 mg^* w 1. dniu / 1. cyklu, a następnie monoterapia durwalumabem co 4 tyg. (^*w przypadku tremelimumabu pacjenci z HCC o mc. ≤40 kg muszą otrzymywać dawkę zależną od mc., odpowiadającą 4 mg/kg mc. tremelimumabu do czasu, gdy ich mc. wyniesie >40 kg. W przypadku durwalumabu pacjenci o mc. ≤30 kg muszą otrzymywać dawkę zależną od mc., odpowiadającą 20 mg/kg mc. durwalumabu do czasu, gdy ich mc. wyniesie >30 kg); czas trwania leczenia: do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Uogólniony NDRP. Podczas chemioterapii z zastosowaniem soli platyny: 75 mg (w przypadku tremelimumabu pacjenci z uogólnionym NDRP o mc. ≤34 kg muszą otrzymywać dawkę ustalaną w zależności od mc., odpowiadającą dawce 1 mg/kg mc. tremelimumabu aż do czasu, gdy ich mc. przekroczy 34 kg. W przypadku durwalumabu pacjenci o mc. ≤30 kg muszą otrzymywać dawkę zależną od mc., odpowiadającą 20 mg/kg mc. durwalumabu do czasu, gdy ich mc. wyniesie >30 kg) w skojarzeniu z durwalumabem 1500 mg i chemioterapią na bazie platyny co 3 tyg. (21 dni) przez 4 cykle (12 tyg). Chemioterapia po zastosowaniu soli platyny: durwalumab 1500 mg co 4 tyg. i leczenie pemetreksedem (rozważyć podanie dawki podtrzymującej pemetreksedu pacjentom z rakiem niepłaskonabłonkowym, którzy byli leczeni pemetreksedem i karboplatyną/cisplatyną w fazie chemioterapii opartej na pochodnych platyny) w zależności od rozpoznania histopatologicznego, co 4 tyg. Piątą dawkę 75 mg* tremelimumabu należy podać w 16. tyg. wraz z 6. dawką durwalumabu. Czas trwania leczenia: maksymalnie 5 dawek. Pacjenci mogą otrzymać mniej niż pięć dawek tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1500 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, jeśli dojdzie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (*w przypadku opóźnienia/opóźnień podania dawki, 5-tą dawkę tremelimumabu można podać później niż w tygodniu 16., wraz z durwalumabem. Jeśli pacjenci otrzymają <4 cykle chemioterapii opartej na pochodnych platyny, pozostałe cykle leczenia tremelimumabem (do łącznej liczby 5) wraz z durwalumabem należy podać podczas kontynuacji leczenia po zakończeniu chemioterapii pochodnymi platyny). Nie zaleca się zwiększania lub zmniejszania dawki w trakcie leczenia tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem. Może zajść konieczność wstrzymania lub zakończenia podawania leku, w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Modyfikacje leczenia podczas leczenia tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem. Zapalenie pęcherzyków płucnych/śródmiąższowa choroba płuc o podłożu immunologicznym. Stopień 2.: wstrzymać podawanie (podawanie leku i (lub) durwalumabu można wznowić w ciągu 12 tyg., jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania tremelimumabu i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych w stopniu 3., jeśli dotyczy); stopień 3. lub 4.: zakończyć leczenie i nie wznawiać go. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym. AlAT lub AspAT >3-≤5 x GGN lub bilirubina całkowita >1,5-≤3 x GGN: wstrzymać podawanie (podawanie leku i (lub) durwalumabu można wznowić w ciągu 12 tyg., jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania tremelimumabu i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych w stopniu 3., jeśli dotyczy); AlAT lub AspAT >5-≤10 x GGN: wstrzymać podawanie durwalumabu oraz zakończyć i nie wznawiać podawania tremelimumabu (w stosownych przypadkach); jednocześnie AlAT lub AspAT >3 x GGN oraz bilirubina całkowita >2 x GGN (u pacjentów z inną przyczyną należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny): zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go; AlAT lub AspAT >10 x GGN lub bilirubina całkowita >3 x GGN: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym w HCC lub obecność drugiego guza wątroby przy nieprawidłowych wartościach początkowych (jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność AspAT i AlAT jest ≤GGN u pacjentów z zajęciem wątroby, należy wstrzymać lub zakończyć i nie wznawiać leczenia durwalumabem zgodnie z zaleceniami podanymi dla zapalenia wątroby bez zajęcia wątroby). AlAT lub AspAT >2,5-≤5 x wartość początkowa i ≤20 x GGN: wstrzymać podawanie (podawanie leku i (lub) durwalumabu można wznowić w ciągu 12 tyg., jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania tremelimumabu i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych w stopniu 3., jeśli dotyczy); AlAT lub AspAT >5-7 x wartość początkowa i ≤20 x GGN lub jednocześnie AlAT lub AspAT 2,5-5 x wartość początkowa i ≤20 x GGN oraz bilirubina całkowita >1,5-<2 x GGN (u pacjentów z inną przyczyną należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny): wstrzymać podawanie durwalumabu oraz zakończyć i nie wznawiać podawania tremelimumabu (w stosownych przypadkach); AlAT lub AspAT >7 x wartość początkowa lub >20 x GGN, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej lub bilirubina >3 x GGN: zakończyć leczenie i nie wznawiać go. Zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym. Stopień 2.: wstrzymać podawanie (podawanie leku i (lub) durwalumabu można wznowić w ciągu 12 tyg., jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Przerwać i nie wznawiać stosowania leku w przypadku zdarzeń niepożądanych stopnia 3.; jednakże leczenie durwalumabem można wznowić po ustąpieniu zdarzenia; stopień 3. lub 4.: zakończyć leczenie i nie wznawiać go. Perforacja jelita (KAŻDEGO stopnia): zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym. Stopień 2. - 4.: wstrzymać podawanie leku do stabilizacji stanu klinicznego. Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym. Stopień 2. - 4.: leczenie bez zmian. Niewydolność nadnerczy lub zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym. Stopień 2. - 4.: wstrzymać podawanie leku do stabilizacji stanu klinicznego. Cukrzyca typu 1. o podłożu immunologicznym. Stopień 2. - 4.: leczenie bez zmian. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym. Stopień 2. ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5-3 x (GGN lub wartość początkowa): wstrzymać podawanie (podawanie leku i (lub) durwalumabu można wznowić w ciągu 12 tyg., jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania tremelimumabu i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych w stopniu 3., jeśli dotyczy); stopień 3. ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 x wartość początkowa lub >3-6 x GGN; Stopień 4. ze stężeniem kreatyniny w surowicy >6 x GGN: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid). Stopień 2. przez >1 tydzień lub stopień 3.: wstrzymać podawanie (podawanie leku i (lub) durwalumabu można wznowić w ciągu 12 tyg., jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania tremelimumabu i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych w stopniu 3., jeśli dotyczy); stopień 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. Stopień 2. - 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Zapalenie mięśni/zapalenie wielomięśniowe o podłożu immunologicznym/rabdomioliza. Stopień 2. lub 3.: wstrzymać podawanie (podawanie leku i (lub) durwalumabu można wznowić w ciągu 12 tyg., jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania tremelimumabu i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych w stopniu 3., jeśli dotyczy. Jeśli nasilenie działania niepożądanego nie zmniejszy się do stopnia ≤1. w ciągu 30 dni lub jeśli występują objawy niewydolności oddechowej - leczenie należy przerwać i nie wznawiać stosowania tremelimumabu i durwalumabu); stopień 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Reakcje związane z wlewem. Stopień 1. lub 2.: przerwać lub zmniejszyć szybkość wlewu; stopień 3. lub 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Miastenia o podłożu immunologicznym. Stopień 2. - 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym (każdego stopnia): zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu immunologicznym. Stopień 2.: wstrzymać podawanie (podawanie leku i (lub) durwalumabu można wznowić w ciągu 12 tyg., jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania tremelimumabu i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych w stopniu 3., jeśli dotyczy); stopień 3. lub 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym. Stopień 2. - 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Zespół Guillaina-Barrego o podłożu immunologicznym. Stopień 2. - 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym (obejmuje małopłytkowość immunologiczną, zapalenie trzustki, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym i zapalenie błony naczyniowej oka). Stopień 2. lub 3.: wstrzymać podawanie (podawanie leku i (lub) durwalumabu można wznowić w ciągu 12 tyg., jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania tremelimumabu i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych w stopniu 3., jeśli dotyczy); stopień 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go. Działania niepożądane o podłożu innym niż immunologiczne. Stopień 2. i 3.: wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. lub powrotu do wartości początkowej; stopień 4.: zakończyć podawanie leku i nie wznawiać go (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 4., w przypadku których decyzja o przerwaniu leczenia powinna opierać się na towarzyszących klinicznych objawach podmiotowych/przedmiotowych i ocenie klinicznej). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat w odniesieniu do HCC i NDRP. Dane nie są dostępne. Poza zatwierdzonymi wskazaniami lek w skojarzeniu z durwalumabem był przedmiotem badania z udziałem dzieci w wieku od 1 do 17 lat leczonych z powodu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), guzów litych i mięsaków, jednak wyniki tego badania nie pozwoliły stwierdzić, że korzyści z takiego zastosowania leku przewyższają ryzyko. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat z NDRP z przerzutami są ograniczone. Nie zaleca się dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących tej populacji. Stosowanie leku nie było badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Lek jest podawany w infuzji dożylnej trwającej 1 h, po uprzednim rozcieńczeniu. Lek w skojarzeniu z durwalumabem: w przypadku zaawansowanego lub nieoperacyjnego HCC, podając tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem, tremelimumab należy podać w osobnym wlewie dożylnym przed podaniem durwalumabu w tym samym dniu. Informacje o podawaniu durwalumabu, patrz ChPL. Lek w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny: w przypadku NDRP, podając tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, tremelimumab podaje się jako pierwszy, następnie durwalumab, a potem chemioterapię opartą na pochodnych platyny w dniu podania leków. W ramach leczenia podtrzymującego podczas wlewu 5-tej dawki tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem i pemetreksedem w tygodniu 16., w dniu podania leków tremelimumab należy podać jako pierwszy, następnie durwalumab, a potem pemetreksed. Tremelimumab, durwalumab i chemioterapię opartą na pochodnych platyny podaje się w osobnych wlewach dożylnych. Tremelimumab i durwalumab są podawane przez 1 h każdy. Informacje o podawaniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny, patrz ChPL. Informacje dotyczące leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu, patrz ChPL. Należy zastosować oddzielne worki i filtry infuzyjne do każdego wlewu. Podczas cyklu 1. po podaniu tremelimumabu podaje się durwalumab, rozpoczynając wlew po ok. 1 h (max. 2 h) od zakończenia wlewu tremelimumabu. Podawanie chemioterapii opartej na pochodnych platyny należy rozpocząć po ok. 1 h (max. 2 h) od zakończenia wlewu durwalumabu. Jeśli nie występują istotne klinicznie objawy w trakcie 1. cyklu, wówczas w zależności od decyzji lekarza, w kolejnych cyklach durwalumab można podawać bezpośrednio po podaniu tremelimumabu, a okres między zakończeniem wlewu durwalumabu a rozpoczęciem chemioterapii można skrócić do 30 min.

