Jakavi 5 mg tabletki

1 tabl. zawiera 5 mg, 10 mg, 15 mg lub 20 mg ruksolitynibu, w postaci fosforanu. Preparat zawiera laktozę.

Ruxolitinib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy proteinowej. Ruksolitynib jest selektywnym inhibitorem kinaz Janusowych (JAK), JAK1 i JAK2, które są mediatorami przesyłania sygnału dla szeregu cytokin i czynników wzrostu odgrywających ważną rolę w procesie hemopoezy i funkcjonowaniu układu immunologicznego. Szlaki sygnałowe JAK-STAT odgrywają rolę w regulacji rozwoju, proliferacji i aktywacji kilku typów komórek układu immunologicznego ważnych dla patogenezy GvHD. Charakteryzuje się dużą przenikalnością, dobrą rozpuszczalnością i szybkim uwalnianiem. Jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, C_max osiągane jest po około 1 h od przyjęcia dawki. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 97%, głównie z albuminami. Ruksolitynib nie przenika przez barierę krew-mózg. Jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, przy dodatkowym udziale CYP2C9. W osoczu lek występuje głównie w postaci niezmienionej oraz dwóch aktywnych metabolitów. Ruksolitynib jest wydalany głównie poprzez metabolizm. Średni T_0,5 eliminacji ruksolitynibu wynosi ok. 3 h., wydalany jest głównie w moczu oraz z kałem.

Włóknienie szpiku (MF). Leczenie powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą (nadkrwistością) prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. Czerwienica prawdziwa (PV). Leczenie dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których występuje oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Ostra GvHD. Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci w wieku ≥28 dni z ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie kortykosteroidami lub innymi rodzajami leczenia układowego. Przewlekła GvHD. Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci w wieku ≥6 mies. z przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie kortykosteroidami lub innymi rodzajami leczenia układowego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i laktacja.

