Lonsurf 15 mg+6,14 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 15 mg lub 20 mg triflurydyny i odpowiednio 6,14 mg lub 8,19 mg typiracylu (w postaci chlorowodorku typiracylu). Preparat zawiera laktozę jednowodną.

Lek przeciwnowotworowy złożony z przeciwnowotworowego analogu nukleozydowego tymidyny, triflurydyny, oraz z inhibitora fosforylazy tymidynowej (TPazy), chlorowodorku typiracylu, w stosunku molowym 1:0,5. Po wychwycie w komórkach rakowych, triflurydyna jest fosforylowana przez kinazę tymidynową, następnie metabolizowana w komórkach do substratu kwasu deoksyrybonukleinowego DNA i wbudowana bezpośrednio w DNA, tym samym zaburzając funkcję DNA, aby zapobiec proliferacji komórek. Triflurydyna jest jednak szybko rozkładana przez TPazę i łatwo metabolizowana w wyniku efektu pierwszego przejścia po podaniu doustnym, stąd dołączenie inhibitora TPazy, chlorowodorku typiracylu. W badaniach nieklinicznych skojarzenie triflurydyny i chlorowodorku typiracylu wykazywało przeciwnowotworową aktywność przeciw liniom komórek raka jelita grubego zarówno wrażliwych jak i opornych na 5-fluorouracyl (5-FU). Po podaniu doustnym triflurydyny przynajmniej 57% zostało wchłonięte a tylko 3% dawki zostało wydalone z kałem. Po podaniu doustnym chlorowodorku typiracylu przynajmniej 27% zostało wchłonięte a 50% dawki oznaczono w kale, co sugeruje umiarkowane wchłanianie z przewodu pokarmowego. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, po podaniu pojedynczej dawki preparatu (35 mg/m² pc.), średnie czasy do uzyskania C_max w osoczu triflurydyny i chlorowodorku typiracylu wynosiły odpowiednio ok. 2 h oraz 3 h. Podanie pojedynczej dawki leku Lonsurf (35 mg/m² pc./dawkę) powodowało zwiększenie średniej wartości AUC_0-last triflurydyny 37-krotnie a wartości C_max 22-krotnie oraz zmniejszenie zmienności w porównaniu do podania samej triflurydyny (35 mg/m² pc./dawkę). Triflurydyna wiązała się z białkami osocza ludzkiego w ponad 96%, głównie z albuminami ludzkiej surowicy. Chlorowodorek typiracylu wiązał się z białkami osocza w mniej niż 8%. Triflurydyna była eliminowana głównie w drodze metabolizmu z udziałem TPazy, z wytworzeniem nieczynnego metabolitu FTY. Wchłonięta triflurydyna była metabolizowana, wydalana z moczem w postaci FTY oraz izomerów glukuronidu triflurydyny. Chlorowodorek typiracylu nie był metabolizowany we frakcji S9 wątroby ludzkiej ani w zachowanych przez kriokonserwację ludzkich hepatocytach. Chlorowodorek typiracylu był głównym składnikiem a 6-hydroksymetylouracyl był głównym metabolitem w ludzkim osoczu, moczu i kale. Po wielokrotnym podaniu dawki leku Lonsurf zgodnie z zalecanym schematem dawkowania,  średni T_0,5 w fazie eliminacji triflurydyny w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 1,4 h oraz 2,1 h. Średni T_0,5 chlorowodorku typiracylu w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 2,1 h oraz 2,4 h.

Lek jest wskazany w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy otrzymali wcześniej dwa schematy leczenia przeciwnowotworowego, w tym chemioterapię opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, leki anty-VEGF i (lub) leki anty-EGFR. Rak jelita grubego. Lek jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty-EGFR. Rak żołądka. Lek jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka, w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, uprzednio leczonych co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Leku nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Na podstawie mechanizmu działania podejrzewa się, że triflurydyna powoduje wady rozwojowe, gdy jest podawana podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podczas przyjmowania leku oraz przez 6 mies. po zakończeniu leczenia kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Obecnie nie wiadomo, czy lek może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, i z tego względu kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży. Podczas leczenia preparatem należy przerwać karmienie piersią. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ leku na płodność samców lub samic. Pacjentkom, które chcą zajść w ciążę, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia zasięgnęły porady dotyczącej reprodukcji i zamrożenia komórek jajowych lub nasienia.

