Kuvan 100 mg tabletki do sporządzenia roztworu doustnego

1 tabl. zawiera 100 mg dichlorowodorku sapropteryny.

Sapropteryna jest syntetyczną wersja, odpowiadającą naturalnie występującej 6R-tertahydrobiopteryny (6R-BH4), która jest kofaktorem enzymu hydrolazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Hiperfenyloalaninemię (HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R–BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4. W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Celem podawania saproteryny u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie. U pacjentów z niedoborem BH4 lek stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a C_max we krwi osiągane jest w ciągu 3-4 h po przyjęciu leku na czczo. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o ok. 40-85% C_max we krwi, po upływie 4-5 h od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby. Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny; z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.

Leczenie hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (PKU), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia. Leczenie hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tertahydrobiopteryny (BH4), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania leku u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/l wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży. Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie sapropteryny wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując lek ciężarnym kobietom. Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Lek nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn i kobiet.

Doustnie. Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie sapropteryną. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania leku należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest stosowanie leku w terapii długoterminowej. Lek występuje w postaci tabl. po 100 mg - dawka dobowa, obliczona na podstawie mc. pacjenta, powinna zostać zaokrąglona do najbliższej pełnej wielokrotności liczby 100. Np. obliczona dawka 401 do 450 mg powinna zostać zaokrąglona w dół do 400 mg, co odpowiada 4 tabletkom. Obliczona dawka równa 451 do 499 mg powinna zostać zaokrąglona w górę do 500 mg, co odpowiada 5 tabletkom. Fenyloketonuria (PKU). Dorośli i dzieci: początkowa dawka wynosi 10 mg/kg mc. raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg mc. na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi. Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4). Dorośli i dzieci: początkowa dawka wynosi 2 mg do 5 mg/kg mc., całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki 20 mg/kg mc. na dobę. Dostosowanie dawki. Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki leku lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie. Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do 2 tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego. W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania leku, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym. Ocena reakcji na leczenie. Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi. Reakcja na lek określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem leku i po upływie 1 tyg. jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę leku można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg mc. na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez 1 miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie. Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni sapropteryną i należy zaprzestać jego podawania. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie sapropteryną, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg mc. na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w 1. lub 2. tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni sapropteryną muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak. kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom w podeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z takimi zaburzeniami. Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podania. Aby zwiększyć stopień wchłaniania, tabletki powinny być podawane razem z posiłkiem. W przypadku pacjentów z PKU, lek powinien być podawany w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby. Pacjentów należy przestrzec, aby nie połykali kapsułki ze środkiem pochłaniającym wilgoć, znajdującej się w butelce. Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance z wodą i mieszać do rozpuszczenia. Zanim tabletki rozpuszczą się może upłynąć kilka minut. Aby skrócić czas rozpuszczania tabletek, można je przedtem rozkruszyć. W otrzymanym roztworze mogą być widoczne drobne cząsteczki, ale nie mają one jakiegokolwiek wpływu na skuteczność działania leku. Roztwór należy wypić w czasie od 15 do 20 min od momentu przygotowania. Pacjenci o mc. powyżej 20 kg. Zalecaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance ze 120 do 240 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci o mc. do 20 kg. Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o mc. do 20 kg (tj. miarka z podziałką 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml; strzykawki doustne o pojemności 10 ml i 20 ml z podziałką co 1 ml) nie są zawarte w opakowaniu preparatu. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów. W zależności od dawki (w mg/kg mc./dobę) należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek w odpowidniej ilości wody; tabele przedtawiające sposób przygotowania roztworu oraz jego dawkowanie znajdują się w ChPL. Objętość roztworu przeznaczoną do podania oblicza się wg zalecanej całkowitej dawki dobowej. Zalecaną liczbę tabletek dla dawki 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg i 20 mg/kg mc. na dobę, należy umieścić w miarce (z odpowiednim oznakowaniem podziałki 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml) z taką ilością wody jak to przedstawiają tabele w ChPL i mieszać aż do rozpuszczenia. Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 ml należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 ml, a w celu podania ilości >10 ml - strzykawkę doustną o pojemności 20 ml.

Podaż w diecie. Pacjenci leczeni sapropteryną muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi. Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny - tyrozyny – dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci. Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia sapropteryną. Zaburzenia zdrowia. W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe. Należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość. Przerwanie leczenia. Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia. Substancje pomocnicze. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy zasadniczo jest "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Zgłoszono kilka przypadków reakcji alergicznych (takich jak wysypka skórna i ciężkie reakcje).
Ich częstość nie jest znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Pojawienie się czerwonych, swędzących, wypukłych miejsc (pokrzywka), wycieku z nosa, szybkiego
lub nierównego tętna, obrzęku języka i gardła, kichania, sapania, poważnych trudności w oddychaniu
lub zawrotów głowy może oznaczać występowanie ciężkich reakcji alergicznych na przyjmowany lek.
W przypadku zauważenia takich objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem
prowadzącym.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 osoby na 10)
Bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa.

Częste działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 osoby na 10)
Ból gardła, niedrożność nosa lub zatkany nos, kaszel, biegunka, wymioty, ból brzucha, zbyt małe
stężenie fenyloalaniny w badaniach krwi, niestrawność oraz uczucie mdłości (nudności) (patrz
punkt 2: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych)
Zapalenie żołądka (zapalenie błony śluzowej żołądka), zapalenie przełyku (zapalenie błony śluzowej
przełyku).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, preparaty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z sapropteryną. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania sapropteryny z innymi lekami, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (GTN), diazotan izosorbidu (ISDN), nitroprusydek sodu (SNP), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (PDE–5) i minoksydyl. Należy zachować szczególną ostrożność zalecając sapropterynę pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.

Merck Sp. z o.o.
Aleje Jerozolimskie 142 B
02-305 Warszawa
22-535-97-00
[email protected]
www.merckgroup.com/pl-pl