Stosowanie preparatu podczas ciąży jest przeciwwskazane. Badania na zwierzętach wykazały, że ruksolitynib ma toksyczne działanie na zarodek i płód. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia, jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia preparatem, należy dokonać indywidualnej oceny stosunku ryzyka do korzyści, z poradnictwem w zakresie możliwego ryzyka dla płodu. Nie wolno stosować podczas karmienia piersią i dlatego w chwili rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych. Pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych należy wykonywać co 2 - 4 tyg. do czasu ustabilizowania dawki preparatu, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Włóknienie szpiku (MF). Dawka początkowa (ustalana na podstawie liczby płytek krwi): >200 000/mm³ - 20 mg doustnie 2 razy na dobę; 100 000 do 200 000/mm³ - 15 mg doustnie 2 razy na dobę; 75 000 do <100 000/mm³ - 10 mg doustnie 2 razy na dobę; 50 000 do <75 000/mm³ - 5 mg doustnie 2 razy na dobę. Czerwienica prawdziwa (PV). Dawka początkowa wynosi 10 mg doustnie 2 razy na dobę. Modyfikacje dawki. Dawki można modyfikować w oparciu o skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku. MF i PV: jeśli leczenie zostanie uznane za zbyt mało skuteczne, a morfologia krwi będzie odpowiednia, można zwiększać dawkę maksymalnie o 5 mg 2 razy na dobę, do maksymalnej dawki 25 mg 2 razy na dobę. Dawki początkowej nie należy zwiększać w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia, a w późniejszym okresie nie należy tego robić częściej niż w odstępach 2-tygodniowych. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi wyniesie <50 000/mm³ lub bezwzględna liczba neutrofilów wyniesie <500/mm³. U pacjentów z PV leczenie należy również przerwać, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie <8 g/dl. Po podwyższeniu liczby elementów morfotycznych krwi powyżej tych wartości można wznowić podawanie leku w dawce 5 mg 2 razy na dobę, stopniowo ją zwiększając w oparciu o wyniki pełnego badania krwi z rozmazem. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku małopłytkowości u pacjentów z MF. Dawka w okresie zmniejszonej liczby płytek krwi: 25 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm³ (20 mg 2 razy na dobę); 75 000 do <100 000/mm³ (10 mg 2 razy na dobę); 50 000 do <75 000/mm3 (5 mg 2 razy na dobę); <50 000/mm³ (wstrzymać podawanie leku); 20 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm³ (15 mg 2 razy na dobę); 75 000 do <100 000/mm³ (10 mg 2 razy na dobę); 50 000 do <75 000/mm³ (5 mg 2 razy na dobę); <50 000/mm³ (wstrzymać podawanie leku); 15 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm³ (bez zmian); 75 000 do <100 000/mm³ (10 mg 2 razy na dobę); 50 000 do <75 000/mm3 (5 mg 2 razy na dobę); <50 000/mm³ (wstrzymać podawanie leku); 10 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm³ (bez zmian); 75 000 do <100 000/mm³ (bez zmian); 50 000 do <75 000/mm3 (5 mg 2 razy na dobę); <50 000/mm³ (wstrzymać podawanie leku); 5 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm³ (bez zmian); 75 000 do <100 000/mm³ (bez zmian); 50 000 do <75 000/mm3 (bez zmian); <50 000/mm³ (wstrzymać podawanie leku). U pacjentów z PV należy również rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie <12 g/dl, a zmniejszenie dawki jest zalecane, jeśli wartość hemoglobiny wyniesie <10 g/dl. Ostra i przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Zalecana dawka początkowa w leczeniu ostrej i przewlekłej GvHD zależy od wieku pacjenta. Dawki początkowe w ostrej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi: ≥12 lat: 10 mg 2 razy na dobę; 6 lat - <12 lat: 5 mg 2 razy na dobę; 28 dni -  <6 lat: 8 mg/m² pc. 2 razy na dobę. Dawki początkowe w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi: ≥12 lat: 10 mg 2 razy na dobę; 6 lat - <12 lat: 5 mg 2 razy na dobę; 6 mies. - <6 lat: 8 mg/m² pc. 2 razy na dobę. Te dawki początkowe w GvHD mogą być podawane w postaci tabletek u pacjentów, którzy są w stanie w całości przełknąć tabletki lub w postaci roztworu doustnego. Lek można dodać do nieprzerwanego leczenia kortykosteroidami i (lub) inhibitorami kalcyneuryny (CNI). Zmniejszenie dawki i czasowe przerwanie leczenia mogą być konieczne u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej po standardowym leczeniu wspomagającym, obejmującym czynniki wzrostu, leczenie przeciwinfekcyjne i przetoczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom (z 10 mg 2 razy na dobę do 5 mg 2 razy na dobę lub z 5 mg 2 razy na dobę do 5 mg raz na dobę). U pacjentów nietolerujących leku w dawce 5 mg raz na dobę leczenie należy przerwać. Zalecenia dotyczące dawkowania podczas leczenia ruksolitynibem u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej: liczba płytek krwi <20 000/mm³ - zmniejszyć dawkę leku o jeden poziom. Jeśli liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm³ w ciągu 7 dni, dawkę można zwiększyć do dawki początkowej, w innym przypadku utrzymać zmniejszoną dawkę; liczba płytek krwi <15 000/mm³ - wstrzymać podawanie leku do czasu, gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm³, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom; bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥500/mm³ do <750/mm³ - zmniejszyć dawkę leku o jeden poziom. Wznowić podawanie od dawki