Doustnie. Lek powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Dorośli. Zalecana dawka początkowa, w monoterapii lub w skojarzeniu z bewacyzumabem, to 35 mg/m² pc./dawkę 2 razy na dobę od 1. do 5. dnia oraz od 8. do 12. dnia każdego 28-dniowego cyklu do czasu wystąpienia progresji choroby lub do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego, dawka bewacyzumabu wynosi 5 mg/kg mc., podawana raz na 2 tygodnie. Należy zapoznać się z pełną informacją o leku zawierającym bewacyzumab. Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta. Nie należy przekraczać 80 mg/dawkę. Jeśli dawki pominięto lub wstrzymano, pacjent nie powinien przyjąć pominiętych dawek. Dawka początkowa (na podstawie pc. pacjenta). Pc. <1,07 m² - dawka dobowa 70 mg -1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,07-1,22 m² - dawka dobowa 80 mg - 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,23-1,37 m² - dawka dobowa 90 mg - 3 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,38-1,52 m² - dawka dobowa 100 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,53-1,68 m² - dawka dobowa 110 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,69-1,83 m² - dawka dobowa 120 mg - 3 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,84-1,98 m² - dawka dobowa 130 mg - 3 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,99-2,14 m² - dawka dobowa 140 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 2,15-2,29 m² - dawka dobowa 150 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 3 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. ≥2,3 m² - dawka dobowa 160 mg - 4 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Modyfikacja dawkowania. Może być konieczne dostosowanie dawki, ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz tolerowanie przez niego leku. Zezwala się maksymalnie na 3 zmniejszenia dawki do minimalnej dawki 20 mg/m² pc. 2 razy na dobę. Nie zezwala się na zwiększenie dawki, jeśli była wcześniej zmniejszona. Kryteria przerwania dawkowania oraz kryteria wznowienia terapii w przypadku hematologicznych objawów toksyczności związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Należy przerwać stosowanie leku w przypadku liczby neutrofili <0,5×10⁹/l można wznowić podawanie przy liczbie neutrofili ≥1,5×10⁹/l. Należy przerwać stosowanie leku w przypadku liczby płytek krwi <50×10⁹/l można wznowić podawanie przy liczbie płytek krwi ≥75×10⁹/l. Kryteria wznowienia terapii stosowane na początku następnego cyklu u wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy były spełnione kryteria przerwania dawkowania czy nie były spełnione. Zalecane modyfikacje dawki leku w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych. W przypadku: neutropenii z gorączką; neutropenii 4. stopnia (<0,5×10⁹/l) lub małopłytkowości (<25×10⁹/l), powodującej opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu leczenia o ponad tydzień; niehematologicznego działania niepożądanego 3. lub 4. stopnia (oprócz nudności i (lub) wymiotów 3. stopnia kontrolowanych za pomocą leków przeciwwymiotnych lub biegunki leczonej skutecznie lekiem przeciwbiegunkowym) - należy przerwać leczenie do chwili zmniejszenia się objawów toksyczności do 1. stopnia lub osiągnięcia stanu wyjściowego u pacjenta. Wznawiając dawkowanie należy zmniejszyć dawkę o 5 mg/m² pc./dawkę w odniesieniu do poprzedniego dawkowania. Zezwala się na zmniejszenie dawki do dawki minimalnej 20 mg/m² pc./dawkę 2 razy na dobę (lub 15 mg/m² pc./dawkę 2 razy na dobę w ciężkim zaburzeniu czynności nerek). Po zmniejszeniu dawki, nie należy jej zwiększać. Zmniejszenie dawki wg pc. pacjenta. Poziom 1. zmniejszenia dawki: z 35 mg/m² pc. do 30 mg/m² pc. Pc. <1,09 m² - dawka dobowa 60 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,09-1,24 m² - dawka dobowa 70 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,25-1,39 m² - dawka dobowa 80 mg - 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,40-1,54 m² - dawka dobowa 90 mg - 3 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,55-1,69 m² - dawka dobowa 100 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,70-1,94 m² - dawka dobowa 110 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,95-2,09 m² - dawka dobowa 120 mg - 3 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 2,10-2,28 m² - dawka dobowa 130 mg - 3 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. ≥2,29 m² - dawka dobowa 140 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Poziom 2. zmniejszenia dawki: z 30 mg/m² pc. do 25 mg/m² pc. Pc. <1,10 m² - dawka dobowa 50 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) wieczorem i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) rano. Pc. 1,10-1,29 m² - dawka dobowa 60 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,30-1,49 m² - dawka dobowa 70 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,50-1,69 m² - dawka dobowa 80 mg - 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,7-1,89 m² - dawka dobowa 90 mg - 3 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,90-2,09 m² - dawka dobowa 100 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 2,10-2,29 m² - dawka dobowa 110 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. ≥2,30 m² - dawka dobowa 120 mg - 3 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Poziom 3. zmniejszenia dawki: z 25 mg/m² pc. do 20 mg/m² pc. Pc. <1,14 m² - dawka dobowa 40 mg - 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,14-1,34 m² - dawka dobowa 50 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) wieczorem i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) rano. Pc. 1,35-1,59 m² - dawka dobowa 60 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,60-1,94 m² - dawka dobowa 70 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,95-2,09 m² - dawka dobowa 80 mg - 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 2,10-2,34 m² - dawka dobowa 90 mg - 3 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. ≥2,35 m² - dawka dobowa 100 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 60-89 ml/min) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-59 ml/min) nie zaleca się dostosowania dawki początkowej. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CCr 15-29 ml/min) zaleca się początkową dawkę wynoszącą 20 mg/m² pc. 2 razy na dobę. Na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku zezwala się na jedno zmniejszenie dawki do minimalnej dawki 15 mg/m² pc. 2 razy na dobę. Nie zezwala się na zwiększenie dawki po wcześniejszym zmniejszeniu dawki. U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (CCr poniżej 15 ml/min lub stan wymagający dializoterapii) nie zaleca się podawania leku, ponieważ nie ma dostępnych danych dotyczących tych pacjentów. Dawka początkowa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek wg pc. pacjenta. Pc. <1,14 m² - dawka dobowa 40 mg - 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,14-1,34 m² - dawka dobowa 50 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) wieczorem i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) rano. Pc. 1,35-1,59 m² - dawka dobowa 60 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,60-1,94 m² - dawka dobowa 70 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,95-2,09 m² - dawka dobowa 80 mg - 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 2,10-2,34 m² - dawka dobowa 90 mg - 3 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. ≥2,35 m² - dawka dobowa 100 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Zmniejszenie dawki z 20 mg/m² pc. do 15 mg/m² pc. u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek wg pc. pacjenta. Pc. <1,15 m² - dawka dobowa 30 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,15-1,49 m² - dawka dobowa 40 mg - 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. 1,50-1,84 m² - dawka dobowa 50 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) wieczorem i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) rano. Pc. 1,85-2,09 m² - dawka dobowa 60 mg - 2 tabl. (15 mg + 6,14 mg) 2 razy na dobę. Pc. 2,10-2,34 m² - dawka dobowa 70 mg - 1 tabl. (15 mg + 6,14 mg) i 1 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. Pc. ≥2,35 m² - dawka dobowa 80 mg - 2 tabl. (20 mg + 8,19 mg) 2 razy na dobę. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki początkowej. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (NCI Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN) nie zaleca się podawania leku, ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano  hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych. U pacjentów w wieku ≥65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu u pacjentów powyżej 75 lat są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy pacjenta. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów rasy czarnej/będących Afroamerykanami, ale nie ma biologicznego uzasadnienia, aby oczekiwać różnic między podgrupami populacji ogólnej. Nie ma wskazań do stosowania leku u dzieci i młodzieży w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego oraz przerzutowego raka żołądka. Sposób podania. Tabletki należy stosować w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku popijając szklanką wody.

