Kimmtrak 100 µg/0,5 ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka (0,5 ml) zawiera 100 µg tebentafuspu, co odpowiada stężeniu przed rozcieńczeniem 200 µg/ml.

Lek przeciwnowotworowy. Tebentafusp to bispecyficzne białko fuzyjne, złożone z receptora komórek T (TCR; domena docelowa) połączonego z fragmentem przeciwciała łączącego się z CD3 (antygen różnicowania komórkowego 3; domena efektorowa). Koniec TCR wiąże się z dużym powinowactwem z peptydem gp100 prezentowanym przez ludzki antygen leukocytarny – A*02:01 (HLA-A*02:01) na powierzchni komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa wiąże się z receptorem CD3 na poliklonalnej komórce T. Synapsa immunologiczna powstaje, gdy domena docelowa TCR tebentafuspu łączy się z komórkami czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa CD3 łączy się z poliklonalnymi komórkami T. Ta synapsa immunologiczna skutkuje przekierowaniem i aktywacją poliklonalnych komórek T, niezależnie od ich pierwotnej swoistości w stosunku do TCR. Poliklonalne komórki T aktywowane przez tebentafusp uwalniają cytokiny prozapalne i cytolityczne białka, co skutkuje bezpośrednią lizą komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka. Farmakokinetyka tebentafuspu wydaje się być linearna i proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 20 mcg do 68 µg. Po infuzji dożylnej raz na tydzień u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej C_max były osiągane bezpośrednio po zakończeniu infuzji (0,5 h). Nie obserwowano akumulacji w przypadku schematu dawkowania raz na tydzień w docelowych dawkach terapeutycznych. Tebentafusp nie ulegał rozległej dystrybucji i wykazywał objętość dystrybucji porównywalną z objętością krwi. Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego tebentafuspu. Jak w przypadku innych leków będących białkami, oczekuje się, że tebentafusp jest rozkładany do małych peptydów i aminokwasów na drodze szlaku katabolicznego. Wydalanie tebentafuspu nie zostało w pełni scharakteryzowane. Biorąc pod uwagę wielkość molekularną tebentafuspu bliską barierze filtracji kłębuszkowej, jego niewielkie ilości mogą być wydalane z moczem. Końcowy T_0,5 wynosi 6-8 h.

Lek jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów, u których występuje ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*02:01, z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Tebentafusp nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia tebentafuspem u kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy nie są w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia tebentafuspem i przez co najmniej 1 tydz. po ostatniej dawce tebentafuspu. Nie ma danych dotyczących stosowania tebentafuspu u kobiet w ciąży. Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu tebentafuspu na reprodukcję. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania tebentafuspu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia tebentafuspem należy przerwać karmienie piersią. Wpływ tebentafuspu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Dożylnie. Lek powinien być podawany pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych i przygotowanego do leczenia zespołu uwalniania cytokin w warunkach, w których natychmiast dostępne jest kompletne wyposażenie do resuscytacji. Zaleca się hospitalizację przez co najmniej 3 pierwsze infuzje leku. Pacjenci leczeni tebentafuspem muszą mieć genotyp HLA-A*02:01 