U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowały: zapalenie pęcherzyków płucnych lub śródmiąższowa choroba płuc o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (należy monitorować pacjentów, podejrzenie zapalenia pęcherzyków płucnych należy potwierdzić w badaniu radiologicznym wykluczając etiologię związaną z innymi zakażeniami i chorobami. W przypadku zdarzeń stopnia 2. należy rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę. W przypadku zdarzeń stopnia 3. lub 4. należy rozpocząć podawanie 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę); zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowało u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (należy monitorować aktywność AlAT, AspAT, stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność fosfatazy alkalicznej przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym wlewem; w przypadku zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie". Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzenia dowolnego stopnia); zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią  (zgłoszono perforację jelita i perforację jelita grubego u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem. Należy monitorować pacjentów oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie". W przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę. W przypadku podejrzenia perforacji jelita DOWOLNEGO stopnia należy natychmiast skontaktować się z chirurgiem); niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią, a niedoczynność tarczycy może rozwinąć się po nadczynności tarczycy (należy monitorować pacjentów pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy przed i okresowo w trakcie leczenia, w przypadku wystąpienia niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy o podłożu immunologiczny należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie". W przypadku niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym należy rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. W przypadku nadczynności/zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym można wdrożyć leczenie objawowe, w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4.); niewydolność nadnerczy o podłożu immunologicznym występowała u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (należy monitorować pacjentów, w przypadku wystąpienia objawowej niewydolności nadnerczy należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie"; kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę i stosować hormonalną terapię zastępczą, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4.); cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym, której pierwszym objawem klinicznym może być kwasica ketonowa, która może zakończyć się zgonem, jeśli nie zostanie wcześnie wykryta, występowała u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (należy monitorować pacjentów, a w przypadku wystąpienia objawowej cukrzycy typu 1 należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie". Leczenie insuliną można rozpocząć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4.); zapalenie przysadki mózgowej/ niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (należy monitorować pacjentów; w przypadku wystąpienia objawowego zapalenia przysadki mózgowej lub niedoczynności przysadki mózgowej należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie". Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę i stosować hormonalną terapię zastępczą, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4.); zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowało u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (należy monitorować pacjentów przed i okresowo w trakcie leczenia oraz należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie". Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4.); 
wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid), definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 i CTLA-4 zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka; należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów wysypki i zapalenia skóry oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie Dawkowanie". Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzeń stopnia 2. przez >1 tydzień lub stopnia 3. i 4.); zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, które może zakończyć się zgonem, występowało u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (które może zakończyć się zgonem; należy monitorować i postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie". Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 2 do 4 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. Jeśli nie dojdzie do poprawy w ciągu 2 do 3 dni pomimo stosowania kortykosteroidów, należy niezwłocznie rozpocząć dodatkowe leczenie immunosupresyjne. Po ustąpieniu objawów (stopień 0.) należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować przez przynajmniej 1 mies.); zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (należy monitorować pacjentów oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie"). Biorąc pod uwagę mechanizm działania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, mogą wystąpić inne potencjalne działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Obserwowano następujące działania niepożądane o podłożu immunologicznym u pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią: miastenia, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, rabdomioliza, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zespół Guillain-Barre, małopłytkowość immunologiczna, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie błony naczyniowej oka i polimialgię reumatyczną. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń i postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie "Dawkowanie". Kortykosteroidy należy podawać w początkowej dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie zmniejszać dawkę w przypadku zdarzeń stopnia od 2. do 4. U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem zgłaszano ciężkie reakcje związane z wlewem. W przypadku zdarzeń o stopniu nasilenia 1. lub 2. można rozważyć podanie premedykacji w celu profilaktyki kolejnych reakcji na wlew. W przypadku zdarzeń stopnia 3. lub 4., z ciężkimi reakcjami związanymi z wlewem należy postępować zgodnie z lokalną praktyką kliniczną i (lub) wytycznymi towarzystw medycznych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny; zaleca się staranne rozważenie stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka w związku ze stosowaniem tego schematu leczenia w indywidualnych przypadkach. Pacjenci wykluczeni z działu w badaniach klinicznych nad zaawansowanym lub nieoperacyjnym HCC: zaburzenia czynności wątroby stopnia B lub C w skali Child-Pugh, zakrzepica żyły wrotnej, przeszczep wątroby, niekontrolowane nadciśnienie, przerzuty do mózgu występujące w wywiadzie lub obecnie, ucisk na rdzeń kręgowy, współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C, aktywne lub występujące w wywiadzie udokumentowane krwawienie z przewodu pokarmowego w okresie 12 mies., wodobrzusze wymagające interwencji niefarmakologicznej występujące w ciągu 6 mies., encefalopatia wątrobowa występująca w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, aktywna lub występująca w wywiadzie udokumentowana choroba autoimmunologiczna lub zapalna. W związku z brakiem danych należy zachować ostrożność podając tremelimumab pacjentom z tych populacji oraz starannie rozważyć potencjalne korzyści/ryzyko indywidualnie dla każdego pacjenta. Pacjenci wykluczeni z działu w badaniach klinicznych nad NDRP w stadium uogólnionym: aktywna lub występująca w wywiadzie udokumentowana choroba autoimmunologiczna; aktywne i (lub) nieleczone przerzuty do mózgu; niedobór odporności w wywiadzie; podanie leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia tremelimumabem lub durwalumabem, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (<10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika); niekontrolowana choroba współistniejąca; aktywna gruźlica lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub zakażenie HIV lub pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed lub po rozpoczęciu leczenia tremelimumabem lub durwalumabem. W związku z brakiem danych należy zachować ostrożność podając tremelimumab w tych populacjach pacjentów oraz starannie rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Po otrzymaniu leku IMJUDO u pacjenta mogą wystąpić pewne ciężkie działania niepożądane.
Szczegółowy wykaz tych działań, patrz punkt 2.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z
następujących działań niepożądanych, które były zgłaszane w badaniu klinicznym u pacjentów
otrzymujących lek IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem.