Preparat powodował zwiększenie częstości mielosupresji, w tym wystąpienie niedokrwistości, neutropenii, leukopenii i małopłytkowości. Przed rozpoczęciem terapii, przed każdym cyklem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby monitorować objawy toksyczności. Nie wolno rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili wynosi <1,5×10⁹/l, jeśli liczba płytek krwi wynosi <75×10⁹/l lub jeśli u pacjenta występują niewyleczone niehematologiczne, klinicznie istotne objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia, powstałe podczas wcześniejszych terapii. Po leczeniu preparatem zgłaszano wystąpienie ciężkich zakażeń. Ze względu na to, że większość zakażeń zgłaszano w kontekście hamowania czynności szpiku kostnego, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować właściwe środki, takie jak leki przeciwdrobnoustrojowe oraz czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (G-CSF). Należy ściśle monitorować pacjentów, u których występują nudności, wymioty, biegunka oraz inne toksyczne działania na układ pokarmowy; jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe i inne postępowanie, takie jak uzupełnienie płynów oraz elektrolitów. W razie konieczności należy modyfikować dawkę. U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (CCr <15 ml/min lub konieczność dializy) nie zaleca się podawania leku, ponieważ nie oceniono jego stosowania u tych pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych w podgrupach pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CCr ≥90 ml/min), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CCr 60-89 ml/min) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CCr 30-59 ml/min) jest podobna. Częstość występowania poważnych, ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawki, wykazuje jednak tendencję do zwiększania się wraz z postępującym poziomem zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwowano większą ekspozycję na triflurydynę i chlorowodorek typiracylu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub pacjentami z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Podczas leczenia należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; należy częściej monitorować pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek w celu wykrycia toksyczności hematologicznej. Leku nie zaleca się u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (NCI Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej >5 x GGN), ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych. Przed rozpoczęciem i podczas terapii zaleca się monitorowanie białkomoczu za pomocą testów paskowych. Ze względu na zawartość laktozy, preparatu nie należy stosować u pacjentów z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podczas przyjmowania tego leku w monoterapii lub w skojarzeniu z bewacyzumabem mogą wystąpić
następujące działania niepożądane:

