Klabion UNO 500 mg tabletki o przedł. uwalnianiu

1 tabl. o przedłuż. uwalnianiu zawiera 500 mg klarytromycyny w postaci cytrynianu; tabletki zawierają laktozę.

Clarithromycin

Antybiotyk makrolidowy. Bakterie wrażliwe na klarytromycynę - bakterie Gram-dodatnie: Listeria monocytogenes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, paciorkowce z grupy F; bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida; inne: Borrelia burgdorferi, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae. Drobnoustroje, wśród których może wystąpić problem nabytej oporności: Staphylococcus aureus (oporny lub wrażliwy na metycylinę), gronkowce koagulazo-ujemne, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, paciorkowce z grupy B, C, G, Streptococcus spp. Drobnoustroje o oporności wrodzonej: Enterobacteriaceae, pałeczki Gram-ujemne niefermentujące laktozy. Klarytromycyna wywiera istotne działanie bakteriobójcze na kilka szczepów bakterii. Należą do nich: H. influenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, M. catarrhalis, H. pylori, C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, M. avium i M. intracellulare. Kinetyka doustnie podawanej klarytromycyny w tabl. o przedłużonym uwalnianiu jest porównywana z klarytromycyną w tabl. o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 250 i 500 mg. Stwierdzono, że stopień wchłaniania jest porównywalny podczas podawania takich samych całkowitych dawek dobowych. Bezwzględna biodostępność wynosi około 50%. Klarytromycyna wiąże się z białkami osocza w ok. 70% (przy stężeniach terapeutycznych). Stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach, z wyjątkiem o.u.n., jest kilkukrotnie większe od stężenia w krwiobiegu (największe w tkance wątroby i płuc). Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P-450. Opisane są 3 metabolity: N-desmetylo-klarytromycyna, dekladynozylo-klarytromycyna i 14-hydroksy-klarytromycyna. T_0,5 w fazie eliminacji związku macierzystego i czynnego hydroksy-metabolitu wynoszą odpowiednio 5,3 i 7,7 h i mają tendencję do wydłużania się po większych dawkach. Około 40% dawki klarytromycyny jest wydalane z moczem, 30% - z kałem.

Leczenie następujących zakażeń spowodowanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę: ostre zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli; pozaszpitalne zapalenie płuc o nasileniu łagodnym do umiarkowanego; ostre bakteryjne zapalenie zatok (odpowiednio rozpoznane); bakteryjne zapalenie gardła; zakażenia skóry i tkanki podskórnej o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z którymkolwiek z następujących leków: astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub zaburzenia typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie z tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lomitapidem. Nie wolno stosować klarytromycyny u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią lub hipomagnezemią), ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT. Nie wolno stosować klarytromycyny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT (wrodzonym lub nabytym i potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT) lub arytmią komorową, w tym zaburzeniami typu torsade de pointes w wywiadzie. Nie wolno stosować klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna), ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Stosowanie klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z zaburzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane. Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie wolno stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę.

Nie zaleca się stosowania klarytromycyny w okresie ciąży bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających narażenie na klarytromycynę podczas I i II trymestru stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub stosowania innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Zmienne dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi wskazują, że nie można wykluczyć niepożądanego wpływu klarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia niemowląt piersią. Klarytromycyna w małych ilościach jest wydzielana do mleka kobiecego. Szacuje się, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymałoby około 1,7% dawki klarytromycyny dostosowanej do masy ciała matki. Badania płodności na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu.

Doustnie. Dorośli i młodzież ≥12 lat: 1 tabl. o przedł. uwalnianiu raz na dobę; w cięższych zakażeniach dawkowanie można zwiększyć do 2 tabl. o przedł. uwalnianiu przyjmowanych jednorazowo raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi zwykle 6-14 dni. Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po ustąpieniu objawów. W zakażeniach wywołanych przez Streptococcus pyogenes leczenie powinno trwać co najmniej 10 dni. Szczególne grupy pacjentów. Nie badano stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem klarytromycyny w postaci zawiesiny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 12 lat. W związku z tym u dzieci w wieku poniżej 12 lat należy stosować klarytromycynę w postaci zawiesiny (granulat do sporządzania zawiesiny doustnej). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CCr <30 ml/min) zwykle zalecana dawka wynosi 250 mg raz na dobę. Tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie można podzielić, u tych pacjentów należy stosować tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. W ciężkich zakażeniach zalecana dawka to 1 tabl. o przedłużonym uwalnianiu 500 mg raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30 do 60 ml/min) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zwykle leczenie trwa od 6 do 14 dni. U tych pacjentów czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 14 dni. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Sposób podania. Dawkę należy przyjmować codziennie o tej samej porze, z posiłkiem. Tabl. o przedł. uwalnianiu należy połykać w całości.

