Livmarli 9,5 mg/ml roztwór doustny

1 ml roztworu zawiera 9,5 mg maraliksybatu. Lek zawiera glikol propylenowy (E1520).

Maraliksybat jest wchłanianym w minimalnym stopniu, odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBAT). Maraliksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Miejsce docelowe maraliksybatu znajduje się w świetle jelita cienkiego, zatem oznaczanie stężenia maraliksybatu w osoczu nie jest konieczne ani istotne dla jego skuteczności. Maraliksybat jest wchłaniany w minimalnym stopniu, a stężenie w osoczu znajduje się często poniżej granicy wykrywalności (0,25 ng/ml) po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych na poziomie dawki terapeutycznej. Biodostępność bezwzględna szacowana jest na <1%. Wchłanianie maraliksybatu jest stosunkowo większe w przypadku podawania na czczo i modyfikacja dawki ze względu na posiłek nie jest konieczna. Maraliksybat można przyjmować przed posiłkiem (do 30 min) lub z posiłkiem. Maraliksybat w dużym stopniu wiąże się (91%) z białkami osocza ludzkiego in vitro. Nie wykryto metabolitów w osoczu, maraliksybat ulega również minimalnemu metabolizmowi w przewodzie pokarmowym. Maraliksybat jest głównie eliminowany w kale jako niemetabolizowany związek macierzysty, przy czym 0,066% podanej dawki było wydalane z moczem.

Świąd w przebiegu cholestazy u pacjentów z zespołem Alagille`a (ALGS) w wieku ≥2 mies. Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (PFIC) u pacjentów w wieku ≥3 mies.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z PFIC, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek w związku z możliwym ryzykiem działań toksycznych powodowanych przez substancję pomocniczą - glikol propylenowy.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania maraliksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie przewiduje się wpływu na płód w okresie ciąży lub karmienia piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na maraliksybat jest minimalna. Ze względu na zawartość glikolu polipropylenowego, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania leku w okresie karmienia piersią. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego wpływu na płodność lub reprodukcję.