Niżej wymienione działania niepożądane były zgłaszane w badaniu klinicznym u pacjentów
przyjmujących lek IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10)
- niedoczynność tarczycy, która może powodować zmęczenie lub przyrost masy ciała
- kaszel
- biegunka
- ból brzucha
- nieprawidłowe wyniki badań wątroby (zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej;
  zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej)
- wysypka skórna
- swędzenie
- gorączka
- opuchnięcie nóg (obrzęk tkanek obwodowych)

Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 osoby na 10)
- zakażenie górnych dróg oddechowych
- zakażenie płuc (zapalenie płuc)
- choroba grypopodobna
- zakażenia zębów i tkanek miękkich jamy ustnej
- nadczynność tarczycy, która może powodować szybką czynność serca lub utratę masy ciała
- zapalenie tarczycy
- zmniejszone wydzielanie hormonów wytwarzanych przez nadnercza, co może powodować
  zmęczenie
- zapalenie płuc (zapalenie pęcherzyków płucnych)
- nieprawidłowe wyniki badania czynności trzustki
- zapalenie jelita grubego lub cienkiego
- zapalenie trzustki
- zapalenie wątroby
- zapalenie skóry
- nocne poty
- ból mięśni
- nieprawidłowe wyniki badania czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi)
- bolesne oddawanie moczu
- reakcja na wlew leku, która może powodować gorączkę lub zaczerwienienie skóry twarzy