Ze względu na narastającą oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testów antybiotykowrażliwości przed zastosowaniem klarytromycyny do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc; w przypadku szpitalnego zapalenia płuc klarytromycyna powinna być stosowana w skojarzeniu z odpowiednimi dodatkowymi antybiotykami. Klarytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich, gdyż zakażenia takie są najczęściej wywołane przez Staphylococcus aureus lub Streptococcus pyogenes, a oba te patogeny mogą być oporne na makrolidy; jeśli leczenie klarytromycyną jest konieczne, powinno być ono poprzedzone przeprowadzeniem testów antybiotykowrażliwości. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe odgrywają rolę w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, tj. zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum (łupież rumieniowy), trądzik pospolity i róża oraz w przypadkach, gdy nie można stosować leczenia penicyliną. Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa). Stosowanie klarytromycyny w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori może doprowadzić do wyodrębnienia się lekoopornych drobnoustrojów. W trakcie leczenia należy obserwować pacjenta pod kątem nadkażenia (np. grzybiczego lub opornymi szczepami bakterii) - w przypadku nadkażenia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego działania kolchicyny podawanej jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku i (lub) u pacjentów z niewydolnością nerek, niektóre zakończone zgonem. Jednoczesne stosowanie kolchicyny i klarytromycyny jest przeciwwskazane. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i pochodnych triazolobenzodiazepiny, takich jak triazolam czy midazolam podawany dożylnie lub dopoliczkowo (na śluzówkę jamy ustnej). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i innych leków ototoksycznych, zwłaszcza antybiotyków aminoglikozydowych. Należy kontrolować czynność układu przedsionkowego i słuch podczas leczenia oraz po jego zakończeniu. U każdego pacjenta, u którego wystąpiła biegunka w związku ze stosowaniem antybiotyku, należy rozważyć możliwość wystąpienia biegunki o etiologii Clostridium difficile (ang. CDAD), nawet po upływie kilku mies. od podania leków przeciwbakteryjnych; w przypadku rozpoznania tej choroby należy przerwać podawanie klarytromycyny i wdrożyć odpowiednie leczenia. Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Podczas stosowania klarytromycyny opisywano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz wątrobowokomórkowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie wątroby może być ciężkie; na ogół jest przemijające. Podczas stosowania antybiotyków makrolidowych, w tym klarytromycyny, obserwowano wydłużenie repolaryzacji komór serca oraz odstępu QT, co zwiększa ryzyka rozwoju zaburzeń rytmu serca i torsade de pointes. Ze względu na zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu (w tym torsade de pointes) stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane: u pacjentów przyjmujących astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę; u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipomagnezemia lub hipokaliemia; oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie. Ponadto klarytromycynę należy stosować ostrożnie w następujących przypadkach: u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub istotną klinicznie bradykardią; u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT (inne niż te, które są przeciwskazane). Ostrożnie stosować z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, z uwagi na zahamowanie CYP3A4 przez klarytromycynę i ryzyko nasilenia działania i toksyczności tych leków; dotyczy to zwłaszcza: inhibitorów HMG-CoA (ryzyko rabdomiolizy), doustnych leków przeciwzakrzepowych (ryzyko krwotoku, należy częściej kontrolować parametry krzepnięcia), triazolobenzodiazepin. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. U pacjentów leczonych klarytromycyną i insuliną i (lub) doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, z uwagi na ryzyko wystąpienia znacznej hipoglikemii. Ostrożnie stosować z induktorami CYP3A4, gdyż mogą one osłabiać skuteczność klarytromycyny. Należy przerwać stosowanie klarytromycyny w przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, a także ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak: anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR) np. ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość żółcieni chinolinowej (barwnik), lek może powodować reakcje alergiczne u osób wrażliwych. Ze względu na zawartość laktozy, tabl. o przedł. uwalnianiu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy przerwać przyjmowanie tabletek i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi
którykolwiek z następujących objawów:
• Ciężka lub długotrwała biegunka z obecnością krwi lub śluzu w stolcu, ból brzucha i gorączka.
  Biegunka może wystąpić nawet dwa miesiące po leczeniu klarytromycyną.
• Wysypka, trudności w oddychaniu, omdlenie lub obrzęk twarzy i gardła. Należy natychmiast
  skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy reakcji alergicznej i mogą
  wymagać leczenia w nagłych przypadkach.
• Utrata apetytu, zażółcenie skóry (żółtaczka), ciemny mocz, stolce o jasnym zabarwieniu,
  swędzący lub tkliwy brzuch. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą
  to być objawy zaburzenia czynności wątroby.
• Ciężkie reakcje skórne, potencjalnie zagrażające życiu, takie jak pęcherze na skórze, ustach,
  wargach, oczach i narządach płciowych (objawy rzadkiej reakcji alergicznej zwanej zespołem
  Stevensa-Johnsona i (lub) toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka) lub czerwona,
  łuszcząca się wysypka z guzkami pod skórą i pęcherzami (objawy osutki krostkowej). Częstość
  występowania tego działania niepożądanego jest nieznana (nie można jej określić na podstawie
  dostępnych danych).
• Ból lub osłabienie mięśni znane jako rabdomioliza (stan, który powoduje rozpad tkanki
  mięśniowej mogący doprowadzić do uszkodzenia nerek).

