Mektovi 45 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 15 mg lub 45 mg binimetynibu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy, inhibitory kinaz białkowych. Binimetynib jest odwracalnym, niekompetycyjnym do ATP inhibitorem kinazy 1 aktywowanej mitogenami (MEK1 i MEK2), regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi. W systemie bezkomórkowym binimetynib hamuje MEK1 i MEK2 przy wartości połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC50) wynoszącego 12-46 nM. Białka MEK są nadrzędnymi regulatorami szlaku kinazy regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK), która przyczynia się do proliferacji komórek. W przypadku czerniaka i innych nowotworów szlak ten jest często aktywowany przez zmutowane formy genu BRAF, który pobudza białko MEK. Binimetynib hamuje aktywację MEK przez BRAF i hamuje aktywność kinazy MEK. Binimetynib hamuje wzrost linii komórkowych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600. Po wielokrotnym dawkowaniu  leku 2 razy na dobę równocześnie z enkorafenibem, stan stacjonarny binimetynibu osiągnięto w ciągu 15 dni, bez istotnej kumulacji. Po podaniu doustnym binimetynib jest szybko wchłaniany, a mediana T_max wynosi 1,5 h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu wynoszącej 45 mg co najmniej 50% dawki binimetynibu zostało wchłonięte. Podanie pojedynczej dawki binimetynibu wynoszącej 45 mg z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie C_max binimetynibu o 17%, podczas gdy AUC pozostało bez zmian. W warunkach in vitro binimetynib wiąże się w 97,2% z białkami osocza ludzkiego. Głównymi szlakami metabolicznymi binimetynibu u ludzi są glukuronidacja, N-dealkilacja, hydroliza amidów i utrata etanodiolu z bocznego łańcucha. Maksymalny udział bezpośredniej glukuronidacji w klirensie binimetynibu wynosi 61,2%. W warunkach in vitro CYP1A2 i CYP2C19 katalizują reakcję powstawania czynnego metabolitu, który stanowi mniej niż 20% klinicznej ekspozycji na binimetynib. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu wynoszącej 45 mg stwierdzono średnio 62,3% radioaktywności było wydalane z kałem, a 31,4% z moczem; 6,5% zostało wydalone z moczem w postaci binimetynibu. Mediana końcowego T_0,5 binimetynibu wynosi 8,66 h (8,10-13,6 h).

Czerniak. Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP). Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie zaleca się stosowania binimetynibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. W przypadku stosowania binimetynibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania binimetynibu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia binimetynibem i co najmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy binimetynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy należy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie binimetynibem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Doustnie. Leczenie binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF. Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test. Skuteczność i bezpieczeństwo binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E. Binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Dawkowanie. Zalecana dawka wynosi 45 mg (3 tabl. 15 mg) 2 razy na dobę w odstępie ok. 12 h, co odpowiada całkowitej dawce dobowej wynoszącej 90 mg. Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Modyfikacja dawki. Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania leku lub całkowitego jego odstawienia. U pacjentów otrzymujących 45 mg binimetynibu 2 razy na dobę zalecana zmniejszona dawka binimetynibu wynosi 30 mg 2 razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki mniejszej niż 30 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje dawki 30 mg 2 razy na dobę, należy przerwać leczenie. Jeżeli działanie niepożądane, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie leczone, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do 45 mg 2 razy na dobę. Nie zaleca się ponownego zwiększenia dawki do 45 mg 2 razy na dobę, jeśli zmniejszenie dawki było spowodowane niewydolnością lewej komory lub wystąpieniem dowolnego działania toksycznego stopnia 4. W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań toksycznych podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie obu leków jednocześnie. Wyjątkami, w których konieczne jest zmniejszenie tylko dawki enkorafenibu (działania niepożądane związane głównie ze stosowaniem enkorafenibu), są: erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, a także wydłużenie odstępu QTc. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych należy zmniejszy dawkę enkorafenibu zgodnie z instrukcją w ChPL tego leku. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania stosowania binimetynibu, gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, należy odstawić enkorafenib. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane, należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku wybranych działań niepożądanych. Reakcje skórne. Stopień 2. - należy kontynuować leczenie binimetynibem; w przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tyg. leczenia należy przerwać stosowanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 2. wystąpiło po raz kolejny. Stopień 3. - należy wstrzymać podawanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 3. wystąpiło po raz kolejny. Stopień 4. - należy całkowicie odstawić leczenie binimetynibem. Powikłania oczne. Objawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) (stopnia 2. lub 3.) - należy wstrzymać podawanie binimetynibu na okres do 2 tyg. i powtórzyć badanie okulistyczne, w tym badanie ostrości wzroku; jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 0 lub 1., należy wznowić stosowanie binimetynibu w takiej samej dawce; jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 2., należy wznowić stosowanie binimetynibu w mniejszej dawce; w przypadku braku poprawy do stopnia 2. należy całkowicie odstawić binimetynib. Objawowe RPED (stopień 4.) związane z pogorszeniem ostrości wzroku (stopień 4.) - należy całkowicie odstawić binimetynib. Zakrzep żyły siatkówki (RVO) - należy całkowicie odstawić binimetynib. Działania niepożądane dotyczące serca. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) stopnia 2. lub niedające objawów, bezwzględne zmniejszenie LVEF o ponad 10% w stosunku do wartości początkowej lub poniżej dolnej granicy normy (DGN) - należy oceniać LVEF co 2 tyg.; w przypadku braku objawów: należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce, jeśli w okresie 4 tyg. wystąpią wszystkie poniższe stany: o LVEF na poziomie lub powyżej DGN o bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wynosi 10% lub mniej; jeżeli wartość LVEF nie wróci do normy w okresie 4 tyg., należy całkowicie odstawić binimetynib. Zmniejszenie LVEF stopnia 3. lub 4. bądź objawowa niewydolność lewej komory - należy całkowicie odstawić binimetynib; należy oceniać LVEF co 2 tyg. do czasu powrotu do normy. Rabdomioliza, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Stopień 3. (CK >5-10 x GGN), brak objawów - należy kontynuować podawanie tej samej dawki binimetynibu i odpowiednio nawadniać pacjenta. Stopień 4. (CK >10 x GGN), brak objawów - należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1; należy odpowiednio nawadniać pacjenta. Stopień 3. lub 4. (CK >5 x GGN) z objawami ze strony mięśni lub niewydolnością nerek - należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1; w przypadku ustąpienia powikłania w ciągu 4 tyg. należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce lub; należy całkowicie odstawić binimetynib. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE). Niepowikłana zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna (PE) stopnia ≤3. - należy wstrzymać podawanie binimetynibu; w przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Zatorowość płucna stopnia 4. - należy całkowicie odstawić binimetynib. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby. Stopień 2. (aktywność AspAT lub AlAT >3 x - ≤5 x przekraczająca GGN) - należy kontynuować leczenie taką samą dawką binimetynibu; w przypadku braku poprawy po 2 tyg. należy przerwać stosowanie binimetynibu dopóki nasilenie nie zmniejszy się do stopnia 0. lub 1. bądź do wartości początkowych, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce. Wystąpienie po raz pierwszy powikłania 3. stopnia (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN) - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Wystąpienie po raz pierwszy powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 x GGN) - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib; lub należy całkowicie odstawić binimetynib. Nawrót powikłania stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN) - należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu. Nawrót powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 x GGN) - należy całkowicie odstawić binimetynib. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), zapalenie płuc. Stopień 2. - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub jeżeli zdarzenie nie ustąpi w okresie 4 tyg., należy całkowicie odstawić binimetynib. Stopień 3. lub stopień 4. - należy całkowicie odstawić binimetynib. Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku innych działań niepożądanych. Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2.; pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib; lub należy całkowicie odstawić binimetynib. Nawracające działania niepożądane stopnia 3. - należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu. Nawracające działania niepożądane stopnia 4. - należy całkowicie odstawić binimetynib. Pominięte dawki. W przypadku pominięcia dawki binimetynibu nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli pozostało mniej niż 6 h do przyjęcia następnej zaplanowanej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu binimetynibu, pacjent nie powinien przyjmować ponownej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha). Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), podawanie binimetynibu nie jest zalecane u tych pacjentów. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności binimetynibu u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Jeśli pacjent ma trudności w połykaniu, tabletki o mocy 15 mg można wymieszać w szklance z małą ilością (ok. 10 ml) wody, soku pomarańczowego lub jabłkowego i natychmiast przyjąć. Szklankę należy przepłukać ok. 10 ml wody, soku pomarańczowego lub jabłkowego i natychmiast wypić zawartość.

