Leflunomide Orion 20 mg tabletki powlekane

1 tabl. zawiera 20 mg leflunomidu. Preparat zawiera laktozę.

Leflunomide

Lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby o właściwościach immunomodulujących i immunosupresyjnych. Działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. In vivo leflunomid jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu - A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne - hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Co najmniej 82-95% dawki leku ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest C_max metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić 1-24 h. Ze względu na bardzo długi biologiczny T_0,5 A771726 (ok. 2 tyg.) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej, stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 mies. A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi ok. 0,62%. Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. In vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Wydalanie A771726 jest powolne; T_0,5 w fazie eliminacji wynosi ok. 2 tyg. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu.

Leczenie dorosłych pacjentów z: czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów (jako preparat należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby - DMARD); czynną postacią łuszczycowego zapalenia stawów. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta lekami z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie, może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwego ryzyka. Zastąpienie leflunomidu innym preparatem z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania, może zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany leku.

Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teryflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie niedobory odporności np. AIDS. Znaczne zaburzenia czynności szpiku lub znaczna anemia, leukopenia, neutropenia czy trombocytopenia wywołane przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów. Ciężkie zakażenia. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek, ze względu na brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu leku w tej grupie pacjentów. Ciężka hipoproteinemia np. w zespole nerczycowym. Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l; przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę. Kobiety karmiące piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie aktywnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz "okres oczekiwania" poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona "procedura wymywania" poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia wystąpienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu związane z leflunomidem. W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tyg. po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nienarażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Okres oczekiwania. Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po ok. 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem. Po 2-letnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie należy spodziewać się ryzyka działania teratogennego. Aby uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym posiadającym pozwolenie na dopuszczenie do obrotu lub jego miejscowym przedstawicielem. Procedura wymywania. Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni; alternatywnie 50 g sproszkowanego węgla aktywnego podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Oprócz procedury wymywania zaleca się przeprowadzenie 2 oddzielnych pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji do planowego zajścia w ciążę wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2-letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2-letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się profilaktyczne przeprowadzenie procedury wymywania. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w czasie procedury wymywania cholestyraminą lub sproszkowanym węglem aktywnym może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Karmienie piersią. Lek jest przeciwwskazany do stosowania w okresie karmienia piersią. Płodność. Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn). Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 mies., to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.

Doustnie. Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów. Należy kontrolować aktywność AlAT lub transferazy glutaminowo-pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek krwi, jednocześnie i z jednakową częstością: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem; co 2 tyg. przez pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie co 8 tyg. Reumatoidalne zapalenie stawów. Leczenie rozpoczyna się zwykle od dawki wysycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki wysycającej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 10 mg do 20 mg raz na dobę w zależności od ciężkości (aktywności) choroby. Łuszczycowe zapalenie stawów. Leczenie rozpoczyna się od podania dawki wysycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę. Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tyg. i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 mies. Szczególne grupy pacjentów. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ze względu na niedostateczne doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) nie zostały ustalone. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie leku w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania innych leków z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1-4 tyg. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania. Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni; alternatywnie 50 g sproszkowanego węgla aktywnego podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Czas całkowitego usuwania leku wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Aktywność AlAT należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak pełną morfologię krwi (co 2 tyg.), w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia i następnie w odstępach 8-tyg. W przypadku, kiedy aktywność AlAT jest 2 do 3 razy większa niż GGN należy rozważyć zmniejszenie dawki leku z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od GGN lub jest więcej niż 3 razy większa od GGN należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania leflinomidu. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tyg. przez pierwsze 6 mies. stosowania leku, a następnie co 8 tyg. należy przeprowadzić jednoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć zastosowanie procedury wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu i innych stosowanych jednocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych leków jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi lekami należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny lek z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany leku. Podobnie stosowane niedawno leczenie lekami działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie leku. W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w ciężkie reakcje skórne, wymaga przerwania podawania leflunomidu oraz innych leków mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja leku z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu. Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Leki o właściwościach immunosupresyjnych, w tym leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej ("utajonej") gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) w razie konieczności test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym lek przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Ze względu na ryzyko wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc, pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia leku i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leku. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leku i przeprowadzenie procedury wymywania. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast powiadomić lekarza i przerwać stosowanie leku Leflunomide Orion, jeśli:
- wystąpi osłabienie, łagodne oszołomienie i zawroty głowy lub trudności z oddychaniem,
  ponieważ mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej
- wystąpi wysypka skórna lub owrzodzenie w jamie ustnej, gdyż może wskazywać na
  wystąpienie poważnych, niekiedy zagrażających życiu reakcji (np. zespół Stevensa-Johnsona,
  toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa
  z eozynofilią oraz objawami ogólnymi [DRESS]). Patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki
  ostrożności”.