Inne działania niepożądane

Często (występują u mniej niż 1 na 10 pacjentów):
• Bezsenność
• Ból głowy
• Zmiany odczuwania smaku
• Biegunka
• Wymioty
• Nudności
• Mdłości
• Niestrawność, ból brzucha
• Nieprawidłowe wyniki badań krwi (zwiększony poziom enzymów wątrobowych)
• Wysypka
• Nadmierna potliwość.

Niezbyt często (występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów):
• Zakażenia, takie jak zapalenie żołądka i jelit, zapalenie skóry, pleśniawki w jamie ustnej lub
  pochwie oraz zakażenia pochwy
• Mała liczba białych krwinek i inne zaburzenia białych krwinek
• Reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk, swędzenie, pokrzywka
• Brak lub utrata apetytu
• Niepokój
• Nerwowość
• Omdlenia, zawroty głowy, drżenie, senność
• Dzwonienie w uszach, zawroty głowy (uczucie wirowania) i zaburzenia ucha
• Brak energii, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, uczucie ogólnego dyskomfortu, bólu i
  pragnienia
• Zmiany rytmu serca, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (nieprawidłowy zapis
  EKG)
• Astma i duszność
• Krwawienie z nosa
• Zaparcie, ból odbytu, suchość w ustach, nadmiar gazów w żołądku, odbijanie i wzdęcia (wiatry)
• Zgaga, zapalenie żołądka (zapalenie błony śluzowej żołądka), zapalenie jamy ustnej, zapalenie
  języka
• Bóle mięśni, skurcze mięśni
• Dreszcze, zmęczenie, gorączka.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• Bakteryjne zakażenie zewnętrznych warstw skóry
• Zaburzenia psychiczne, takie jak nietypowe sny, splątanie, depersonalizacja, dezorientacja,
  omamy (widzenie nieistniejących rzeczy), zaburzenia psychotyczne, depresja, mania
• Drgawki lub napady drgawkowe, utrata smaku, niezdolność prawidłowego rozpoznawania
  zapachów lub utrata węchu, mrowienie
• Głuchota
• Migotanie komór (nieskoordynowany skurcz mięśnia sercowego)
• Krwawienie
• Zaburzenia nerek, w tym zapalenie nerek i obecność krwi w moczu
• Ostre zapalenie trzustki (ból w górnej części brzucha przechodzący do pleców, który może być
  związany z utratą apetytu, nudnościami lub mdłościami)
• Przebarwienie języka, przebarwienie zębów
• Trądzik
• Mała liczba krwinek (objawy mogą obejmować bladość skóry i zmęczenie) i mała liczba
  niektórych elementów krwi, które pomagają zwalczać zakażenia (objawy mogą obejmować ból
  gardła, gorączkę, uczucie silnego osłabienia, łatwe powstawanie siniaków, krwawienie)
• Osłabienie mięśni.

Badania krwi przeprowadzone podczas przyjmowania klarytromycyny mogą wykazać zmniejszenie
stężenia czynnika krzepnięcia oraz wzrost innych enzymów, a także wykryć białko w moczu.

W przypadku wystąpienia biegunki podczas lub po zakończeniu leczenia klarytromycyną należy
natychmiast skonsultować się z lekarzem. Biegunka może wystąpić jako reakcja na lek, może być
również oznaką poważniejszego stanu. Lekarz określi przyczynę biegunki.

