Meaxin 400 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 400 mg imatynibu w postaci mezylanu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy - inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej. Imatynib silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak i w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML (przewlekłą białaczką szpikową) z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) i od pacjentów z ALL (ostrą białaczką limfoblastyczną) z dodatnim chromosomem Philadelphia. Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (PDGF), PDGF-R i czynnika komórek pnia (SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD (zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych), HES/CEL (zespołu hipereozynofilowego/przewlekłej białaczki eozynofilowej) i DFSP (guzowatych włókniakomięsaków skóry). Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl. Średnia bezwzględna biodostępność imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą zmienność międzyosobniczą wartości AUC leku we krwi. Lek w 95% wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną. Głównym metabolitem imatynibu jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu we krwi wynosi tylko 16% wartości AUC imatynibu. CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem, w nieznacznym stopniu z moczem. 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (z czego 20% z kałem, 5% z moczem). T_0,5 wynosi około 18 h.

Leczenie: dorosłych, dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu; dorosłych, dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego; dorosłych, dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią; dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii; dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR); dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα; dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD117) dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST); w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) (pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego); dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. Uwaga. Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym GIST. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML), brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Imatynib nie powinien być stosowany w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli imatynib jest stosowany u kobiety w ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały imatynib. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia imatynibem. Kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia imatynibem. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Badany u jednej z pacjentek stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosił 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla jego metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (ok. 10% dawki leczniczej). W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne. Badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci leczeni imatynibem, zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.

