Javlor 25 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 25 mg winfluniny (w postaci wodorowinianu).

Lek przeciwnowotworowy. Winflunina, wiążąc się z tubuliną w miejscu lub blisko miejsc wiązania alkaloidów Vinca, hamuje jej polimeryzację w mikrotubule, zaburza dynamikę mikrotubuli, powoduje postępujące hamowanie tworzenia wrzeciona mitotycznego i w efekcie zatrzymanie mitozy komórek oraz obumarcie komórki przez apoptozę. In vivo winflunina wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe na różnych mysich modelach ludzkiego raka, zarówno w zakresie wydłużenia czasu przeżycia, jak również zahamowania rozwoju nowotworu. Farmakokinetyka winfluniny jest liniowa w zakresie stosowanych dawek (od 30 mg/m² do 400 mg/m²) u pacjentów z rakiem. Stężenie winfluniny we krwi w znacznym stopniu koreluje z nasileniem leukopenii, neutropenii i zmęczenia. W około 67% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji w fazie końcowej jest duża, wynosi około 35 l/kg, co sugeruje znaczne rozmieszczenie w tkankach. Jest metabolizowana przy udziale wielofunkcyjnych esteraz do 4-O-deacetylwinfluniny (DVFL) - aktywnego metabolitu i głównego metabolitu we krwi, jak również przy udziale CYP3A4 do pozostałych, nieaktywnych metabolitów. T_0,5 winfluniny w fazie końcowej wynosi ok. 40 h. DVFL powstaje wolniej i jest wolniej eliminowana (T_0,5 ok. 120 h). Winflunina i jej metabolity wydalane są w kale (2/3) i moczu (1/3).

Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub z przerzutami rakiem przejściowokomórkowym dróg moczowych, po niepowodzeniu wcześniejszej terapii pochodnymi platyny; skuteczność i bezpieczeństwo winfluniny nie zostało określone u pacjentów ze stanem sprawności (PS) ≥2.

Nadwrażliwość na winfluninę, inne alkaloidy Vinca lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu. Ostatnio przebyte (w ciągu ostatnich 2 tyg.) lub obecne ciężkie zakażenie. Początkowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1 500/mm³ dla pierwszego podania, początkowa ANC < 1 000/mm³ dla kolejnych podań. Liczna płytek krwi < 100 000/mm³. Karmienie piersią.