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy którekolwiek z następujących
ciężkich działań niepożądanych (wiele działań niepożądanych wykazują badania laboratoryjne - na
przykład te, które wpływają na komórki krwi):
• neutropenia (bardzo często), neutropenia z gorączką (często) i wstrząs septyczny (rzadko).
  Objawy to: dreszcze, gorączka, pocenie lub inne objawy zakażenia bakteryjnego lub
  grzybiczego (patrz punkt 2).
• niedokrwistość (bardzo często). Objawy to: uczucie duszności, zmęczenia lub bladość skóry
  (patrz punkt 2).
• wymioty (bardzo często) i biegunka (bardzo często), które mogą prowadzić do odwodnienia,
  jeśli są ciężkie lub nie ustępują.
• ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból brzucha (często), wodobrzusze (rzadko), zapalenie
  okrężnicy (niezbyt często), ostre zapalenie trzustki (rzadko), niedrożność jelit (niezbyt często)
  i niecałkowita niedrożność jelit (rzadko). Objawy to: napięty żołądek lub ból brzucha, które
  mogą występować z wymiotami, całkowitym lub częściowym zahamowaniem czynności jelit,
  gorączką lub obrzmieniem brzucha.
• małopłytkowość (bardzo często). Objawy to: nietypowe występowanie siniaków lub krwawień
  (patrz punkt 2).
• zator tętnicy płucnej (niezbyt często): zakrzepy w płucach. Objawy to: duszność i ból w klatce
  piersiowej lub w nogach.
• u pacjentów otrzymujących lek, zgłaszano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Objawy
  obejmują: trudności w oddychaniu, duszność z kaszlem lub gorączką.