początkowej, jeśli ANC >1 000/mm³; bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <500/mm³ - wstrzymać podawanie leku do czasu, gdy ANC wyniesie >500/mm³, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom. Jeśli ANC >1 000/mm³, podawanie można wznowić od dawki początkowej; zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej niespowodowane przez GvHD (bez GvHD w wątrobie) - >3,0 do 5,0 x GGN: kontynuować podawanie leku od dawki zredukowanej o jeden poziom, do osiągnięcia wartości ≤3,0 x GGN; >5,0 do 10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie leku na okres do 14 dni, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN. Jeśli bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN podawanie można wznowić od aktualnie stosowanej dawki. Jeśli nie osiągnięto wartości ≤3,0 x GGN po 14 dniach, wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom; >10,0 x GGN: wstrzymać podawanie leku do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom; zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej spowodowanej przez GvHD (GvHD w wątrobie) - >3,0 x GGN: Kontynuować podawanie leku w dawce zredukowanej o jeden poziom, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN. Dostosowanie dawki podczas jednoczesnego przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub podwójnych inhibitorów CYP2C9/3A4. Jeśli ruksolitynib jest podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę ruksolitynibu należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać 2 razy na dobę. Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę. Przerwanie leczenia. Leczenie MF i PV należy kontynuować tak długo, jak długo ocena stosunku korzyści-ryzyko pozostaje dodatnia. Leczenie należy jednak przerwać po 6 mies., jeśli od chwili rozpoczęcia leczenia nie doszło do żadnego zmniejszenia wielkości śledziony lub złagodzenia objawów. Zaleca się, by pacjenci wykazujący pewnego stopnia poprawę kliniczną przerwali leczenie ruksolitynibem, jeśli wystąpi u nich wydłużenie śledziony o 40% w porównaniu z długością wyjściową (co w przybliżeniu odpowiada zwiększeniu objętości śledziony o 25%) i nie obserwuje się już u nich rzeczywistej poprawy w odniesieniu do objawów związanych z chorobą. W przypadku GvHD można rozważyć zmniejszanie dawki leku u pacjentów z odpowiedzią na leczenie i po przerwaniu stosowania kortykosteroidów. Zaleca się zmniejszanie dawki leku o 50% co 2 miesiące. Jeśli przedmiotowe i podmiotowe objawy GvHD wystąpią ponownie w trakcie lub po zmniejszeniu dawki ruksolitynibu, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki. Szczególne grupy pacjentów. Dodatkowe dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest zalecane. Brak konieczności szczególnego dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi dla pacjentów z MF, PV i GvHD należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać 2 razy na dobę. Podczas leczenia ruksolitynibem pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dane pozwalające określić optymalne dawkowanie u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) są ograniczone. Symulacje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne oparte na dostępnych danych dla tej populacji pacjentów sugerują, że dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i MF to pojedyncza dawka wielkości od 15 do 20 mg lub 2 dawki wielkości 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Pojedyncza dawka w wysokości 15 mg jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi mieści się w przedziale od 100 000/mm³ do 200 000/mm³. Pojedyncza dawka w wysokości 20 mg lub 2 dawki wynoszące 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi wynosi >200 000/mm³. Kolejne dawki (pojedyncze podanie lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie) należy podawać wyłącznie w dniach hemodializy, po każdej sesji dializy. Zalecana dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i PV to pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w odstępach co 12 h, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Te zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na symulacjach i jakiekolwiek modyfikacje dawkowania u pacjentów z ESRD należy uważnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa stosowania leku i skuteczności. Brak jest dostępnych danych u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej lub ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej. Brak danych dotyczących pacjentów z GvHD i ESRD. U pacjentów z MF i wszelkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać 2 razy na dobę. Kolejne dawki należy dostosować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania leku i skuteczność. U pacjentów z PV zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg 2 razy na dobę. Dawkę ruksolitynibu można modyfikować, aby zmniejszyć ryzyko cytopenii. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zredukować o 50%. U pacjentów z GvHD z zajęciem wątroby i zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do >3 x GGN, należy częściej kontrolować liczbę komórek krwi pod kątem toksyczności i zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat z MF i PV; brak dostępnych danych. Sposób podania. Przyjmować z jedzeniem lub bez. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną przepisaną dawkę leku.