Badania na zwierzętach wykazały, że winflunina działa teratogenne i embriotoksyczne; istnieje potencjalne ryzyko rozwoju wad zarodka i płodu u ludzi. Winfluniny nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną w trakcie leczenia oraz 3 mies. po ostatnim podaniu winfluniny. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, powinna zostać poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka i być dokładnie monitorowana. Należy rozważyć poradę genetyczną. Zaleca się również doradztwo genetyczne w przypadku pacjentek pragnących mieć dzieci po terapii. Przeciwwskazane jest karmienie piersią podczas leczenia winfluniną. Ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności związanej z leczeniem winfluniną, należy doradzać przechowanie próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Dożylnie. Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych i być ograniczone do ośrodków wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznej chemioterapii. Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy przeprowadzić pełne badanie morfologiczne krwi. Aby rozpocząć leczenie (pierwsze podanie) początkowa ANC musi wynosić ≥ 1 500/mm³, liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³. Zalecana dawka winfluniny wynosi 320 mg/m² pc. co 3 tyg. W przypadku kiedy stan sprawności (PS) wg WHO/ECOG wynosi 1 lub wynosi 0 i wcześniej naświetlano miednicę, leczenie należy rozpocząć od dawki 280 mg/m² pc. W przypadku niewystępowania jakiejkolwiek toksyczności hematologicznej w 1. cyklu leczenia powodującej opóźnienie leczenia lub zmniejszenie dawki, dawkę można zwiększyć do 320 mg/m² co 3 tyg. w kolejnych cyklach. Opóźnienie podawania dawki w kolejnych cyklach z powodu toksyczności. U pacjentów z ANC < 1 000/mm³ lub płytkami krwi < 100 000/ mm³ w dniu infuzji, leczenie należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy (ANC ≥ 1 000/mm³ oraz płytki krwi ≥ 100 000/mm³) oraz dostosować dawkę w razie konieczności; jeśli poprawa nie nastąpiła w ciągu 2 tygodni, leczenie należy przerwać. Jeśli w dniu przewidzianej infuzji występuje toksyczność narządowa umiarkowana, ciężka lub zagrażająca życiu, leczenie należy odroczyć do czasu odzyskania umiarkowanej toksyczności lub jej braku lub do uzyskania początkowego stanu pacjenta oraz w razie konieczności dostosować dawkę; jeśli poprawa nie nastąpiła w ciągu 2 tygodni, leczenie należy przerwać. Jeżeli wystąpi niedokrwienie mięśnia sercowego u pacjentów z zawałem serca lub dławicą piersiową w wywiadzie, należy przerwać leczenie. Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności. Jeśli u pacjenta wystąpi: neutropenia stopnia 4. (ANC < 500/mm³) > 7 dni lub gorączka neutropeniczna (ANC < 1000/mm³ i gorączka ≥ 38,5 st.C) lub zapalenie błon śluzowych lub zaparcie stopnia 2. ≥ 5 dni lub ≥ stopnia 3. trwające dowolnie długo lub inny rodzaj toksyczności stopnia ≥ 3. (z wyjątkiem wymiotów lub nudności stopnia 3.), przy pierwszym takim zdarzeniu niepożądanym dawkę winfluniny należy zmniejszyć do 280 mg/m² pc. (w przypadku dawki początkowej 320 mg/m² pc) lub do 250 mg/m² pc. (w przypadku dawki początkowej 280 mg/m² pc.); przy 2. zdarzeniu, dawkę winfluniny należy zmniejszyć do 250 mg/m² pc. (w przypadku dawki początkowej 320 mg/m² pc.) lub definitywnie odstawić leczenie (w przypadku dawki początkowej 280 mg/m² pc.); przy 3. zdarzeniu, należy definitywnie odstawić leczenie (w przypadku dawki początkowej 320 mg/m² pc.). Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z czasem protrombinowym > 70% prawidłowej wartości (PW) oraz wykazujących przynajmniej jedno z następujących kryteriów: [Górna Granica Normy (GGN) < bilirubina ≤ 1,5 x GGN i (lub) 1,5 x GGN < aminotransferazy ≤ 2,5 x GGN i (lub) GGN < GGT ≤ 5 x GGN]; u pacjentów z aminotransferazami ≤ 2,5 x GGN (< 5 x GGN wyłącznie w przypadku wystąpienia przerzutów do wątroby). Dawka 250 mg/m² pc. raz na 3 tyg. jest zalecana u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Child-Pugh) lub u pacjentów z czasem protrombinowym ≥ 60% PW oraz 1,5 x GGN < bilirubiną ≤ 3 x GGN oraz wykazujących przynajmniej jedno z następujących kryteriów: [aminotransferazy > GGN i (lub) GGT > 5 x GGN]. Dawka 200 mg/m² pc. raz na 3 tyg. jest zalecana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg Child-Pugh) lub u pacjentów z czasem protrombinowym ≥ 50% PW oraz stężeniem bilirubiny > 3 x GGN i z aminotransferazami > GGN oraz GGT > GGN. Winflunina nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh), ani u pacjentów z czasem protrombinowym < 50% PW, ani u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 5 x GGN, ani z wyizolowanymi aminotransferazami > 2,5 x GGN (≥ 5 x GGN wyłącznie w przypadku wystąpienia przerzutów do wątroby) lub z aktywnością GGT > 15 x GGN. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. CCr (klirens kreatyniny) >60 ml/min - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (40 ml/min ≤ CCr ≤ 60 ml/min) - 280 mg/m² pc. raz na 3 tyg. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (20 ml/min ≤ CCr ≤ 40 ml/min) - 250 mg/m² pc. co 3 tyg. W przypadku wystąpienia toksyczności, w dalszych cyklach leczenia dawkę należy dostosować, jak podano poniżej. Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawek u pacjentów w wieku < 75 lat. U pacjentów w wieku ≥75 - < 80 lat - 280 mg/m² co 3 tyg. U pacjentów w wieku ≥ 80 lat - 250 mg/m² co 3 tyg. W przypadku wystąpienia toksyczności, w dalszych cyklach leczenia dawkę należy dostosować, jak podano poniżej. Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub w podeszłym wieku. Neutropenia stopnia 4. (ANC < 500/mm³) > 7 dni lub gorączka neutropeniczna (ANC <1 000/mm³ i gorączka ≥ 38,5 st.C) lub zapalenie błon śluzowych lub zaparcie stopnia 2. ≥ 5 dni lub ≥ stopnia 3. trwające dowolnie długo lub inny rodzaj toksyczności stopnia ≥ 3. (z wyjątkiem wymiotów lub nudności stopnia 3.), przy pierwszym takim zdarzeniu niepożądanym dawkę winfluniny należy zmniejszyć do 250 mg/m² pc. (w przypadku dawki początkowej 280 mg/m² pc) lub do 225 mg/m² pc. (w przypadku dawki początkowej 250 mg/m² pc.); przy 2. zdarzeniu, należy definitywnie odstawić leczenie (niezależnie od dawki początkowej winfluniny). Sposób podania. Koncentrat należy rozcieńczyć przed podaniem (używając 0,9% roztwór NaCl do infuzji lub 5% roztwór glukozy do infuzji). Podawać wyłącznie dożylnie, w 20-minutowym wlewie. Nie podawać w szybkim bolusie dożylnym. Podanie dokanałowe może prowadzić do zgonu. Lek można podawać zarówno z wkłucia do żył obwodowych, jak i z dostępu centralnego. W przypadku podawania wlewu do żyły obwodowej, winflunina może powodować podrażnienie żyły; w przypadku drobnych lub stwardniałych żył, obrzęku limfatycznego lub ostatnio wykonywanego nakłucia tej samej żyły, korzystniejsze może być podawanie leku przy użyciu centralnego cewnika żylnego. Aby zapobiec wynaczynieniu, przed rozpoczęciem podawania wlewu, należy upewnić się, że igła została prawidłowo umieszczona w świetle żyły. W celu przepłukania żyły, po podaniu leku w postaci rozcieńczonej należy zawsze podać co najmniej taką samą objętość 0,9% roztworu NaCl do infuzji lub 5% roztworu glukozy do infuzji.