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi:
- bladość skóry, uczucie zmęczenia lub skłonność do powstawania siniaków, gdyż mogą to
  być objawy zaburzeń krwi, spowodowanych zachwianiem równowagi między różnymi
  rodzajami krwinek obecnych we krwi
- uczucie zmęczenia, ból brzucha lub żółtaczka (zażółcenie oczu lub skóry), gdyż mogą one
  wskazywać na ciężkie zaburzenia, takie jak niewydolność wątroby, niekiedy prowadzące do
  zgonu
- objawy zakażenia, takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, gdyż lek ten może zwiększać
  ryzyko ciężkiego, mogącego zagrażać życiu zakażenia
- kaszel lub trudności w oddychaniu, gdyż mogą one wskazywać na chorobę płuc
  (śródmiąższowa choroba płuc lub nadciśnienie płucne)
- nietypowe mrowienie, osłabienie lub ból rąk lub stóp, gdyż objawy te mogą wskazywać na
  zaburzenia w obrębie nerwów (neuropatia obwodowa).

Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób):
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia)
- łagodne reakcje alergiczne
- utrata apetytu, utrata masy ciała (zwykle nieznaczne)
- osłabienie (astenia)
- ból i zawroty głowy
- nietypowe wrażenia czuciowe, takie jak mrowienie (parestezje)
- niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
- zapalenie okrężnicy
- biegunka
- nudności, wymioty
- zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej
- ból brzucha
- zwiększenie wartości wyników niektórych badań czynności wątroby
- nasilone wypadanie włosów
- wyprysk, suchość skóry, wysypka i świąd skóry
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna, zwykle w okolicy
  stóp i rąk)
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinazy kreatynowej)
- zaburzenia nerwów w rękach lub nogach (neuropatia obwodowa).

Niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób):
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi
  (małopłytkowość)
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi
- niepokój
- zaburzenia smaku
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa)
- zerwanie ścięgna
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol i triglicerydy)
- zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi.

Rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1 000 osób):
- zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi (eozynofilia), niewielkie
  zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia), zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów
  krwinek (pancytopenia)
- znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc)
- zwiększenie wartości niektórych parametrów czynności wątroby, które mogą wskazywać na
  rozwój ciężkich zaburzeń, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka
- ciężkie zakażenia nazywane posocznicą, które mogą zakończyć się zgonem
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenazy mleczanowej).

Bardzo rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 000 osób):
- znaczne zmniejszenie liczby niektórych białych krwinek (agranulocytoza)
- ciężkie i potencjalnie ciężkie reakcje alergiczne
- zapalenie naczyń krwionośnych (w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry)
- zapalenie trzustki
- ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby lub martwica, które mogą
  zakończyć się zgonem
- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
  martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- niewydolności nerek
- zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi
- nadciśnienie płucne
- niepłodność u mężczyzn (ustępująca po zaprzestaniu leczenia tym lekiem)
- postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzujący się wysypką i (lub) rumieniem na
  obszarach skóry narażonych na światło), łuszczyca (pojawiająca się po raz pierwszy lub
  nasilenie istniejącej choroby), zespół DRESS i owrzodzenia skóry (okrągła, otwarta rana
  w skórze, przez którą widoczne są tkanki podskórne).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181 C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli leki działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie leki zastosowano po leczeniu leflunomidem, bez przestrzegania okresu wymywania. Dlatego też, w początkowym okresie po zmianie leków zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych leków jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi lekami należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (10-20 mg/dobę) i metotreksat (10-25 mg/tydz.) - u 5 pacjentów wystąpiło 2-3 krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad 3-krotne, w stosunku do normy, zwiekszenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10-20 mg/dobę) i metotreksatem (10-25 mg/tydz.) podawanych pacjentom z RZS. Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu leflunomidu należy wziąć pod uwagę długi T_0,5 leflunomidu. Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną. Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta. Jeśli pacjent przyjmuje już NLPZ i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Wpływ innych leków na leflunomid. Zaleca się by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą CYP1A2, CYP2C19 oraz CYP3A4. Badani interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Wpływ leflunomidu na inne leki. W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności leku antykoncepcyjnego, a parametry farmakokinetyczne A771726 mieściły się w przewidywanych zakresach. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć poniższe wyniki badań oraz zalecenia. Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiekszenie średniego C_max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C_max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Zatem leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych leków. Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C_max oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C_max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na leki oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków. Wpływ leflunomidu na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu): po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego C_max oraz AUC_0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz C_max i AUC_0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny (substrat CYP2C9), co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego stężenia INR, w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

Orion Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Fabryczna 5A
00-446 Warszawa
22-833-31-77
[email protected]
www.orionpharma.pl