Kefdensis 60 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

1 ampułko-strzykawka (1 ml) zawiera 60 mg denosumabu.

Denosumab

Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z tym ligandem, zapobiegając aktywacji jego receptora, RANK, na powierzchni prekursorów osteoklastów i osteoklastów. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości korowej i beleczkowej. Leczenie denosumabem powoduje szybkie spowolnienie obrotu kostnego. Po podskórnym podaniu dawki 1 mg/kg mc., zbliżonej do zatwierdzonej dawki 60 mg, AUC wynosiło 78% w porównaniu z dożylnym podaniem dawki tej samej wielkości. W przypadku dawki podskórnej 60 mg C_max denosumabu w surowicy występuje po 10 dniach (zakres 2-28 dni). Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów podobnie jak immunoglobulina naturalna i jest mało prawdopodobne, aby był usuwany z ustroju w mechanizmach przemian wątrobowych. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Po osiągnięciu C_max stężenie w surowicy zmniejszało się, z T_0,5 wynoszącym 26 dni (zakres 6-52 dni) w okresie 3 mies. (zakres 1,5-4,5 mies.). Po podaniu wielokrotnych dawek podskórnych w wysokości 60 mg raz na 6 mies. nie obserwowano kumulacji ani zmian w farmakokinetyce denosumabu wraz z upływem czasu.

Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie i u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań; u kobiet po menopauzie lek znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych oraz złamań biodra. Leczenie utraty masy kostnej w przebiegu ablacji hormonalnej u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, u których występuje zwiększone ryzyko złamań; u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną lek znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów. Leczenie utraty masy kostnej związanej z długoterminowym układowym leczeniem glikokortykosteroidami dorosłych pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko złamań.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Hipokalcemia.

Lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym niestosujących metod antykoncepcyjnych. Kobiety należy poinformować, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia denosumabem oraz w okresie przynajmniej 5 miesięcy od jego zakończenia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Wpływ denosumabu będzie prawdopodobnie większy w II i III trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w III trymestrze. Nie wiadomo czy denosumab przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o ewentualnym powstrzymaniu się od karmienia piersią albo leczenia denosumabem należy podjąć na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia oraz korzyści z leczenia denosumabem dla kobiety. Badania prowadzone na genetycznie zmodyfikowanych myszach z RANKL wyłączonym w wyniku usunięcia odpowiedniego genu sugerują, że brak RANKL (docelowe miejsce działania denosumabu) podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Podskórnie. Zalecana dawka wynosi 60 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 6 mies. w udo, brzuch lub ramię. Pacjenci muszą otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D. Pacjenci leczeni denosumabem powinni otrzymywać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Optymalny całkowity czas leczenia antyresorpcyjnego osteoporozy (w tym zarówno denosumabem, jak i bisfosfonianami) nie został ustalony. Potrzeba kontynuacji leczenia powinna być oceniana okresowo na podstawie stosunku korzyści do ryzyka stosowania denosumabu u poszczególnych pacjentów, szczególnie po 5 lub więcej latach stosowania. Szczególne grupy pacjentów. Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych długoterminowemu układowemu leczeniu glikokortykosteroidami ze współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) lub poddawanych dializoterapii występuje większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii z towarzyszącym zwiększeniem stężenia hormonu przytarczyc wzrasta wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Zgłaszano występowanie przypadków ciężkich i śmiertelnych. Odpowiednia podaż wapnia, witaminy D oraz regularne kontrolowanie stężenia wapnia jest szczególnie ważne w tej grupie pacjentów. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Leku nie należy stosować u dzieci w wieku <18 lat z uwagi na kwestie bezpieczeństwa związane z wystąpieniem ciężkiej hiperkalcemii i potencjalnego zahamowania wzrostu kości i braku wyrzynania się zębów. Sposób podania. Do podawania we wstrzyknięciu podskórnym w udo, brzuch lub ramię. Lek powinna podawać osoba odpowiednio przeszkolona w zakresie techniki wstrzykiwania.