Nie ma wskazań do zastosowania winfluniny u dzieci. Przed każdym wlewem winfluniny należy wykonać badanie morfologiczne krwi w celu oznaczenia ANC, płytek krwi oraz stężenia hemoglobiny. Zalecana dawka powinna być zredukowana u pacjentów z toksycznością hematologiczną. Ostrożnie stosować u pacjentów z ryzykiem wystąpienia arytmii (m.in. z zastoinową niewydolnością serca, wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, hipokalemią) oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie (szczególnie u pacjentów, u których w przeszłości wystąpił zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie lub dławica piersiowa). Pacjenci otrzymujący lek powinni być starannie monitorowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca. W przypadku wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego podawanie winfluniny należy przerwać. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej hiponatremii, w trakcie leczenia winfluniną zaleca się systematyczną kontrolę stężenia sodu we krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów w wieku ≥75 lat dawkę leku należy zmniejszyć. U pacjentów z objawami zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii - PRES (takimi jak: ból głowy, splątanie, drgawki, zaburzenia widzenia, nadciśnienie, nudności, wymioty) należy przerwać leczenie winfluniną. U pacjentów, u których rozwijają się objawy PRES należy monitorować ciśnienie krwi. W celu potwierdzenia diagnozy zaleca się wykonać badanie obrazowe mózgu. Po przerwaniu leczenia objawy kliniczne i radiologiczne zazwyczaj szybko ustępują bez następstw. Ze względu na możliwość wywoływania zaparć przez winfluninę, pacjentom należy zalecić odpowiednią dietę, w tym doustne nawadnianie, spożycie błonnika oraz stosowanie leków przeczyszczających od 1. do 5. lub 7. dnia cyklu leczenia. Pacjentom ze zwiększonym ryzykiem zaparcia (np. równocześnie stosujących opioidowe leki przeciwbólowe, z rakiem otrzewnej, oporem w jamie brzusznej, wcześniejszą dużą operacją w obrębie jamy brzusznej) należy podawać od 1. do 7. dnia osmotyczne środki przeczyszczające raz na dobę, rano przed śniadaniem. W przypadku występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej lub zapalenia błon śluzowych należy dostosować dawkę winfluniny.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeżeli podczas trwania leczenia lekiem Javlor wystąpi
jakiekolwiek ciężkie działanie niepożądane wymienione poniżej:
- gorączka i (lub) dreszcze, które mogą być objawami infekcji,
- ból w klatce piersiowej, który może być objawem ataku serca,
- zaparcie oporne na leczenie przeczyszczające,
- objawy neurologiczne, które mogą wskazywać na „zespół odwracalnej tylnej encefalopatii”:
  obrzęk mózgu z takimi przemijającymi zwykle objawami, jak bóle głowy, zmieniony stan
  psychiczny mogące prowadzić do splątania i śpiączki, drgawki, zmiany widzenia, wysokie
  ciśnienie krwi, nudności i wymioty (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne działania niepożądane mogą obejmować:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- ból brzucha, nudności, wymioty,
- zaparcie, biegunka,
- stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej,
- zmęczenie (astenia), bóle mięśni (mialgia),
- brak czucia dotyku na skutek uszkodzenia nerwów (obwodowa neuropatia czuciowa),
- zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu,
- utrata włosów (łysienie),
- reakcje w miejscu podania (ból, zaczerwienienie, obrzęk),
- gorączka,
- mała liczba białych krwinek, czerwonych krwinek i (lub) płytek krwi (widoczne w wynikach
  badania krwi),
- małe stężenie sodu we krwi (hiponatremia) widoczne w badaniu krwi.

Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zakażenia (zakażenie z neutropenią, gorączka neutropeniczna, zakażenia wirusowe, bakteryjne,
  grzybicze) z takimi objawami, jak wysoka gorączka i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia,
- dreszcze, nadmierna potliwość, ból,
- alergia (nadwrażliwość), odwodnienie, ból głowy, wysypka skórna, swędzenie, pokrzywka,
- brak ruchomości mięśni jelit (niedorożność jelit), zaburzenia trawienia (niestrawność), trudności w
  połykaniu (dysfagia), zaburzenia w obrębie jamy ustnej (ból w jamie ustnej, ból języka i zębów),
  zmiany smaku,
- osłabienie mięśni, ból szczęki, bóle kończyn, ból pleców, bóle stawów, bóle mięśni, bóle kości, ból
  ucha
- zawroty głowy, bezsenność, krótkotrwała utrata świadomości (omdlenie),
- trudności w poruszaniu na skutek uszkodzenia nerwów (neuropatia) i bólu (nerwoból),
- przyspieszona czynność serca (tachykardia), podwyższone ciśnienie krwi, obniżone ciśnienie krwi,
- trudności w oddychaniu (duszność), kaszel, ból w klatce piersiowej,
- obrzęk ramion, dłoni, stóp, kostek, kończyn dolnych, lub innych części ciała,
- zapalenie żył i powstawanie zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych (zakrzepica żylna).

Niezbyt często (mogą wystapić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- zakażenie krwi z małą liczbą krwinek białych (posocznica z neutropenią),
- zaburzenia widzenia,
- suchość skóry, zaczerwienienie skóry (rumień),
- uszkodzenie nerwów powodujące zaburzenia kurczliwości mięśni (obwodowa neuropatia ruchowa)
- zapalenie przełyku (odcinka łączącego gardło z żołądkiem), ból podczas połykania (odynofagia),
  ból gardła, zaburzenia dziąseł,
- zwiększenie masy ciała,
- zaburzenia układu moczowego, które mogą wskazywać na niezdolność nerek do prawidłowej pracy
  (niewydolność nerek),
- dzwonienie lub brzęczenie w uszach (szumy uszne),
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz) widoczne w badaniu krwi,
- „zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego”, który jest stanem powodującym
  małe stężenie sodu we krwi,
- ból guza,
- odczucie wirowania,
- atak serca (zawał mięśnia sercowego), zmniejszony dopływ krwi do serca (niedokrwienie mięśnia
  sercowego),
- trudności w oddychaniu, które mogą być objawem stanu znanego jako ostry zespół niewydolności
  oddechowej, i który może mieć ciężki przebieg oraz zagrażać życiu,
- wynaczynienie (gdy lek, który normalnie wstrzykiwany jest do żyły, przenika lub jest omyłkowo
  podany do tkanki otaczającej żyłę, gdzie może spowodować poważne uszkodzenie).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do
„krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V*. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Winflunina nie ma właściwości induktora CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4, ani właściwości inhibitora CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych z cisplatyną, karboplatyną, kapecytabiną, gemcytabiną i doksorubicyną (jakkolwiek skojarzone stosowanie z doksorubicyną wiąże się ze szczególnie dużym ryzykiem toksyczności hematologicznej). Winflunina jest substratem Pgp, tak jak inne alkaloidy Vinca, lecz z mniejszym powinowactwem - ryzyko znaczących klinicznie interakcji w tym mechanizmie powinno być niewielkie. Silne inhibitory CYP3A4 (np. rytonawir, ketokonazol, itrakonazol i sok grejpfrutowy) oraz silne induktory (np. ryfampicyna i ziele dziurawca zwyczajnego - Hypericum perforatum) mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie winfluniny oraz DVFL we krwi - należy unikać skojarzonego stosowania winfluniny z tymi lekami. Paklitaksel i docetaksel (substraty CYP3) mogą nieznacznie spowalniać metabolizm winfluniny. Równoczesne stosowanie winfluniny i innych leków wydłużających odstęp QT/QTc jest niewskazane, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia arytmii. Stosowanie winfluniny z pegylowaną/liposomalną doksorubicyną prowadziło do 15-30% pozornego zwiększenia stężenia oraz 2 do 3-krotnego pozornego zmniejszenia AUC doksorubicyny, podczas gdy nie dotyczyło to stężenia metabolitu doksorubicynolu (takie zmiany mogą być związane z adsorpcją winfluniny na liposomach i zmianą rozmieszczenia obydwu składników we krwi) - należy zachować ostrożność stosując tego typu skojarzenie leków. Jednoczesne stosowanie z winfluniną opioidowych leków przeciwbólowych może zwiększać ryzyko zaparcia.

Pierre Fabre Medicament Polska Sp. z o.o.
ul. Belwederska 20/22
00-762 Warszawa
22-559-63-60
[email protected]