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100)
- zakażenie grzybicze jamy ustnej
- mała liczba płytek krwi z objawami nadmiernego krwawienia i powstawania siniaków
  (małopłytkowość immunologiczna)
- niedoczynność przysadki; zapalenie przysadki
- cukrzyca typu I
- stan osłabienia mięśni, w którym dochodzi do szybkiego zmęczenia mięśni (miastenia)
- zapalenie błony otaczającej rdzeń kręgowy i mózg (zapalenie opon mózgowych)
- zapalenie serca (zapalenie mięśnia sercowego)
- chrypka (dysfonia)
- bliznowacenie tkanki płuc
- powstawanie pęcherzy na skórze
- zapalenie mięśni
- zapalenie mięśni i naczyń
- zapalenie nerek, które może zmniejszać ilość wydalanego moczu
- zapalenie stawów (zapalenie stawów o podłożu immunologicznym)
- zapalenie mięśni powodujące ból lub sztywność (polimialgia reumatyczna)

Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób)
- moczówka prosta
- zapalenie oka (zapalenie błony naczyniowej oka)
- zapalenie mózgu
- zapalenie nerwów: (zespół Guillain-Barré)
- otwór w jelicie (perforacja jelita)
- celiakia (charakteryzująca się objawami takimi jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po spożyciu
  pokarmów zawierających gluten)
- zapalenie pęcherza moczowego. Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmują częste i (lub)
  bolesne oddawanie moczu, parcie na mocz, obecność krwi w moczu, ból lub ucisk w dolnej
  części brzucha

Inne działania niepożądane, które zgłaszano z częstością nieznaną (częstości nie można
oszacować na podstawie dostępnych danych)
- zapalenie części rdzenia kręgowego (poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego)
- brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki)

Następujące działania niepożądane były zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów
otrzymujących lek IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych
platyny:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10)
- zakażenia górnych dróg oddechowych
- zakażenie płuc (zapalenie płuc)
- mała liczba czerwonych krwinek
- mała liczba białych krwinek
- mała liczba płytek krwi
- niedoczynność tarczycy, która może powodować zmęczenie lub zwiększenie masy ciała
- zmniejszone łaknienie
- kaszel
- nudności
- biegunka
- wymioty
- zaparcie
- nieprawidłowe wyniki badań wątroby (zwiększenie aktywności transaminazy
  asparaginianowej; zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej)
- wypadanie włosów
- wysypka skórna
- swędzenie
- ból stawów (artralgia)
- uczucie zmęczenia lub osłabienia
- gorączka