Mielosupresja. Lek może spowodować wystąpienie hematologicznych działań niepożądanych, w tym małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii, w związku z tym przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi z rozmazem krwinek białych. Leczenie należy przerwać u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 000/mm³ lub bezwzględną liczbą neutrofilów <500/mm³. Zauważono, że u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<200000/mm³) w chwili rozpoczynania terapii wystąpienie małopłytkowości w trakcie leczenia jest bardziej prawdopodobne. Małopłytkowość jest na ogół odwracalna i zazwyczaj można ją opanować poprzez zmniejszenie dawki lub czasowe wstrzymanie preparatu, jednak może zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, w zależności od wskazań klinicznych. Pacjenci, u których wystąpi niedokrwistość mogą wymagać transfuzji krwi oraz rozważenia modyfikacji dawkowania lub przerwanie leczenia u pacjentów z niedokrwistością. Pacjenci ze stężeniem hemoglobiny <10,0 g/dl na początku leczenia podlegają większemu ryzyku zmniejszenia stężenia hemoglobiny do wartości <8,0 g/dl podczas leczenia w porównaniu z pacjentami z większym wyjściowym stężeniem hemoglobiny, w związku z tym u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny <10,0 g/dl zaleca się częstsze monitorowanie parametrów hematologicznych oraz ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o występowaniu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu. Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm³) była na ogół odwracalna i możliwa do opanowania poprzez czasowe wstrzymanie podawania leku. Pełne badanie krwi należy wykonywać tak często, jak jest to wskazane klinicznie i w miarę potrzeby dostosowywać dawkę leku. Zakażenia. U pacjentów leczonych preparatem występowały ciężkie zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, grzybicze, wirusowe i inne zakażenia oportunistyczne, w związku z tym należy zbadać pacjentów pod kątem ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących lek pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Nie należy rozpoczynać leczenia do czasu ustąpienia ciężkich aktywnych zakażeń. U pacjentów przyjmujących lek z powodu włóknienia szpiku zgłaszano występowanie gruźlicy - przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy zbadać pod kątem obecności aktywnej lub nieaktywnej (utajonej) formy gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Badania powinny uwzględnić wywiad chorobowy, możliwe wcześniejsze kontakty z osobami chorymi na gruźlicę i (lub) odpowiednie badania przesiewowe, takie jak badanie rentgenowskie płuc, próbę tuberkulinową i (lub), jeśli dotyczy, oznaczenie uwalniania interferonu-γ. Osoby przepisujące lek powinny pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających obniżoną odporność. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących preparat zgłaszano wzrost miana wirusa zapalenia wątroby typu B (miano HBV-DNA), z towarzyszącym mu wzrostem aktywności AlAT i AspAT lub bez takiego wzrostu. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem zaleca się badanie przesiewowe w kierunku HBV; pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV powinni być leczeni i monitorowani według wytycznych klinicznych. Półpasiec. Ze względu na ryzyko wystąpienia półpaśca, lekarze powinni pouczyć pacjentów jak rozpoznawać wczesne przedmiotowe i podmiotowe objawy, zalecając jak najwcześniejsze rozpoczynanie leczenia. Podczas stosowania Jakavi w leczeniu MF zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w związku z tym lekarze powinni zachować czujność szczególnie w odniesieniu do objawów, które mogą sugerować pojawienie się PML, których pacjenci mogą nie zauważyć (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub zaburzenia psychiczne). Pacjentów należy monitorować pod względem nowych lub nasilających się objawów, i jeśli takie objawy pojawią się, należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa lub wprowadzić odpowiednie diagnostyczne środki zaradcze. Jeśli podejrzewa się wystąpienie PML, dalsze leczenie należy zawiesić, do czasu wykluczenia PML. Leczenie preparatem było związane ze wzrostem wartości parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, cholesterolu LDL i trójglicerydów - zaleca się monitorowanie stężenia lipidów oraz leczenie dyslipidemii zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE). W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, w którym badano tofacytynib (inny inhibitor JAK) w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów w wieku ≥50 lat, u których występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, obserwowano wyższy odsetek zdarzeń MACE, definiowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem po zastosowaniu tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (TNF). Zdarzenia MACE zgłaszano u pacjentów otrzymujących ruksolitynib. Przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia ruksolitynibem należy rozważyć korzyści względem ryzyka u poszczególnych pacjentów, szczególnie u pacjentów w wieku ≥65 lat, u pacjentów obecnie palących lub palących przez długi czas w przeszłości oraz u pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej lub innymi sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka. Zakrzepica. W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, w którym badano tofacytynib (inny inhibitor JAK) w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów w wieku ≥50 lat, u których występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, obserwowano wyższy, zależny od dawki odsetek żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej po zastosowaniu tofacytynibu niż po zastosowaniu inhibitorów TNF. Zdarzenia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej zgłaszano u pacjentów otrzymujących ruksolitynib. U pacjentów z MF i PV leczonych ruksolitynibem w badaniach klinicznych, odsetek występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych był podobny u pacjentów leczonych preparatem i u pacjentów z grupy kontrolnej. Przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia ruksolitynibem należy rozważyć korzyści względem ryzyka u poszczególnych pacjentów, szczególnie u pacjentów z sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka. Pacjenci z objawami zakrzepicy powinni zostać niezwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe. W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, w którym badano tofacytynib (inny inhibitor JAK) w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów w wieku ≥50 lat, u których występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, obserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, w szczególności raka płuca, chłoniaka i raka skóry niebędącego czerniakiem (NMSC) po zastosowaniu tofacytynibu niż po zastosowaniu inhibitorów TNF. U pacjentów leczonych ruksolitynibem były zgłaszane nowotwory złośliwe skóry niebędące czerniakiem, (NMSC) w tym rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy i rak z komórek Merkla. U większości pacjentów z MF i PV w wywiadzie stwierdzano długotrwałe leczenie hydroksymocznikiem i wcześniejsze występowanie NMSC lub przedrakowych zmian skórnych. U pacjentów podlegających zwiększonemu ryzyku wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badanie skóry. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek początkową dawkę należy zmniejszyć. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, otrzymujących hemodializoterapię, dawkę początkową należy ustalać w oparciu o liczbę płytek krwi w przypadku pacjentów z MF, natomiast u pacjentów z PV zalecana dawka początkowa to pojedyncza dawka 10 mg. Kolejne dawki (pojedyncza dawka 20 mg lub 2 dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z MF; pojedyncza dawka 10 mg lub 2 dawki po 5 mg podawane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z PV) należy podawać wyłącznie w dniu hemodializy po zakończeniu każdej sesji hemodializy. Dodatkowe modyfikacje dawkowania należy wprowadzać uważnie kontrolując bezpieczeństwo stosowania leku i jego skuteczność. U pacjentów z GvHD i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dawkę początkową leku należy zmniejszyć o około 50%. U pacjentów z MF i PV oraz zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową leku należy zmniejszyć o ok. 50%. Dalsze modyfikacje dawkowania należy wprowadzać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku. U pacjentów z GvHD i zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD dawkę początkową ruksolitynibu należy zmniejszyć o ok. 50%. Pacjenci z rozpoznaniem zaburzeń czynności wątroby podczas leczenia ruksolitynibem powinni mieć wykonywane pełne badanie krwi z rozmazem co najmniej raz na 1 do 2 tyg. przez pierwszych 6 tyg. po rozpoczęciu leczenia ruksolitynibem, a następnie, po ustabilizowaniu czynności wątroby i wyników badań krwi – o ile istnieją wskazania kliniczne. Interakcje. Jeśli lek ma być podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę ruksolitynibu należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać ją 2 razy na dobę. Podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 zaleca się częstszą kontrolę (np. 2 razy w tyg.) parametrów hematologicznych oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych leku związanych ze stosowaniem ruksolitynibu. Jednoczesne stosowanie leków cytoredukcyjnych i ruksolitynibu było związane z możliwą do opanowania cytopenią. Działania występujące po przerwaniu leczenia. Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia ruksolitynibem objawy MF mogą powrócić w ciągu około jednego tygodnia. Znane są przypadki pacjentów, którzy przerwali leczenie preparatem doznając ciężkich zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza osób z inną ostrą chorobą współistniejącą. Nie ustalono, czy nagłe przerwanie leczenia ruksolitynibem przyczyniło się do wystąpienia tych zdarzeń. Można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku, z wyjątkiem sytuacji, gdy nagłe przerwanie leczenia jest konieczne, chociaż przydatność stopniowego zmniejszania dawki nie została potwierdzona. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Większość działań niepożądanych leku Jakavi to działania łagodne lub umiarkowane i na ogół
ustępują one po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia.