Doustnie. Leczenie preparatem należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobami wątroby z cholestazą. Zespół Alagille`a (ALGS): zalecana dawka docelowa to 380 μg/kg mc. raz na dobę. Dawka początkowa to 190 μg/kg mc. raz na dobę i po tygodniu należy ją zwiększyć do 380 μg/kg mc. raz na dobę. Indywidualna objętość dawki wg mc. pacjenta: Dni 1 do 7 (190 μg/kg mc. raz na dobę): [rozm. strzykawki doust. 0,5 ml] 5-6 kg - 0,1 ml raz na dobę; 7-8 kg - 0,15 ml raz an dobę; 10-12 kg - 0,2 ml raz na dobę; 13-15 kg - 0,3 ml raz na dobę; 16-19 kg - 0,35 ml raz na dobę; 20-24 kg - 0,45 ml raz na dobę; 25-29 kg - 0,5 ml raz na dobę; [rozm. strzykawki doust. 1 ml] 30-34 kg - 0,6 ml raz na dobę; 35-39 kg - 0,7 ml raz na dobę; 40-49 kg - 0,9 ml raz na dobę; 50-59 kg - 1 ml raz na dobę; [rozm. strzykawki doust. 3 ml] 60-69 kg - 1,25 ml raz na dobę; ≥70 kg - 1,5 ml raz na dobę. Od dnia 8 i później (380 μg/kg mc. raz na dobę): [rozm. strzykawki doust. 0,5 ml] 5-6 kg - 0,2 ml raz na dobę; 7-8 kg - 0,25 ml raz an dobę;  10-12 kg - 0,2 ml raz na dobę; [rozm. strzykawki doust. 1 ml] 13-15 kg - 0,4 ml raz na dobę; 16-19 kg - 0,5 ml raz na dobę; 20-24 kg - 0,6 ml raz na dobę; 25-29 kg - 1 ml raz na dobę; [rozm. strzykawki doust. 3 ml] 30-34 kg - 1,25 ml raz na dobę; 35-39 kg - 1,5 ml raz na dobę; 40-49 kg - 1,75 ml raz na dobę; 50-59 kg - 2,25 ml raz na dobę; 60-69 kg - 2,5 ml raz na dobę; ≥70 kg - 3 ml raz na dobę. W przypadku słabej tolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki z 380 μg/kg mc./dobę do 190 μg/kg mc./dobę lub przerwanie leczenia. Można podejmować próby ponownego zwiększenia dawki, w zależności od tolerancji. Maksymalna zalecana objętość dawki dobowej u pacjentów o mc. powyżej 70 kg to 3 ml (28,5 mg). Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (PFIC): dawka początkowa wynosi 285 μg/kg mc. raz na dobę i może być zwiększona po 1-2 tyg. do 285 μg/kg mc. 2 razy na dobę (podawana rano i wieczorem). Po 1-2 tyg. dawkę można zwiększyć do 570 μg/kg mc. 2 razy na dobę, jeśli jest to klinicznie wskazane i pacjent toleruje taką dawkę. Indywidualna objętość dawki wg mc. pacjenta: dawka 285 μg/kg: [rozm. strzykawki doust. 0,5 ml] 3 kg - 0,1 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 4 kg - 0,1 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 5 kg - 0,15 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 6-7 kg - 0,2 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 8-9 kg - 0,25 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 10-12 kg - 0,35 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 13-15 kg - 0,4 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 16-19 kg - 0,5 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; [rozm. strzykawki doust. 1 ml] 20-24 kg - 0,6 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 25-29 kg - 0,8 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 30-34 kg - 0,9 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; [rozm. strzykawki doust. 3 ml] 35- 39 kg - 1,25 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 40-49 kg - 1,25 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 50-59 kg - 1,5 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 60-69 kg - 2 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 70-79 kg - 2,25 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; ≥80 kg - 2,5 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę. Dawka 570 μg/kg: [rozm. strzykawki doust. 0,5 ml] 3 kg - 0,2 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 4 kg - 0,25 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 5 kg - 0,3 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 6-7 kg - 0,4 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 8-9 kg - 0,5 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; [rozm. strzykawki doust. 1 ml] 10-12 kg - 0,6 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 13-15 kg - 0,8 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 16-19 kg - 1 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; [rozm. strzykawki doust. 3 ml] 20-24 kg - 1,25 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 25-29 kg - 1,5 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 30-34 kg - 2 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 35- 39 kg - 2,25 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 40-49 kg - 2,75 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 50-59 kg - 3 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 60-69 kg - 3 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; 70-79 kg - 3 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę; ≥80 kg - 3 ml raz na dobę lub dwa razy na dobę. W przypadku złej tolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku. Można próbować ponownie zwiększyć dawkę, jeśli pacjent toleruje taką dawkę. Maksymalna dawka dobowa dla pacjentów o mc. >50 kg wynosi 6 ml (57 mg). U pacjentów, u których nie obserwowano korzyści z leczenia po 3 mies. ciągłego codziennego leczenia maraliksybatem należy rozważyć alternatywne leczenie. W razie pominięcia dawki należy pominąć dawkę i powrócić do następnego zaplanowanego przyjęcia dawki. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u niemowląt w wieku <2 mies. w przypadku ALGS lub w wieku <3 mies. w przypadku PFIC. ALGS (≥2 mies. życia): Nie jest konieczna modyfikacja dawki. PFIC (≥3 mies. życia): Maksymalna zalecana dawka leku u pacjentów z PFIC w wieku <5 lat wynosi 285 μg/kg mc., ze względu na zawartość glikolu propylenowego. Szczególną uwagę należy zwrócić na dokładne obliczenie dawki leku oraz wyraźne przekazanie opiekunom i pacjentom instrukcji dawkowania w celu zminimalizowania ryzyka błędnego dawkowania i przedawkowania. Szczególne grupy pacjentów. Maraliksybatu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających hemodializy. Maraliksybat ma minimalne stężenia w osoczu i nieznaczne wydalanie nerkowe. ALGS: Nie jest konieczna modyfikacja dawki. PFIC: Maksymalna zalecana dawka leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≥30 i <60 ml/min) wynosi 285 μg/kg mc. 2 razy na dobę, ze względu na zawartość glikolu propylenowego. Lek nie powinien być podawany pacjentom z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min). Maraliksybatu nie badano w wystarczającym stopniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ALGS: Ze względu na minimalne wchłanianie maraliksybatu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej zaleca się bardzo dokładną kontrolę pacjentów ze schyłkową chorobą wątroby lub progresją do dekompensacji. PFIC: Maksymalna zalecana dawka leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 285 μg/kg 2 razy na dobę, ze względu na zawartość glikolu propylenowego. Leku nie wolno stosować u pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Lek jest podawany za pomocą strzykawki doustnej przez opiekuna lub pacjenta przed posiłkiem (do 30 min) lub z posiłkiem, rano w przypadku dawkowania raz na dobę lub rano i wieczorem w przypadku dawkowania 2 razy na dobę. Nie badano mieszania roztworu doustnego leku bezpośrednio z jedzeniem lub piciem przed podaniem i należy tego unikać. Do każdej butelki z lekiem dołączone są 3 rozmiary strzykawek doustnych (0,5 ml, 1 ml i 3 ml).