potwierdzony za pomocą zwalidowanego testu do genotypowania HLA. Zalecana dawka to 20 µg w dniu 1, 30 µg w dniu 8, 68 µg w dniu 15, a następnie 68 µg raz na tydzień. Należy kontynuować leczenie, gdy pacjent odnosi korzyści kliniczne oraz gdy nie występują nieakceptowalne toksyczności. Premedykacja. W celu minimalizacji ryzyka niedociśnienia związanego z zespołem uwalniania cytokin (CRS) należy podawać płyny dożylne przed rozpoczęciem infuzji tebentafuspu w oparciu o ocenę kliniczną i stan nawodnienia pacjenta. W przypadku pacjentów z istniejącą już wcześniej niewydolnością nadnerczy otrzymujących leczenie podtrzymujące kortykosteroidami ogólnoustrojowymi należy rozważyć dostosowanie dawki kortykosteroidów w celu zmniejszenia ryzyka niedociśnienia. Dostosowanie dawki. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku. Stosowanie leku należy wstrzymać lub przerwać w celu leczenia działań niepożądanych zgodnie z opisem poniżej. Stopień nasilenia CRS i wytyczne dotyczące postępowania. Stopień 1 (temperatura ≥38st.C, bez niedociśnienia ani hipoksji): kontynuować leczenie i wdrożyć leczenie objawowe; monitorować w kierunku nasilenia CRS. Stopień 2 (temperatura ≥38st.C, niedociśnienie, w przypadku którego uzyskuje się odpowiedź na podaż płynów i nie jest wymagane stosowanie leków wazopresyjnych, zapotrzebowanie na tlen wymaga zastosowania niskoprzepływowej kaniuli nosowej (przepływ tlenu ≤6 l/min) lub metod niewymagających bezpośredniego kontaktu z twarzą): kontynuować leczenie i w razie potrzeby podać bolus płynów dożylnych i tlen przez niskoprzepływową kaniulę nosową lub metodami niewymagającymi bezpośredniego kontaktu z twarzą; jeśli w ciągu 3 h nie nastąpi poprawa w zakresie niedociśnienia i hipoksji lub nastąpi nasilenie CRS, należy podać wysokodawkowy kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednik); w przypadku utrzymującego się (trwającego 2-3 h) lub nawracającego (występowanie CRS ≥stopnia 2 po więcej niż jednej dawce) CRS w stopniu 2 należy podawać kortykosteroidy w premedykacji (np. deksametazon 4 mg lub odpowiednik) co najmniej 30 min przed następną dawką. Stopień 3 (temperatura ≥38st.C, wymaga stosowania leku wazopresyjnego z wazopresyną lub bez wazopresyny, wymaga stosowania wysokoprzepływowej kaniuli nosowej (przepływ tlenu >6 l/min), maski tlenowej lub maski tlenowej z rezerwuarem tlenowym, lub maski Venturiego): przerwać stosowanie leku do czasu ustąpienia CRS i jego następstw; podać wysokodawkowy kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednik); w razie potrzeby podać tocilizumab: pacjenci o mc. ≤30 kg: 12 mg/kg dożylnie w ciągu 1 h, pacjenci o mc. ≥30 kg: 8 mg/kg dożylnie w ciągu 1 h (dawka maksymalna 800 mg); leczenie tebentafuspem należy wznowić w tej samej dawce (tj. nie zwiększać, jeśli CRS stopnia 3 wystąpił podczas początkowego zwiększania dawki; wznowić zwiększanie dawki, jeśli dawka będzie tolerowana); w przypadku CRS stopnia 3 należy podawać kortykosteroidy w premedykacji (np. deksametazon 4 mg lub odpowiednik) co najmniej 30 min przed następną dawką. Stopień 4 (temperatura ≥38st.C, wymaga stosowania kilku leków wazopresyjnych (z wyłączeniem wazopresyny), wymaga zastosowania dodatniego ciśnienia np. CPAP, BiPAP, intubacja i wentylacja mechaniczna): na stałe przerwać podawanie leku; podać kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednik). Zalecenia dotyczące postępowania i modyfikacje dawki w