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10)
- choroba grypopodobna
- zakażenie grzybicze jamy ustnej
- mała liczba białych krwinek z objawami gorączki
- mała liczba czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek krwi (pancytopenia)
- nadczynność tarczycy, która może powodować przyspieszenie czynności serca lub utratę masy
  ciała
- zmniejszone stężenie hormonów wytwarzanych przez nadnercza, co może powodować
  zmęczenie
- niedoczynność przysadki mózgowej; zapalenie przysadki mózgowej
- zapalenie tarczycy
- zapalenie nerwów powodujące drętwienie, osłabienie, mrowienie lub piekący ból w ramionach i
  nogach (neuropatia obwodowa)
- zapalenie płuc (zapalenie pęcherzyków płucnych)
- chrypka (dysfonia)
- zapalenie jamy ustnej lub warg
- nieprawidłowe wyniki badań czynności trzustki
- ból brzucha
- zapalenie jelita (zapalenie jelita grubego)
- zapalenie trzustki
- zapalenie wątroby, które może powodować nudności lub zmniejszać uczucie głodu
- ból mięśni (mialgia)
- nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi)
- ból podczas oddawania moczu
- obrzęk nóg (obrzęki obwodowe)
- reakcja na wlew leku, która może powodować gorączkę lub zaczerwienienie skóry twarzy

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100)
- zakażenia zębów i tkanek miękkich jamy ustnej
- mała liczba płytek krwi z objawami nadmiernego krwawienia i powstawania siniaków
  (małopłytkowość immunologiczna)
- moczówka prosta
- cukrzyca typu 1
- zapalenie mózgu
- zapalenie serca (zapalenie mięśnia sercowego)
- bliznowacenie tkanki płuc
- powstawanie pęcherzy na skórze
- nocne poty
- zapalenie skóry
- zapalenie mięśni
- zapalenie mięśni i naczyń krwionośnych
- zapalenie nerek, które może zmniejszać ilość wydalanego moczu
- zapalenie pęcherza moczowego. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych należą: częste
  oddawanie moczu i (lub) ból podczas oddawania moczu, parcie na mocz, obecność krwi w
  moczu, ból lub ucisk w dolnej części brzucha
- zapalenie oka (zapalenie błony naczyniowej oka)
- zapalenie stawów (zapalenie stawów o podłożu immunologicznym).

Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób)
- stan osłabienia mięśni, w którym dochodzi do szybkiego zmęczenia mięśni (miastenia)
- zapalenie nerwów (zespół Guillaina-Barrégo)
- zapalenie błony otaczającej rdzeń kręgowy i mózg (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych)
- otwór w jelicie (perforacja jelita)
- celiakia (charakteryzująca się objawami takimi jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po spożyciu
  pokarmów zawierających gluten)

Inne działania niepożądane, które zgłaszano z częstością nieznaną (częstości nie można określić
na podstawie dostępnych danych)
- zapalenie części rdzenia kręgowego (poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego)
- brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki)
- zapalenie mięśni powodujące ból lub sztywność (polimialgia reumatyczna)

Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych wyżej działań niepożądanych, należy
natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie zaleca się stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub immunosupresantów przed rozpoczęciem podawania tremelimumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (≤10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika), z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność tremelimumabu. Jednak można stosować kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym lub inne immunosupresanty po rozpoczęciu podawania tremelimumabu, aby leczyć działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych (PK) dotyczących interakcji międzylekowych z tremelimumabem. Nie należy oczekiwać wystąpienia metabolicznych interakcji międzylekowych, ponieważ pierwszorzędowym szlakiem eliminacji tremelimumabu jest katabolizm białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i dystrybucja uzależniona od miejsc wiążących lek. Farmakokinetyczne interakcje leków z tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny oceniono w badaniu POSEIDON i wykazano brak znamiennych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między tremelimumabem, durwalumabem, nab-paklitakselem, gemcytabiną, pemetreksedem, karboplatyną lub cisplatyną podczas jednoczesnego podawania.

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Postępu 14
02-676 Warszawa
22-245-73-00
www.astrazeneca.pl