Doustnie. Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. CML u dorosłych: 400 mg/dobę w przewlekłej fazie CML (faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest <15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest <20%, a liczba płytek jest >100 x 10⁹/l). 600 mg/dobę w fazie akceleracji (faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi lub szpiku jest ≥15% ale <30%, ilość blastów i promielocytów we krwi lub szpiku jest ≥30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest <30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest ≥20%, liczba płytek jest < 100 x 10⁹/l i jest to niezwiązane z leczeniem). 600 mg/dobę w przebiegu przełomu blastycznego (przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku ≥30% lub stwierdza się obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie lub śledzionie). W badaniach klinicznych leczenie było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej lub 600 mg do 800 mg (podawanych w 2 dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 mies. leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 mies. leczenia; utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. CML u dzieci: dawkowanie należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Lek można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części - jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci <2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m² pc. do 570 mg/m² pc. na dobę (nie należy przekraczać całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 mies. leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 mies. leczenia; utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Ph+ ALL u dorosłych: 600 mg/dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego. Czas trwania leczenia może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki. Dla pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg/dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Ph+ ALL u dzieci: 340 mg/m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 600 mg). Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania imatynibu u dzieci z Ph+ALL w wieku <1 roku. MDS/MPD u dorosłych: 400 mg/dobę. Czas trwania leczenia: w jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby. W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 mies. (24 dni – 60 mies.). HES/CEL u dorosłych: 100 mg/dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku działań niepożądanych, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. GIST u dorosłych: 400 mg/dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone. W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST imatinib był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 mies. (od 7 dni do 13 mies.). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany. Zalecana dawka imatynibu w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg/dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia tego wskazania w badaniu klinicznym wynosiła 36 mies. DFSP u dorosłych: 800 mg/dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. Pozahematologiczne działania niepożądane. W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy (GGN) lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie GGN należy zaprzestać podawania leku do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie <1,5-krotna wartość GGN, a aktywność aminotransferaz będzie <2,5-krotna wartość GGN. Leczenie można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m² pc. do 260 mg/m² pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane - neutropenia, trombocytopenia. HES/CEL (dawka początkowa 100 mg): ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/l - 1. przerwać podawanie leku aż do chwili, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l, a płytki krwi ≥75 x 10⁹/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg), HES/CEL (w dawce 400 mg), : ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l i płytki krwi ≥75 x 10⁹/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego); 3. w przypadku ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytek krwi <50 x 10⁹/l, powtórzyć postępowanie podane w pkt. 1, a następnie wrócić do podawania leku w dawce zmniejszonej do 300 mg. CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (w dawce 340 mg/m² pc.): ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l i płytki krwi ≥75 x 10⁹/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego); 3. w przypadku ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytek krwi <50 x 10⁹/l, powtórzyć postępowanie podane w pkt. 1, a następnie wrócić do podawania leku w dawce zmniejszonej do 260 mg/m² pc. CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dorosłych, Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg): ANC <0,5 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <10 x 10⁹/l - 1. sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja); 2. jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, zmniejszyć dawkę imatynibu do 400 mg; 3. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tyg., dawkę zmniejszyć do 300 mg; 4. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tyg. i nadal nie jest spowodowany białaczką, przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1 x 10⁹/l i płytki krwi ≥20 x 10⁹/l, następnie ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg. CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa 340 mg/m² pc.): ANC <0,5 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <10 x 10⁹/l - 1. sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja); 2. jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, zmniejszyć dawkę do 260 mg/m² pc.; 3. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez 2 tyg., dawkę zmniejszyć do 200 mg/m² pc.; 4. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez 4 tyg. i nadal nie jest spowodowany białaczką, przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1 x 10⁹/l i płytki krwi ≥20 x 10⁹/l, następnie ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m² pc. DFSP (w dawce 800 mg): ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l i płytki krwi ≥75 x 10⁹/l; 2. wznowić leczenie w dawce 600 mg; 3. w razie ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytek krwi <50 x 10⁹/l, powtórzyć postępowanie podane w pkt. 1, a następnie wrócić do podawania leku w dawce zmniejszonej do 400 mg. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z niewydolnością wątroby: pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg/dobę; dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji. Pacjenci z niewydolnością nerek: pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg/dobę jako dawkę początkową; dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji; jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności specjalnego dawkowania. Dzieci i młodzież. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku <2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku <1 roku. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci <18 lat z MDS/MPD, HES/CEL DFSP jest bardzo ograniczone, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Lek należy przyjmować podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody. Dawkę dobową 400 mg i 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w 2 dawkach podzielonych (400 mg rano i 400 mg wieczorem). Dla uzyskania dawek innych niż 400 mg i 800 mg jest dostępna podzielna tabletka 100 mg. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek, można zawiesić tabletki w szklance wody mineralnej lub soku jabłkowego (w ok. 50 ml – tabl. 100 mg i w ok. 200 ml – tabl. 400 mg) zamieszać i natychmiast wypić po całkowitym rozpadzie tabletek.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi, substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny. Nie należy stosować jednocześnie imatynibu i silnych induktorów CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca). W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych. Należy zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogę prowadzić do zaburzenia jej czynności. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby. Ze względu na ryzyko wystąpienia znacznego stopnia zatrzymania płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk) jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. Większe ryzyko takich przypadków istnieje u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie - należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez 1 lub 2 tyg. na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza. Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy stosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów. Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia imatinibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku WZW typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia imatinibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne. Należy poinformować pacjentów o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu preparatu. W przypadku wystąpienia laboratoryjnych lub klinicznych cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13 - leczenia preparatem nie należy wznawiać. U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w polu "Dawkowanie". U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć. Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi. Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 mies. leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Podobne wyniki obserwowano w badaniu obserwacyjnym w populacji dzieci i młodzieży z ALL. Dlatego jest zalecane ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Zwykle są one łagodne do umiarkowanych.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi,
jeśli wystąpi którykolwiek z poniżej podanych objawów niepożądanych.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów) lub często (mogą wystąpić u nie
więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Szybkie zwiększenie masy ciała. Meaxin może powodować zatrzymanie wody w organizmie
  (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).
- Objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze, ból gardła i owrzodzenie jamy ustnej.
  Meaxin może zmniejszać liczbę białych krwinek we krwi, co może spowodować zwiększoną
  podatność na zakażenie.
- Niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków (pomimo braku urazu).