Włóknienie szpiku i czerwienica prawdziwa

Niektóre działania niepożądane mogą być poważne
Należy natychmiast poszukać pomocy medycznej przed przyjęciem kolejnej zaplanowanej
dawki, jeśli u pacjenta wystąpią podane niżej poważne działania niepożądane:
Bardzo często (mogą występować u ponad 1 na 10 osób):
- wszelkie objawy krwawienia w żołądku lub jelitach, jak np. oddawanie czarnych lub
  podbarwionych krwią stolców lub krwawe wymioty
- nieoczekiwane wylewy podskórne i (lub) krwawienie, niewytłumaczone zmęczenie, duszność
  podczas wysiłku lub w spoczynku, nietypowa bladość skóry lub częste zakażenia - możliwe
  objawy zaburzeń krwi
- bolesna wysypka skórna z pęcherzami - są to objawy półpaśca
- gorączka, dreszcze lub inne objawy zakażeń
- mała liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość), mała liczba krwinek białych (neutropenia)
  lub mała liczba płytek krwi (trombocytopenia)

Często (mogą występować maksymalnie u 1 na 10 osób):
- wszelkie objawy krwawienia w mózgu, takie jak nagłe zmiany świadomości, uporczywy ból
  głowy, drętwienie, mrowienie, osłabienie lub porażenie

Inne działania niepożądane
Inne możliwe działania niepożądane obejmują działania wymienione poniżej. Jeśli u pacjenta wystąpią
te działania niepożądane, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- duże stężenie cholesterolu lub tłuszczu we krwi (hipertrójglicerydemia)
- nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby
- zawroty głowy
- bóle głowy
- zakażenia układu moczowego
- przyrost masy ciała
- gorączka, kaszel, utrudnione lub bolesne oddychanie, świszczący oddech, ból w klatce
  piersiowej podczas oddychania - możliwe objawy zapalenia płuc
- wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie), które może także być przyczyną zawrotów głowy
  i bólów głowy
- zaparcie
- wysoki poziom lipazy we krwi

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 pacjentów):
- zmniejszona liczba wszystkich trzech rodzajów krwinek: krwinek czerwonych, białych i płytek
  krwi (pancytopenia)
- częste oddawanie gazów

Niezbyt często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 pacjentów):
- gruźlica
- nawrót zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (który może powodować zażółcenie skóry
  i oczu, ciemnobrązowe zabarwienie moczu, prawostronny ból brzucha, gorączkę i nudności lub
  wymioty)

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)
Niektóre działania niepożądane mogą być poważne
Należy natychmiast poszukać pomocy medycznej przed przyjęciem kolejnej zaplanowanej
dawki, jeśli u pacjenta wystąpią podane niżej poważne działania niepożądane:
Bardzo często (mogą występować u ponad 1 na 10 osób):
- objawy infekcji z gorączką związane z:
- bólem mięśni, zaczerwienieniem skóry i (lub) trudnościami z oddychaniem (zakażenie
  cytomegalowirusem)
- bólem podczas oddawania moczu (zakażenie dróg moczowych)
- przyśpieszonym biciem serca, splątaniem i przyśpieszonym oddechem (posocznica, która
  jest stanem związanym z zakażeniem i rozległym stanem zapalnym)
- częste zakażenia, gorączka, dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie jamy ustnej
- samoistne krwotoki lub wylewy podskórne - możliwe objawy malopłytkowości, która jest
  spowodowana małą liczbą płytek krwi