U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D. Hipokalcemia. Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów z ryzykiem występowania hipokalcemii. Przed rozpoczęciem leczenia należy skorygować istniejącą hipokalcemię poprzez odpowiednią podaż wapnia i witaminy D. Kontrolę kliniczną stężenia wapnia zaleca się przed podaniem każdej dawki i u pacjentów ze skłonnością do hipokalcemii w ciągu dwóch tygodni od przyjęcia pierwszej dawki. Jeśli u pacjenta występują podejrzewane objawy hipokalcemii w trakcie leczenia, należy określić stężenie wapnia. Należy zachęcać pacjentów, aby zgłaszali objawy wskazujące na hipokalcemię. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (skutkującej koniecznością hospitalizacji, występowaniem zdarzeń zagrażających życiu i przypadków śmiertelnych). Większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia, ale występowały one również później. Jednoczesne leczenie glikokortykosteroidami stanowi dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia hipokalcemii. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) lub poddawanych dializoterapii występuje większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii z towarzyszącym zwiększeniem stężenia hormonu przytarczyc wzrasta wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Zgłaszano występowanie przypadków ciężkich i śmiertelnych. Odpowiednia podaż wapnia, witaminy D oraz regularne kontrolowanie stężenia wapnia jest szczególnie ważne w tej grupie pacjentów. Zakażenia skórne. U pacjentów otrzymujących denosumab mogą wystąpić zakażenia skórne (głównie zapalenie tkanki łącznej) prowadzące do hospitalizacji. Należy doradzić pacjentom, aby jak najszybciej zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy zapalenia tkanki łącznej. Martwica kości szczęki. U pacjentów otrzymujących denosumab z powodu osteoporozy odnotowano rzadkie przypadki martwicy kości szczęki (ONJ). U pacjentów z niewyleczonymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej należy odłożyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego z zastosowaniem stomatologii zapobiegawczej oraz indywidualną ocenę korzyści i ryzyka. Następujące czynniki ryzyka należy uwzględnić w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta: moc leku, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko dla silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz kumulacja dawki w terapii resorpcji kości; rak, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu; terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi; nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroba zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zęba). W trakcie leczenia denosumabem należy zachęcać wszystkich pacjentów do dbania o prawidłową higienę jamy ustnej, wykonywania regularnych przeglądów stomatologicznych i niezwłocznego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej takich, jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i należy unikać ich wykonywania w bliskim okresie do podania denosumabu. U pacjentów, u których wystąpi ONJ należy zastosować leczenie przygotowane w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Jeśli to jest możliwe, należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia do czasu wyleczenia i ograniczenia czynników ryzyka. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Atypowe złamania kości udowej. Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre leki (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zdarzenia występują także bez związku z terapią antyresorpcyjną. Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów, są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, należy dokonać oceny drugiej kości udowej. U pacjentów leczonych denosumabem, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci zgłaszali wystąpienie nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, należy przeprowadzić badanie w kierunku niepełnego złamania kości udowej. Długotrwałe leczenie antyresorpcyjne (w tym zarówno denosumabem jak i bisfosfonianami) może przyczynić się do zwiększenia ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków, takich jak martwica kości szczęki i atypowe złamania kości udowej, ze względu na znaczące zahamowanie przebudowy kości. Przerwanie leczenia. Po zakończeniu stosowania denosumabu spodziewane jest zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD), co prowadzi do zwiększonego ryzyka złamań. Dlatego zaleca się monitorowanie BMD oraz rozważenie alternatywnego leczenia zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Jednoczesne stosowanie innych leków zawierających denosumab. U pacjentów leczonych preparatem nie należy jednocześnie stosować innych leków zawierających denosumab (w celu zapobiegania powikłaniom kostnym u dorosłych pacjentów z przerzutami guzów litych do kości). Hiperkalcemia u dzieci i młodzieży. Nie należy stosować leku u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Zgłaszano przypadki ciężkiej hiperkalcemii. W niektórych przypadkach z badań klinicznych wystąpiły powikłania w postaci ostrego uszkodzenia nerek.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niezbyt często u pacjentów otrzymujących denosumab może rozwinąć się zapalenie skóry (najczęściej
zapalenie tkanki łącznej). Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta w trakcie
leczenia lekiem Kefdensis wystąpią którekolwiek z tych objawów: obrzęk i zaczerwienienie skóry,
zlokalizowane najczęściej na podudziach, które jest ciepłe i bolesne uciskowo, i któremu może
towarzyszyć gorączka.