Maraliksybat działa poprzez hamowanie transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBAT) i przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych. Z tego powodu stany chorobowe, preparaty lecznicze lub procedury chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego lub krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych, w tym transport soli kwasów żółciowych do kanalików żółciowych, mogą zmniejszać skuteczność maraliksybatu. Z tego powodu nie oczekuje się, aby pacjenci z PFIC2, u których występuje całkowity brak lub brak czynności białka BSEP (pompa eksportująca sole kwasów żółciowych) (tj. u pacjentów z podtypem BSEP3 PFIC2) reagowali na maraliksybat. Podczas przyjmowania maraliksybatu jako bardzo często zgłaszano biegunkę, która może prowadzić do odwodnienia. Pacjentów należy regularnie monitorować w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia podczas epizodów biegunki. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą biegunką wymagających podawania płynów dożylnych lub interwencji żywieniowej. U niektórych pacjentów otrzymujących maraliksybat obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT; u pacjentów należy kontrolować wyniki testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia maraliksybatem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia preparatem zaleca się oznaczenie stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (FSV) (witaminy A, D, E) i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku zdiagnozowania niedoboru FSV należy zalecić leczenie suplementacyjne. Pacjenci z PFIC z zaburzeniami zdolności metabolizowania i (lub) eliminacji glikolu propylenowego (np. pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek, pacjenci w wieku <5 lat) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych glikolu propylenowego podczas przyjmowania dużych dawek leku. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki maraliksybatu; nie należy stosować leku w leczeniu pacjentów z PFIC z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek. Substancje pomocnicze. Lek zawiera 364,5 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym ml roztworu doustnego. ALGS: podanie dawki 380 μg/kg mc. raz na dobę maraliksybatu spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 17 mg/kg mc./dobę. PFIC: Podanie dawki 285 μg/kg mc. 2 razy na dobę maraliksybatu spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 26 mg/kg mc./dobę, a podanie dawki 570 μg/kg mc. 2 razy na dobę maraliksybatu spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 50 mg/kg mc./dobę. Przy ocenie potencjalnego ryzyka działań toksycznych glikolu propylenowego, zwłaszcza u pacjentów z ograniczoną zdolnością metabolizowania lub wydalania glikolu propylenowego, należy wziąć pod uwagę całkowite ilości glikolu propylenowego ze wszystkich leków i suplementów diety, w tym roztworu doustnego maraliksybatu (np. u pacjentów w wieku <5 lat lub osób ze zmniejszoną czynnością nerek lub wątroby). Jednoczesne podawanie z jakimkolwiek substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może zwiększać ryzyko działań toksycznych glikolu propylenowego. Zdarzenia niepożądane związane z potencjalnym działaniem toksycznym glikolu propylenowego to np. hiperosmolalność (z kwasicą mleczanową lub bez kwasicy mleczanowej), zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostrą niewydolność nerek; kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie); depresję ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresję oddechową, duszność; zaburzenia czynności wątroby; reakcję hemolityczną (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinurię; lub zaburzenia wielonarządowe. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwego działania toksycznego glikolu propylenowego. 1 dawka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane.

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- biegunka,
- ból brzucha (ALGS).

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- ból brzucha (PFIC)
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT).

Te działania niepożądane mają zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego i mogą ulec złagodzeniu
w czasie trwania leczenia lekiem Livmarli.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek inne objawy niepożądane, należy skontaktować się z lekarzem.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

W oparciu o badania in vitro maraliksybat jest inhibitorem OATP2B1. Nie można wykluczyć zmniejszenia wchłaniania substratów OATP2B1 (np. fluwastatyna lub rozuwastatyna) po podaniu doustnym w wyniku hamowania OATP2B1 w żołądku i jelitach. W razie konieczności należy rozważyć kontrolowanie działania substratów OATP2B1. W oparciu o badania in vitro maraliksybat jest również inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu nie można wykluczyć zwiększenia stężenia substratów CYP3A4 w osoczu (np. midazolam, symwastatyna) i zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania takich związków. Maraliksybat, będący inhibitorem wchłaniania kwasów żółciowych, nie był w pełni oceniany w zakresie możliwych interakcji z kwasem żółciowym o nazwie kwas ursodeoksycholowy (UDCA). Maraliksybat jest wchłaniany w minimalnym stopniu, nie ulega znacznemu metabolizmowi i nie jest substratem transporterów substancji czynnych. Z tego względu nie wiadomo, czy inne jednocześnie stosowane leki mają wpływ na dyspozycję maraliksybatu. Maraliksybat nie hamuje ani nie indukuje cytochromu P450 u pacjentów. Z tego powodu nie przewiduje się, aby maraliksybat wpływał na dyspozycję jednocześnie stosowanych leków na drodze tych mechanizmów.

Mirum Pharmaceuticals International