Inne działania niepożądane
Bardzo często (mogą występować u ponad 1 na 10 osób):
- ból głowy
- wysokie ciśnienie tętnicze krwi (nadciśnienie)
- nieprawidłowe wyniki badań krwi, w tym:
- duża aktywność lipazy i/lub amylazy
- duże stężenie cholesterolu
- nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątrobowych
- zwiększona aktywność enzymów z mięśni (zwiększona aktywność fosfokinazy
  kreatynowej we krwi)
- zwiększone stężenie kreatyniny, enzymu, które może wskazywać, że nerki nie działają
  prawidłowo 
- mała liczba wszystkich trzech rodzajów komórek krwi: czerwonych krwinek, białych
  krwinek i płytek krwi (pancytopenia)
- nudności
- zmęczenie, uczucie zmęczenia, bladość skóry - możliwe objawy niedokrwistości, która jest
  spowodowana małą liczbą czerwonych krwinek

Często (mogą występować maksymalnie u 1 na 10 osób):
- gorączka, ból mięśni, ból lub trudności podczas oddawania moczu, nieostre widzenie, kaszel,
  przeziębienie lub trudności z oddychaniem - możliwe objawy zakażenia wirusem BK
- przyrost masy ciała
- zaparcia

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ruksolitynib jest eliminowany poprzez metabolizm katalizowany przez CYP3A4 i CYP2C9, z tego względu preparaty hamujące aktywność tych enzymów mogą powodować zwiększone narażenie na ruksolitynib. Podając lek z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak, między innymi boceprewir, klarytromycyna, indinawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir,rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worikonazol) dawkę jednostkową Jakavi należy zmniejszyć o około 50% i podawać 2 razy na dobę. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani (np. 2 razy w tyg.) pod kątem ewentualnych cytopenii, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać z uwzględnieniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z podwójnym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, flukonazolem, spowodowało zwiększenie C_max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 47% i 232% w porównaniu ze stosowaniem samego ruksolitynibu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki o 50% podczas stosowania preparatów będących podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolu). Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z flukonazolem w dawkach większych niż 200mg na dobę. Podczas jednoczesnego przyjmowania induktorów CYP3A4 (takich jak między innymi awasimib, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutin, ryfampin (ryfampicyna), ziele dziurawca (Hypericum perforatum) pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie zaleca się dostosowywania dawki, gdy ruksolitynib jest podawany jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak między innymi ciprofloksacyna, erytromycyna, amprenawir, atazanawir, diltiazem, cymetydyna). Pacjenci powinni być jednak ściśle monitorowani pod kątem ewentualnych cytopenii podczas rozpoczynania leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ruksolitynib może hamować glikoproteinę P i białko oporności raka piersi (BCRP) w jelicie, co może spowodować wzrost ekspozycji układowej substratów tych transporterów, takich jak eteksylan dabigatranu, cyklosporyna, rosuwastatyna i potencjalnie digoksyna. Zaleca się terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) lub stanu klinicznego po podaniu wymienionych substancji. Istnieje możliwość, że potencjalne zahamowanie P-gp i BCRP w jelicie będzie zminimalizowane, jeśli czas pomiędzy podaniem leków będzie maksymalnie wydłużony. Ruksolitynib nie hamuje metabolizmu doustnego substratu CYP3A4, midazolamu - z tego względu nie przewiduje się wzrostu narażenia na substraty CYP3A4, gdy leki te są podawane w skojarzeniu z Jakavi. Preparat nie wpływa na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel, dlatego nie przewiduje się, by skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających to skojarzenie była zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania ruksolitynibu.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/