Niektóre z tych ciężkich objawów niepożądanych mogą prowadzić do zgonu.

Inne działania niepożądane
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy którekolwiek z następujących działań
niepożądanych. Wiele działań niepożądanych wykazują badania laboratoryjne - na przykład te, które
wpływają na komórki krwi. Lekarz będzie przeglądał wyniki badań pacjenta, aby wykryć te działania
niepożądane.

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów:
• zmniejszony apetyt;
• uczucie zmęczenia;
• nudności;
• zmniejszenie liczby krwinek białych, zwanych leukocytami - może zwiększyć ryzyko
  zakażenia;
• obrzęk błon śluzowych w jamie ustnej.

Często: mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 pacjentów:
• gorączka;
• utrata włosów;
• zmniejszenie masy ciała;
• zmiany smaku;
• zaparcia;
• złe samopoczucie;
• małe stężenie albuminy we krwi;
• zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi – może to powodować zażółcenie skóry lub oczu;
• zmniejszenie liczby krwinek białych, zwanych limfocytami – może to zwiększyć ryzyko
  zakażenia;
• obrzęk rąk, nóg lub stóp;
• ból lub zaburzenia w obrębie jamy ustnej;
• obrzęk błon śluzowych - może to dotyczyć nosa, gardła, oczu, pochwy, płuc lub jelit;
• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych;
• obecność białka w moczu;
• wysypka, swędzenie lub suchość skóry;
• uczucie duszności, zakażenia dróg oddechowych lub płuc, klatki piersiowej;
• zakażenie wirusowe;
• ból stawów;
• uczucie zawrotów głowy, ból głowy;
• wysokie ciśnienie tętnicze;
• owrzodzenie jamy ustnej;
• ból mięśni.

Niezbyt często: mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 pacjentów:
• niskie ciśnienie tętnicze;
• wyniki badania krwi wskazujące na zaburzenia krzepnięcia powodujące krwawienia;
• bardziej zauważalne przez pacjenta bicie serca, ból w klatce piersiowej;
• nietypowe zwiększenie lub zmniejszenie częstości akcji serca;
• zwiększenie liczby krwinek białych;
• zwiększenie liczby krwinek białych, zwanych monocytami;
• zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi;
• małe stężenia fosforanów, sodu, potasu lub wapnia we krwi;
• zmniejszenie liczby krwinek białych, zwanych monocytami - może to zwiększyć ryzyko
  zakażenia;
• duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia), zwiększenie stężenia mocznika, kreatyniny
  i potasu we krwi;
• wynik badania krwi wskazujący na stan zapalny (zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego -
  CRP);
• uczucie wirowania (zawroty głowy);
• wyciek z nosa lub krwawienie z nosa, zaburzenia zatok;
• ból gardła, chrypliwy głos, problemy z głosem;
• zaczerwienienie, swędzenie oczu, zakażenia oczu, nadmierne łzawienie;
• odwodnienie;
• wzdęcie, oddawanie wiatrów, niestrawność;
• zapalenie dolnej części przewodu pokarmowego;
• obrzęk jelit lub krwawienie z jelit;
• zapalenie lub zwiększenie ilości kwasu w żołądku lub w przełyku, refluks;
• bolesność języka, odruchy wymiotne;
• próchnica zębów, zaburzenia zębów, zakażenia dziąseł;
• zaczerwienienie skóry;
• ból lub uczucie dyskomfortu dotyczące ramion albo nóg;
• ból, w tym ból nowotworowy;
• ból kości, osłabienie mięśni lub skurcze;
• uczucie marznięcia;
• półpasiec (ból i wysypka pęcherzykowa na skórze wzdłuż przebiegu nerwów, na skutek
  zapalenia nerwów wywołanego przez wirus półpaśca);
• zaburzenie wątroby;
• zapalenie lub zakażenie przewodów żółciowych;
• niewydolność nerek;
• kaszel, zakażenie zatok, zakażenie gardła;
• zakażenie pęcherza moczowego;
• obecność krwi w moczu;
• zaburzenie wydalania wody (zatrzymanie moczu), utrata kontroli nad pęcherzem moczowym
  (nietrzymanie moczu);
• zmiany cyklu miesiączkowego;
• niepokój;
• nieciężkie zaburzenia neurologiczne;
• uwypuklająca się, swędząca wysypka, pokrzywka, trądzik;
• nasilone pocenie, zaburzenia paznokci;
• zaburzenie snu lub problemy z zasypianiem;
• uczucie zdrętwienia lub mrowienia w dłoniach lub stopach;
• zaczerwienienie, obrzęk, ból dłoni i podeszew stóp (zespół dłoniowo-podeszwowy).