U pacjentów przyjmujących denosumab rzadko mogą pojawiać się: ból w ustach i (lub) ból szczęki,
obrzęk lub niezagojone owrzodzenia w jamie ustnej lub szczęki, zmiany sączące, drętwienie lub
uczucie ciężkości szczęki, lub ruszanie się zębów. Mogą być to oznaki uszkodzenia kości szczęki 
(martwica). Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi i stomatologowi, jeśli wystąpią takie objawy
w trakcie stosowania leku Kefdensis lub po zakończeniu leczenia.

U pacjentów przyjmujących lek denosumab rzadko może dojść do obniżenia stężenia wapnia we krwi
(hipokalcemia); bardzo niskie stężenie wapnia we krwi może prowadzić do hospitalizacji, a nawet
zagrażać życiu. Objawy obniżenia stężenia wapnia we krwi to: skurcze, drgania, kurcze mięśni i (lub)
odrętwienie lub mrowienie w palcach u rąk, u nóg lub wokół ust i (lub) drgawki, stan dezorientacji lub
utrata przytomności. Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi
którykolwiek z powyższych objawów. Obniżone stężenie wapnia we krwi może również prowadzić do
zmiany w rytmie pracy serca zwanej wydłużeniem odstępu QT, która ujawnia się w
elektrokardiogramie (EKG).

U pacjentów przyjmujących denosumab mogą zdarzyć się rzadko nietypowe złamania kości udowej.
Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli pacjent w trakcie leczenia lekiem Kefdensis poczuje nowy
lub inny niż zwykle ból biodra, pachwiny lub uda, ponieważ może być to pierwsza oznaka możliwego
złamania kości udowej.

U pacjentów przyjmujących denosumab mogą wystąpić rzadko reakcje alergiczne. Do ich objawów
należą obrzęk twarzy, warg, języka, gardła lub innych części ciała, wysypka, swędzenie skóry lub
pokrzywka, świszczący oddech lub trudności w oddychaniu. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u
pacjenta wystąpi którykolwiek z powyższych objawów podczas leczenia lekiem Kefdensis.

Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- bóle kości, stawów i (lub) mięśni, które czasami mogą być silne,
- ból ramion lub nóg (ból kończyn).

Często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- bolesne oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, obecność krwi w moczu, niezdolność
  utrzymania moczu,
- zakażenie górnych dróg oddechowych,
- ból, mrowienie i drętwienie przemieszczające się w dół nóg (rwa kulszowa),
- zaparcia,
- dolegliwości brzuszne,
- wysypka,
- choroba skóry objawiająca się swędzeniem, zaczerwienieniem i (lub) suchością (egzema),
- utrata włosów (łysienie).

Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na
100 pacjentów):
- gorączka, wymioty i ból brzucha lub uczucie dyskomfortu (zapalenie uchyłków jelita grubego),
- zakażenie ucha,
- wysypka, która może pojawić się na skórze, lub rany w jamie ustnej (liszajowate osutki
  polekowe).

Bardzo rzadko występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na
10 000 pacjentów):
- reakcja alergiczna, która może uszkodzić naczynia krwionośne głównie w skórze (np. fioletowe
  lub brązowo-czerwone plamy, pokrzywka lub owrzodzenia skóry) (zapalenie naczyń z
  nadwrażliwości).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- jeśli u pacjenta wystąpi ból ucha, wydzielina z ucha i (lub) zakażenie ucha, należy powiedzieć o
  tym lekarzowi. Mogą to być objawy uszkodzenia tkanki kostnej w uchu.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

W badaniu dotyczącym interakcji denosumab nie wpływał na farmakokinetykę midazolamu, który jest metabolizowany przez CYP3A4. To oznacza, że denosumab nie powinien zmieniać farmakokinetyki produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania denosumabu i hormonalnej terapii zastępczej (estrogen), jednak prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakodynamicznych uważa się za niewielkie. Na podstawie danych z badania ze zmianą leczenia (przejście z alendronianu na denosumab) u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną stwierdzono, że farmakokinetyka i farmakodynamika denosumabu nie uległa zmianie pod wpływem wcześniejszego leczenia alendronianem.

STADA PHARM Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
22-737-79-20
[email protected]
www.stadapoland.pl