W mało prawdopodobnym przypadku, gdy zakażenie zostało spowodowane przez drobnoustrój,
wobec którego lek Klabion UNO nie jest skuteczny, objawy mogą się nasilić. W takiej sytuacji należy
skonsultować się z lekarzem.

Jeśli działania niepożądane nasilą się lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A i może zwiększać stężenia leków metabolizowanych przez ten izoenzym, nasilać ich działanie oraz toksyczność; dotyczy to m. in.: alprazolamu, astemizolu, karbamazepiny, cylostazolu, cyzaprydu, cyklosporyny, dyzopiramidu, alkaloidów sporyszu, lowastatyny, metyloprednizolonu, midazolamu, omeprazolu, doustnych leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny), atypowych leków przeciwpsychotycznych (np. kwetiapiny), pimozydu, chinidyny, ryfabutyny, syldenafilu, symwastatyny, syrolimusu, takrolimusu, terfenadyny, triazolamu, winblastyny. Podobny rodzaj interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów, ma miejsce w przypadku fenytoiny, teofiliny i kwas walproinowy. Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny z tikagrelorem lub ranolazyną (substraty CYP3A4). Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny z: cyzaprydem, pimozydem, terfenadyną, astemizolem, ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z alkaloidami sporyszu jest przeciwwskazane. Podczas stosowania z chinidyną lub dyzopiramidem należy kontrolować EKG (odstęp QTc) oraz stężenie tych leków we krwi. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lowastatyną lub symwastatyną, ze względu na ryzyko wystąpienia rabdomiolizy. W przypadku stosowania z innymi statynami należy podawać je w najmniejszej możliwej dawce. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu przez CYP3A (np. fluwastatyny). Stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi wymaga częstego kontrolowania INR i czasu protrombinowego. Należy rozważyć zmniejszenie dawek syldenafilu, tadanafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z klarytromycyną. Konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem CYP2D6 (w tej populacji metabolizm tolterodyny przebiega z udziałem CYP3A). Podczas jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny w tabletkach (500 mg 2 razy na dobę), AUC midazolamu było zwiększone 2,7 razy po dożylnym podaniu midazolamu. W przypadku dożylnego podawania midazolamu jednocześnie z klarytromycyną należy dokładnie obserwować pacjenta, aby umożliwić modyfikację dawki w razie potrzeby. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnej, co mogłoby ominąć przedukładową eliminację leku, będzie raczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Te same środki ostrożności należy stosować także w przypadku innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, także podczas podawania triazolamu i alprazolamu. W przypadku benzodiazepin, które nie są metabolizowane przez CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z klarytromycyną jest mało prawdopodobne. Istnieją doniesienia po wprowadzeniu leku do obrotu o interakcjach pomiędzy lekami i objawami ze strony OUN (np. senność i splątanie) podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu. Sugeruje się obserwację pacjenta, aby wykryć zwiększone działanie farmakologiczne na OUN. Nie ma dostępnych danych in vivo dotyczących ludzi opisujących interakcje między klarytromycyną a następującymi lekami: aprepitant, eletryptan, halofantryna i zyprazydon. Jednakże, ponieważ dane z badań in vitro sugerują, że leki te są substratami CYP3A, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z klarytromycyną. Eletryptanu nie należy podawać jednocześnie z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarytromycyna. Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z cyklosporyną, takrolimusem, metyloprednizolonem, winblastyną i cylostazolem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy. Jeśli stosuje się je jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów wapnia metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem), ze względu na ryzyko niedociśnienia; stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia może się zwiększyć ze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową. Klarytromycyna jest inhibitorem Pgp. Stosowana z kolchicyną (która jest substratem zarówno CYP3A4, jak i Pgp) może zwiększać ekspozycję na kolchicynę z ryzykiem zatrucia kolchicyną (obserwowano zgony w przypadku zastosowania takiej terapii skojarzonej; dotyczy to zwłaszcza pacjentów w podeszłym wieku lub z niewydolnością nerek) - stosowanie klarytromycyny z kolchicyną jest przeciwwskazane. W przypadku stosowania z digoksyną (substrat Pgp) należy dokładnie monitorować stężenia digoksyny we krwi, ze względu na ryzyko zatrucia digoksyną. Obserwowano niewielkie, ale znamienne statystycznie zwiększenie stężeń teofiliny lub karbamazepiny we krwi podczas podawania każdego z tych leków jednocześnie z klarytromycyną; konieczne może być zmniejszenie dawki. Jednoczesne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentom zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym; interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp między podaniem każdego z tych leków. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny i zydowudynę lub dydanozynę. Interakcja ta jest mało prawdopodobna podczas podawania klarytromycyny we wlewie dożylnym. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z doustnymi lekami hipoglikemizującymi i (lub) insuliną może spowodować znaczącą hipoglikemię. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z niektórymi lekami hipoglikemizującymi, takimi jak nateglinid i repaglinid może dojść do zahamowania enzymu CYP3A przez klarytromycynę, a w konsekwencji do hipoglikemii. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy (obserwowano przypadki hipoglikemii). Podczas leczenia klarytromycyną obserwowano także zwiększone stężenie leków, których metabolizm przypuszczalnie nie zależy od CYP3A4, takich jak fenytoina i kwas walproinowy - zalecane jest monitorowanie ich stężeń w czasie jednoczesnego stosowania klarytromycyny. Induktory CYP3A4 (np. efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapetyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty zawierające ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie klarytromycyny do poziomu poniżej aktywności terapeutycznej; może być konieczna modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia. Poza tym konieczne może być dalsze kontrolowanie stężenia danego induktora CYP3A4, ponieważ jego stężenie może wzrosnąć z powodu zahamowania CYP3A4 przez klarytromycynę. Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny powoduje zwiększenie stężenia ryfabutyny oraz obniżenie stężenia klarytromycyny we krwi oraz zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia błony naczyniowej oka. Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę oraz klarytromycyny w dawce 500 mg 2 razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężenia klarytromycyny (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym o odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie miało znaczącego wpływu na stężenie czynnego metabolitu 14(R)-hydroksyklarytromycyny w stanie stacjonarnym. Nie ma konieczności modyfikacji dawki klarytromycyny. W badaniu farmakokinetyki wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg rytonawiru co 8 h i 500 mg klarytromycyny co 12 h spowodowało znaczące zahamowanie metabolizmu klarytromycyny. Podczas jednoczesnego podawaniu rytonawiru C_max klarytromycyny zwiększyło się o 31%, C_min zwiększyło się o 182%, a AUC zwiększyło się o 77%. Zaobserwowano praktycznie całkowite zahamowanie tworzenia 14-OH-klarytromycyny. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny nie ma konieczności zmniejszenia dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (z CCr 30 do 60 ml/min) należy zmniejszyć dawkę klarytromycyny o 50%. U pacjentów z CCr <30 ml/min należy zmniejszyć dawkę klarytromycyny o 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. Nie należy stosować klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę jednocześnie z inhibitorami proteazy. Podobną modyfikację dawki należy rozważyć u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, gdy rytonawir stosowany jest jako środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym z atazanawirem i sakwinawirem. Klarytromycyny w dawce >1 g/dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem lub atazanawirem. Sakwinawir może zwiększać stężenie klarytromycyny we krwi, klarytromycyna może zwiększać stężenie sakwinawiru we krwi - nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane przez ograniczony czas i w następujących dawkach: klarytromycyna - 500 mg 2 razy na dobę, sakwinawir - kapsułki miękkie, 1200 mg 3 razy na dobę. Itrakonazol może zwiększać stężenie klarytromycyny we krwi, klarytromycyna może zwiększać stężenie itrakonazolu we krwi - pacjentów stosujących obydwa leki jednocześnie należy obserwować. Z obserwacji wynika, że interakcje leków występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Interakcje obu leków mogą różnić się, jeśli sakwinawir jest podawany z rytonawirem - należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę. Etrawiryna zmniejsza całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnego metabolitu - 14(R)-hydroksyklarytromycyny, jest zwiększone; ponieważ 14(R)-hydroksyklarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie antybiotyku na ten patogen; z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego antybiotyku. Inhibitory CYP3A mogą zwiększać stężenie klarytromycyny we krwi. Dabigatran i edokasaban, lek z grupy DOAC, są substratami białka transportującego pompy lekowej, Pgp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty Pgp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. W pojedynczych przypadkach u pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe działanie farmakologiczne tych leków może nasilać się, a nawet mogą wystąpić działania toksyczne. Należy uważnie monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy u pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekami ototoksycznymi, szczególnie z aminoglikozydami.

Zakłady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A.
ul. Pelplińska 19
83-200 Starogard Gdański
58-563-16-00
[email protected]
www.polpharma.pl