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów) lub rzadko (mogą wystąpić u
nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):
- Ból w klatce piersiowej, nieregularny rytm serca (objawy problemów z sercem).
- Kaszel, trudności w oddychaniu lub ból podczas oddychania (objawy problemów z płucami).
- Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia (objawy niskiego ciśnienia tętniczego
  krwi).
- Nudności z utratą apetytu, ciemne zabarwienie moczu, zażółcenie skóry lub oczu (objawy
  problemów z wątrobą).
- Wysypka, zaczerwienienie skóry z pęcherzami na wargach, w okolicy oczu, na skórze lub w
  jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka, wypukłe czerwone lub fioletowe plamy na skórze,
  świąd, uczucie pieczenia, wysypka krostkowa (objawy problemów ze skórą).
- Silny ból brzucha, obecność krwi w wymiocinach, kale lub moczu, czarne stolce (objawy
  zaburzeń żołądka i jelit).
- Znacznie zmniejszona ilość oddawanego moczu, uczucie pragnienia (objawy problemów z
  nerkami).
- Nudności z biegunką i wymiotami, ból brzucha lub gorączka (objawy problemów z jelitami).
- Silny ból głowy, osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności z mówieniem, nagła
  utrata świadomości (objawy problemów z układem nerwowym, takie jak krwawienie lub obrzęk
  w obrębie czaszki/mózgu).
- Bladość skóry, uczucie zmęczenia i duszności oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy
  niedoboru krwinek czerwonych).
- Ból oczu lub pogorszenie widzenia, krwawienie w oczach.
- Ból kości lub stawów (objawy osteonekrozy).
- Pęcherze na skórze lub błonach śluzowych (objawy pęcherzycy).
- Zdrętwienie lub uczucie zimna w palcach nóg i rąk (objawy zespołu Raynauda).
- Nagłe obrzmienie i zaczerwienienie skóry (objawy zakażenia skóry zwane zapaleniem tkanki
  łącznej).
- Trudności w słyszeniu.
- Osłabienie mięśni i kurcze mięśni z nieprawidłowym rytmem serca (objawy zmian ilości potasu
  we krwi pacjenta).
- Siniaczenie.
- Ból żołądka z nudnościami.
- Kurcze mięśni z gorączką, czerwono-brązowe zabarwienie moczu, ból i osłabienie mięśni
  (objawy problemów z mięśniami).
- Ból miednicy, czasami z nudnościami i wymiotami, z nieoczekiwanym krwawieniem z pochwy,
  zawroty głowy lub omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem tętniczym krwi (objawy
  problemów z jajnikami lub macicą).
- Nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze
  strony stawów z towarzyszącymi nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych (np.
  duże stężenie potasu, kwasu moczowego i wapnia oraz małe stężenie fosforu we krwi).
- Zakrzepy w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Współwystępowanie rozległej, nasilonej wysypki, nudności, gorączki, dużej liczby niektórych
  krwinek białych, bądź zażółcenia skóry lub oczu (objawów żółtaczki) z dusznością,
  bólem/uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, znacznym zmniejszeniem ilości oddawanego
  moczu i uczuciem pragnienia, itd. (objawy reakcji alergicznej związanej z leczeniem).
- Przewlekła niewydolność nerek.
- Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u
  pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.

Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć
o tym lekarzowi.

Inne działania niepożądane mogą obejmować:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Ból głowy lub zmęczenie.
- Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność.
- Wysypka.
- Kurcze mięśni lub stawów, ból mięśni lub kości, podczas stosowania lub po zaprzestaniu
  stosowania leku Meaxin.
- Obrzęki, takie jak obrzęki kostek lub okolic oczu.
- Zwiększenie masy ciała.

W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych powyżej objawów, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Brak łaknienia, utrata masy ciała lub zaburzenia smaku.
- Zawroty głowy lub osłabienie.
- Trudności ze snem (bezsenność).
- Wydzielina z oka ze swędzeniem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), nasilone
  łzawienie lub niewyraźne widzenie.
- Krwawienie z nosa.
- Ból lub obrzmienie brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zgaga lub zaparcia.
- Świąd.
- Nadmierne wypadanie lub przerzedzenie włosów.
- Drętwienie dłoni lub stóp.
- Owrzodzenie jamy ustnej.
- Ból stawów z obrzękiem.
- Suchość jamy ustnej, suchość skóry lub suchość oka.
- Zmniejszenie lub zwiększenie wrażliwości skóry.
- Uderzenia gorąca, dreszcze lub pocenie nocne.