Rzadko: mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 1 000 pacjentów:
• zapalenie i zakażenie jelita;
• stopa sportowca - zakażenie grzybicze stóp, zakażenia wywołane przez drożdżaki;
• zmniejszenie liczby krwinek białych, zwanych granulocytami - może to zwiększyć ryzyko
  zakażenia;
• obrzęk lub ból dużych palców stóp;
• obrzęk stawów;
• zwiększenie stężenia soli we krwi;
• uczucie pieczenia, nieprzyjemne, zwiększone lub zmniejszone czucie dotyku;
• omdlenie;
• zaburzenia widzenia, takie jak zamazane widzenie, podwójne widzenie, zmniejszone widzenie,
  zaćma;
• suchość oczu;
• ból ucha;
• zapalenie górnej części przewodu pokarmowego;
• ból górnej lub dolnej części przewodu pokarmowego;
• gromadzenie płynu w płucach;
• nieświeży oddech, zaburzenia dziąseł, krwawienie z dziąseł;
• polipy w jamie ustnej;
• zapalenie jelit lub krwawienie z jelit;
• zwiększenie średnicy przewodu żółciowego;
• zaczerwieniona skóra, pęcherze, łuszcząca się skóra;
• nadwrażliwość na światło;
• zapalenie pęcherza mpoczowego;
• zmiany wyników badania moczu;
• zakrzepy, np. w mózgu lub nogach;
• zmiany w zapisie EKG (w elektrokardiogramie);
• małe stężenie białka całkowitego we krwi.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i 5-[trifluorometylo]uracyl (FTY) nie hamowały aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 (CYP). Ocena in vitro wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na izoenzymy cytochromu CYP u ludzi. Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna jest substratem dla transporterów nukleozydów CNT1, ENT1 i ENT2. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatów, które wykazują interakcje z tymi transporterami. Chlorowodorek typiracylu jest substratem dla OCT2 i MATE1, z tego względu stężenie może się zwiększyć, gdy preparat jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 lub MATE1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, np. zydowudyny. Takie leki, jeśli są jednocześnie stosowane z preparatem, mogą konkurować z efektorem, triflurydyną, o aktywację poprzez kinazy tymidynowe. Podczas stosowania preparatów przeciwwirusowych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, należy obserwować, czy nie występuje zmniejszenie skuteczności leku przeciwwirusowego oraz rozważyć zmianę terapii na alternatywny lek przeciwwirusowy, który nie jest substratem ludzkiej kinazy tymidynowej, taki jak lamiwudyna, dydanozyna i abakawir. Nie wiadomo, czy preparat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu, kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży.

Servier Polska Sp. z o.o.
ul. Burakowska 14
01-066 Warszawa
22-594-90-00
[email protected]
www.servier.pl