przypadku ostrych reakcji skórnych. Stopień 2: wstrzymać stosowanie tebentafuspu do czasu ustąpienia do stopnia ≤1 lub powrotu do stanu początkowego; podać schemat leczenia przeciwświądowego (np. pozbawiony działania uspokajającego, długo działający lek przeciwhistaminowy), w przypadku wysypki objawowej, która nie reaguje na schemat leczenia przeciwświądowego, podawać miejscowo kortykosteroid; w przypadku utrzymujących się objawów podawać steroidy ogólnoustrojowe; wznowić zwiększanie dawki tebentafuspu, jeśli aktualna dawka jest mniejsza niż 68 µg lub wznowić w tej samej dawce, jeśli zwiększanie dawki zostało zakończone. Stopień 3: wstrzymać stosowanie tebentafuspu do czasu ustąpienia do stopnia ≤1 lub powrotu do stanu początkowego; podać miejscowy kortykosteroid i doustne kortykosteroidy; w przypadku utrzymywania się reakcji, które nie odpowiadają na steroidy doustne, należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidu dożylnego (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednik); leczenie tebentafuspem należy wznowić w tej samej dawce (tj. nie zwiększać, jeśli CRS stopnia 3 wystąpił podczas początkowego zwiększania dawki; wznowić zwiększanie dawki, jeśli dawka będzie tolerowana). Stopień 4: na stałe przerwać podawanie leku; podać kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednik). Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) dostosowanie dawki nie jest wymagane. Dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne. Brak zaleceń dotyczących dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak danych farmakokinetycznych; dlatego dawkowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności i starannym monitorowaniem. Leku nie badano u pacjentów z istotną chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z chorobą serca, wydłużeniem odstępu QT i czynnikami ryzyka niewydolności serca należy uważnie monitorować. Sposób podania. Zalecany czas trwania infuzji dożylnej to 15 do 20 min. Preparat wymaga rozcieńczenia w roztworze NaCl do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zawierającym albuminę ludzką do infuzji dożylnej. Każda fiolka leku jest przeznaczona do stosowania jedynie jako dawka pojedyncza. Nie wstrząsać fiolką. Pierwsze trzy dawki. Pierwsze trzy dawki leku należy podać w warunkach szpitalnych z nocnym monitorowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS przez co najmniej 16 h. Należy monitorować parametry czynności życiowych przed podaniem dawki i co najmniej co 4 h do ustąpienia objawów. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy prowadzić częstsze monitorowanie lub przedłużyć hospitalizację. Jeśli u pacjentów wystąpi niedociśnienie stopnia 3 lub 4 w czasie którejkolwiek z pierwszych trzech infuzji leku, pacjentów należy monitorować co godzinę przez co najmniej 4 h w warunkach ambulatoryjnych przez następne trzy infuzje. Kolejne dawki. W przypadku tolerancji dawki 68 µg (tzn. bez wystąpienia niedociśnienia stopnia ≥2 wymagającego interwencji medycznej) kolejne dawki można podawać w odpowiednich warunkach ambulatoryjnych. Należy obserwować pacjentów przez co najmniej 60 min po każdej infuzji. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali leczenie tebentafuspem w warunkach ambulatoryjnych przez co najmniej 3 mies. i u których nie występowały przerwy powyżej 2 tyg., można zredukować monitoring ambulatoryjny po infuzji kolejnych dawek do co najmniej 30 min.