W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych powyżej objawów, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- Bolesne czerwone grudki na skórze, ból skóry, zaczerwienienie skóry (zapalenie tkanki
  tłuszczowej podskórnej).
- Kaszel, katar lub duszność w nosie, uczucie ciężkości lub bólu przy uciskaniu okolicy nad
  oczami lub po bokach nosa, zatkanie nosa, kichanie, ból gardła, z bólem głowy lub bez (objawy
  zakażenia górnych dróg oddechowych).
- Silny ból głowy odczuwany jako pulsujący ból lub uczucie pulsowania, zwykle po jednej
  stronie głowy z często towarzyszącymi mu nudnościami, wymiotami i wrażliwością na światło
  lub dźwięk (objawy migreny).
- Objawy grypopodobne (grypa).
- Ból lub uczucie pieczenia podczas oddawania moczu, podwyższona temperatura ciała, ból w
  pachwinach lub miednicy, czerwone lub brązowe zabarwienie lub mętny mocz (objawy
  zakażenia dróg moczowych).
- Ból i obrzęk stawów (objawy artralgii).
- Ciągłe uczucie smutku i utrata zainteresowań, które uniemożliwiają wykonywanie normalnych
  czynności (objawy depresji).
- Uczucie niepokoju i zamartwiania się wraz z objawami fizycznymi, takimi jak bicie serca,
  pocenie się, drżenie, suchość w ustach (objawy lęku).
- Senność/ senność/ nadmierna senność.
- Drżenie lub chwiejne ruchy (drżenie).
- Zaburzenia pamięci.
- Przytłaczająca chęć poruszania nogami (zespół niespokojnych nóg).
- Szumy w uszach (np. dzwonienie, brzęczenie), które nie mają zewnętrznego źródła (szumy
  uszne).
- Wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie).
- Burczenie/belkowanie.
- Zapalenie warg.
- Trudności z przełykaniem.
- Zwiększone pocenie się.
- Odbarwienie skóry.
- Łamliwe paznokcie.
- Czerwone grudki lub białoszare krostki wokół cebulek włosów, ewentualnie z bólem,
  swędzeniem lub uczuciem pieczenia (objawy zapalenia mieszków włosowych, zwanego
  również zapaleniem mieszków włosowych).
- Wysypka skórna z łuszczeniem się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
- Powiększenie piersi (może wystąpić u mężczyzn lub kobiet).
- Tępy ból i (lub) uczucie ciężkości w jądrach lub podbrzuszu, ból podczas oddawania moczu, ból
  podczas oddawania moczu, stosunku płciowego lub wytrysku, krew w moczu (objawy obrzęku
  jąder).
- Niezdolność do uzyskania lub utrzymania erekcji (zaburzenia erekcji).
- Obfite lub nieregularne miesiączki.
- Trudności z osiągnięciem/utrzymaniem podniecenia seksualnego.
- Zmniejszone pożądanie seksualne.
- Ból sutka.
- Ogólne złe samopoczucie (malaise).
- Zakażenie wirusowe, np. zimnica.
- Ból dolnej części pleców wynikający z zaburzeń czynności nerek.
- Zwiększona częstotliwość oddawania moczu.
- Zwiększony apetyt.
- Ból lub uczucie pieczenia w nadbrzuszu i (lub) klatce piersiowej (zgaga), nudności, wymioty,
  kwaśny refluks, uczucie pełności i wzdęcia, stolce o czarnym zabarwieniu (objawy choroby
  wrzodowej żołądka).
- Sztywność stawów i mięśni.
- Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.
W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej 1 na 1000 pacjentów):
- Dezorientacja.
- Epizod skurczu (skurczów) i obniżonej świadomości (drgawki)
- Odbarwienie paznokci.

Częstość nieznana (częstość nie możne być określona na podstawie dostępnych danych):
- Zaczerwienienie lub obrzęk dłoni i podeszew stóp, któremu może towarzyszyć mrowienie i
  piekący ból.
- Zmiany skórne z bólem i (lub) powstawaniem pęcherzy.
- Spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży.

W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych powyżej objawów, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu. Substancje hamujące aktywność CYP3A4 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C_max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami CYP3A4. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu. Substancje będące induktorami CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki 400 mg imatynibu spowodowało zmniejszenie C_max i AUC_(0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAEDs), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. AUC zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu. Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C_max i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie, co wskazuje na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chinidyna). Imatynib może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, niektórych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, tj. statyn, itp.). Ze względu na znane zwiększone ryzyko krwawienia, związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać niskocząsteczkową lub standardową heparynę zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna. In vitro imatynib hamuje aktywność CYP2D6 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg 2 razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C_max i AUC metoprololu wzrastają o ok. 23%. Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany jednocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne. In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości K_i = 58,5 µmol/l. Tego hamowania nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane. Należy więc zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu. Dlatego też zalecana jest ostrożność. Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL, ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksycznośc. Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

Krka Polska Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
22-573-75-00
[email protected]
www.krka-polska.pl