Zespół uwalniania cytokin (CRS). Po infuzjach tebentafuspu CRS występował u większości pacjentów. Rozpoznanie CRS najczęściej stawiano na podstawie gorączki, po której występowało niedociśnienie i sporadycznie hipoksja. Innymi często obserwowanymi objawami towarzyszącymi CRS były dreszcze, nudności, wymioty, zmęczenie i ból głowy. Wystąpienie CRS było związane z zaburzeniami czynności narządów, w tym wątroby, nerek, trzustki, serca i płuc. W większości przypadków CRS rozpoczął się w dniu infuzji z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 2 dni. Gorączkę obserwowano prawie we wszystkich przypadkach CRS i u tych pacjentów zwiększenie temperatury ciała występowało na ogół w ciągu pierwszych 8 h po infuzji tebentafuspu. Wystąpienie CRS rzadko (1,2%) prowadziło do przerwania leczenia. Należy monitorować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS przez co najmniej 16 h po pierwszych 3 infuzjach tebentafuspu w warunkach szpitalnych z bezpośrednim dostępem do leków i sprzętu do resuscytacji do leczenia CRS. W przypadku zaobserwowania CRS należy wdrożyć natychmiastowe leczenie podtrzymujące, w tym leki przeciwgorączkowe, płyny dożylne, tocilizumab lub kortykosteroidy, aby zapobiec nasileniu stopnia ciężkości zdarzenia do ciężkiego lub zagrażającego życiu, a monitorowanie należy kontynuować aż do jego ustąpienia. W trakcie podawania kolejnych dawek należy ściśle monitorować pacjentów po podaniu leczenia w celu wczesnego wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. U pacjentów z chorobami towarzyszącymi, w tym zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, może występować zwiększone ryzyko wystąpienia następstw związanych z CRS. Nie przebadano stosowania tebentafuspem u pacjentów z klinicznie istotną chorobą serca. W zależności od utrzymywania się i stopnia nasilenia CRS należy wstrzymać lub przerwać leczenie tebentafuspem. Dokładny schemat postępowania w przypadku wystąpienia CRS znajduje się w polu "Dawkowanie". Ostre reakcje skórne. Zgłaszano występowanie ostrych reakcji skórnych związanych z infuzją tebentafuspu, co może wynikać z jego mechanizmu działania oraz ekspresji gp100 w prawidłowych melanocytach w skórze. Ostre reakcje skórne głównie obejmowały wysypkę, świąd, rumień i obrzęk skórny. Ostre reakcje skórne zwykle występowały po każdej z pierwszych 3 infuzji tebentafuspu, a ich nasilenie i częstość występowania zmniejszały się wraz z upływem czasu. Większość objawów ustępowała bez konieczności stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych i bez długoterminowych następstw. Ostre reakcje skórne można leczyć lekami przeciwhistaminowymi i miejscowymi kortykosteroidami. W przypadku utrzymujących się lub ciężkich objawów należy rozważyć podanie steroidów ogólnoustrojowych. Leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych może wymagać tymczasowego opóźnienia podania kolejnych dawek tebentafuspu. Dokładny schemat postępowania znajduje się w polu "Dawkowanie". Choroba serca. U pacjentów, którzy otrzymali leczenie tebentafuspem, obserwowano zdarzenia sercowe, takie jak tachykardia zatokowa i arytmia. Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami sercowo-naczyniowymi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia następstw związanych z CRS i należy ich uważnie monitorować. Każdego pacjenta z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi odpowiadającymi zdarzeniom sercowym należy zbadać i niezwłocznie leczyć. Ponadto należy zastosować odpowiednie leczenie CRS jako czynnika wyzwalającego. Po leczeniu tebentafuspem zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT. Leczenie tebentafuspem należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z predyspozycją do wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. U wszystkich pacjentów należy wykonać EKG przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia tebentafuspem w ciągu pierwszych 3 tyg. leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli QTcF przekroczy 500 ms lub zwiększy się o ≥60 ms w stosunku do wartości początkowej, należy przerwać leczenie tebentafuspem, i leczyć wszelkie czynniki wyzwalające, w tym zaburzenia elektrolitowe. Należy wznowić leczenie, gdy odstęp QTcF zwiększy się do <500 ms lub będzie <60 ms od wartości początkowej. W zależności od utrzymywania się i stopnia nasilenia zdarzenia sercowego i powiązanego CRS należy wstrzymać lub przerwać leczenie tebentafuspem. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce lub zwrócić się po natychmiastową pomoc
medyczną, jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z niżej wymienionych bardzo częstych działań
niepożądanych podczas otrzymywania leczenia lub po jego otrzymaniu:
- Gorączka, zawroty głowy, uczucie pustki w głowie. Mogą to być objawy poważnego stanu
  zwanego „zespołem uwalniania cytokin”. Inne objawy zespołu uwalniania cytokin to trudności
  z oddychaniem, nudności, wymioty, zmęczenie, ból mięśni, ból stawów, obrzęk, niskie ciśnienie
  krwi, przyspieszenie pracy serca lub ból głowy. Objawy te najczęściej występują po pierwszych
  trzech infuzjach.
- Świąd skóry, wysypka, ciężka pokrzywka (swędzące obrzęki pod skórą), łuszczenie się lub
  odpadanie płatami skóry, obrzęk ciała i (lub) skóry wokół oczu, co może być objawami reakcji
  skórnych. Objawy te najczęściej występują po pierwszych trzech infuzjach.
- Zaburzenia serca, takie jak szybkie lub nieregularne bicie serca lub zmiana aktywności
  elektrycznej serca, które mogą powodować poważne nieregularne rytmy serca, objawiające się
  kołataniem serca, zadyszką, uczuciem pustki w głowie lub zawrotami głowy, lub bólem w klatce
  piersiowej.

Inne działania niepożądane
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy którekolwiek z poniższych działań
niepożądanych:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Zmniejszony apetyt
- Kłucie, mrowienie lub uczucie drętwienia w dowolnej części ciała
- Kaszel
- Biegunka
- Zaparcie
- Niestrawność
- Ból brzucha
- Dreszcze
- Problemy ze snem (bezsenność)
- Objawy grypopodobne
- Bezsenność
- Uderzenia gorąca do skóry
- Wysokie ciśnienie krwi
- Suchość skóry
- Zmiany barwy skóry
- Zaczerwienienie skóry
- Zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi
- Zmniejszenie stężenia magnezu we krwi
- Zmniejszenie stężenia sodu we krwi
- Zmniejszenie stężenia wapnia we krwi
- Zmniejszenie stężenia potasu we krwi
- Zmniejszenie stężenia hemoglobiny we krwi
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi, co może być oznaką problemów
  z wątrobą
- Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, co może być oznaką problemów z wątrobą
- Zwiększenie aktywności enzymu trzustkowego o nazwie „lipaza”, co może być oznaką
  problemów z trzustką
- Zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi
- Ból pleców, ramion lub nóg

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób)
- Zakażenie nosa i gardła
- Ból w obrębie jamy ustnej i gardła
- Wypadanie włosów
- Nadmierne pocenie się w nocy
- Lęk
- Zmiany odczuwania smaku
- Zmienione lub nieregularne bicie serca
- Zadyszka 
- Skurcze mięśni
- Zwiększenie aktywności enzymu trzustkowego o nazwie „amylaza” we krwi
- Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, co może być oznaką problemów z nerkami
- Zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego o nazwie „gamma-glutamylotransferaza”
  we krwi
- Zwiększenie liczby krwinek białych we krwi
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi
- Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
- Zwiększenie poziomu glukozy we krwi

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób)
- Zwiększenie stężenia potasu, fosforanów i kwasu moczowego we krwi, co jest oznaką
  obumierania komórek nowotworowych
- Dyskomfort lub ból w klatce piersiowej, co może być objawem problemów z sercem
- Niewydolność serca (zadyszka, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk nóg i kostek)
- Zmiany w czynności elektrycznej serca, które mogą prowadzić do poważnych nieregularnych
  rytmów serca.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do ,krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji tebentafuspu z innymi lekami. Rozpoczęcie leczenia tebentafuspem powoduje przejściowe uwalnianie cytokin, które mogą hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko interakcji typu lek-lek występuje w ciągu pierwszych 24 h po podaniu pierwszych 3 dawek tebentafuspu u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP450, w szczególności charakteryzujące się wąskim indeksem terapeutycznym. U tych pacjentów należy monitorować działanie toksyczne (np. warfaryna) lub stężenie leku (np. cyklosporyna). W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanych leków.

Medison Pharma Sp. z o.o.
ul. Hrubieszowska 2
01-209 Warszawa
[email protected]