Binimetynib należy stosować w skojarzeniu z enkorafenibem (należy zapoznać się z ChPL enkorafenibu). Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Dane te wskazują, że skuteczność takiego leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu. Niewydolność lewej komory serca. Podczas podawania binimetynibu może wystąpić niewydolność lewej komory serca zdefiniowana jako dające objawy lub bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny LVEF za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co ok. 3 mies. lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Zmniejszenie LVEF można leczyć poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z początkową wartością LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib należy stosować ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej niewydolności lewej komory, LVEF stopnia 3.-4. lub bezwzględnego zmniejszenia początkowej wartości LVEF o ≥10% należy odstawić binimetynib i oceniać LVEF co 2 tyg. do czasu powrotu do normy. Krwotok. Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia lub leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku. Podczas podawania binimetynibu może występować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i zakrzep żyły siatkówki (RVO). U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie tęczówki. Nie zaleca się stosowania binimetynibu u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku RVO. Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do powstawania zakrzepów żyły siatkówki, w tym z niekontrolowaną jaskrą, nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, niewyrównaną cukrzycą bądź z zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwością w wywiadzie. Z tego względu u pacjentów tych należy zachować ostrożność podczas stosowania binimetynibu. Stan pacjenta należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego. Objawowe RPED można leczyć poprzez przerwanie stosowania leku zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia. W przypadku wystąpienia RVO należy całkowicie odstawić binimetynib. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi zapalenie błony naczyniowej oka, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w polu "Dawkowanie" ChPL enkorafenibu. Zwiększona aktywność CK i rabdomioliza. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze schorzeniami nerwowo-mięśniowymi, w przebiegu których występuje zwiększona aktywność CK i rabdomioliza. Aktywność CK i kreatyniny należy oznaczać co miesiąc przez pierwsze 6 mies. leczenia i stosownie do wskazań klinicznych. W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów. W zależności od nasilenia objawów i stopnia zwiększenia aktywności CK lub kreatyniny, może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania leku lub ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem. Nadciśnienie tętnicze krwi. Ciśnienie tętnicze należy zmierzyć na początku leczenia i monitorować podczas leczenia, odpowiednio wyrównując nadciśnienie za pomocą standardowej terapii. W przypadku ciężkiego nadciśnienia zaleca się tymczasowe przerwanie podawania binimetynibu do czasu uzyskania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE). Należy zachować ostrożność stosując binimetynib u pacjentów z grupy ryzyka rozwoju VTE lub u których w wywiadzie stwierdzono VTE. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi VTE lub zatorowość płucna, właściwe postępowanie przewiduje zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia. Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc. Leczenie binimetynibem należy przerwać u pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, w tym u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc takimi jak kaszel, duszność, hipoksja, zacienienia linijne w obrazie radiologicznym lub nacieki płucne. Należy całkowicie odstawić binimetynib u pacjentów, u których rozpoznano związane z leczeniem zapalenie płuc lub śródmiąższowej choroby płuc. Nowe pierwotne nowotwory złośliwe. Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i nieskórnych - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas podawania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem. U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badania dermatologiczne, które następnie należy powtarzać co 2 mies. w trakcie leczenia i do 6 mies. po zakończeniu leczenia skojarzonego. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie binimetynibu i enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS. Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (TLS). Wystąpienie zespołu rozpadu guza (TLS), który może zakończyć się zgonem, związane było ze stosowaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, występująca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Zaburzenia czynności wątroby. Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem i enkorafenibem i powtarzać co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 mies. leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. Właściwym postępowaniem w przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia. Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B według skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali ChildaPugha), nie zaleca się podawania binimetynibu u tych pacjentów. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Bardzo często: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, pogorszenie widzenia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, krwotok (krwotoki o różnej lokalizacji), nadciśnienie tętnicze, bóle brzucha, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, hiperkeratoza, wysypka, suchość skóry, świąd, łysienie, bóle stawów, zaburzenia mięśni/bóle mięśni (w tym bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśni, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni), bóle pleców, bóle kończyn, gorączka, obrzęk obwodowy, zmęczenie, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności GGT. Często: rak płaskonabłonkowy skóry (w tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy, rak płaskonabłonkowy warg i rak płaskonabłonkowy skóry), brodawczak skóry, nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka), zaburzenia odczuwania smaku, zapalenie błony naczyniowej oka, niewydolność lewej komory serca (w tym zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i zakrzepica), zapalenie jelita grubego (w tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu), nadwrażliwość na światło, trądzikowe zapalenie skóry, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, rumień, zapalenie tkanki podskórnej, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy. Niezbyt często: rak podstawnokomórkowy, niedowład mięśni twarzy (w tym zaburzenia dotyczące nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego, niedowład mięśni twarzy, porażenie Bella), zapalenie trzustki, rabdomioliza. Częstość nieznana: zespół rozpadu guza. Gdy stosowano enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę, kategoria częstości była niższa w porównaniu do populacji leczonej enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększone stężenie amylazy i zwiększone stężenie lipazy (niezbyt często). CuSCC zgłaszano podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem. W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę zgłoszono występowanie odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) u 22,3% pacjentów. RPED było stopnia 1. (bezobjawowe) u 15,6% pacjentów, stopnia 2. u 5,1%  pacjentów i stopnia 3. u 1,6% pacjentów. Większość zdarzeń zgłaszano jako retinopatię, odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, obrzęk plamki i chorioretinopatię surowiczą, i były one przyczyną przerwania stosowania leku lub modyfikacji dawki u 3,8% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia RPED (dowolnego stopnia) wynosiła 1,4 miesiąca. Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 23,1% pacjentów. Pogorszenie widzenia było na ogół przemijające. Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano również przypadki zapalenia błony naczyniowej oka. W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę u 9,4% pacjentów zgłoszono niewydolność lewej komory serca. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,3% pacjentów. Niewydolność lewej komory serca doprowadziła do przerwania leczenia u 0,8% pacjentów i doprowadziła do przerwania stosowania leku lub zmniejszenia dawki u 6,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niewydolności lewej komory serca (dowolnego stopnia) wynosiła 5,2 mies. u pacjentów, u których stwierdzono wartość LVEF poniżej 50%. Niewydolność lewej komory serca była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku. W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 16,7% pacjentów. Większość z tych zdarzeń była stopnia 1. lub 2., a 3,5% przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia 3. lub 4. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie stosowania leku lub zmniejszenie dawki (2,4%). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 0,8% pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz, krwawienie z odbytnicy i obecność świeżej krwi w kale. U jednego pacjenta odnotowano zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,5% pacjentów wystąpił krwotok mózgowy, który spowodował zgon u 3 pacjentów. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w przypadku nowych lub postępujących przerzutów do mózgu. U pacjentów stosujących enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę zdarzenia krwotoczne odnotowano u 6,6% pacjentów i zdarzenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 1,6% pacjentów. U 11% pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę zgłoszono wystąpienie po raz pierwszy wysokiego ciśnienia tętniczego lub nasilenie istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 3. u 5,1% pacjentów, z czego część stanowiły przypadki przełomu nadciśnieniowego (0,3%). Nadciśnienie doprowadziło do przerwania leczenia lub modyfikacji dawki u 2,2% pacjentów. Działania niepożądane związane z nadciśnieniem tętniczym wymagały zastosowania dodatkowej terapii u 7,5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła u 4,8% pacjentów w tym u 1,9% pacjentów rozwinęła się zatorowość płucna. VTE była przyczyną przerwania stosowania leku lub modyfikacji dawki u 1,1% (3/274) pacjentów i wymagała zastosowania dodatkowej terapii u 4,6% pacjentów. U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę odnotowano przypadki wysypki u 20,4% pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 1,1% pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% pacjentów i przerwania stosowania leku lub modyfikacji dawki u 2,4% pacjentów. W tej populacji pacjentów trądzikowe zapalenie skóry wystąpiło u 4% pacjentów, było ono stopnia 1. i 2. i żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Modyfikację dawki zgłoszono u 0,5% pacjentów. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa może wystąpić podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem. Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,3% pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę. Większość zdarzeń było stopnia 1.-2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,3% pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Przypadki przerwania stosowania leku lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% pacjentów. Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłoszono niedowład mięśni twarzy. W populacji pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę u 23,9% pacjentów zgłoszono zwiększoną aktywność CK we krwi, które w większości przypadków miało łagodne nasilenie i nie powodowało objawów. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 2,8 mies. Przypadki rabdomiolizy zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem. U tego pacjenta rabdomiolizie towarzyszyło dające objawy zwiększenia aktywności CK stopnia 4. Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem występowało zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i niewydolność nerek. U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę zwiększona aktywność aminotransferaz występuje u 16,4%, stopnia 3.-4. u 6,5%; zwiększona aktywność GGT u 11,3%, stopnia 3.-4. u 5,4%. Gdy stosowano enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę częstość występowania nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby wynosi: zwiększona aktywność aminotranseraz: 13,2%, zdarzenia stopnia 3.-4. - 5,4%; zwiększona aktywność GGT: 14%, stopień 3.-4. - 4,7%. W populacji poddanej leczeniu enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę biegunkę stwierdzono u 41,7% pacjentów, a u 3,8% pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% pacjentów i przerwania stosowania leku lub modyfikacji dawki u 8,1% pacjentów. Zaparcia występowały u 24,7% pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 28,5% pacjentów i był stopnia 3. u 2,2% pacjentów. Nudności występowały u 46% pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. lub 4. u 3% pacjentów. Wymioty odnotowano u 31,2% pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. lub 4. u 1,9% pacjentów. Gdy stosowano enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę nudności zaobserwowano u 27,2% pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 1,6% pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% pacjentów, a ich nasilenie 3. stopnia zgłaszano u 0,4% pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4% pacjentów, a jej nasilenie 3. stopnia zgłoszono u 1,6% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią. W populacji poddanej leczeniu enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 23,1% pacjentów; u 7% pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a u 3,2% pacjentów konieczne było przerwanie stosowania leku lub modyfikacja dawki. Gdy stosowano enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę przypadki niedokrwistości wystąpiły u 9,7% pacjentów, a jej nasilenie stopnia 3.-4. zgłoszono u 2,7% pacjentów. W populacji poddanej leczeniu enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę ból głowy wystąpił u 18,8%pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,1% pacjentów; zmęczenie wystąpiło u 48,1% pacjentów, w tym stopnia 3. u 4,3% pacjentów. W populacji poddanej leczeniu enkorafenibem w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2 razy na dobę ból głowy odnotowano u 12,1%pacjentów, w tym stopnia 3. u 0,4% pacjentów; zmęczenie u 33,5% pacjentów, w tym 1,6% - 3.-4. stopnia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami, z wyjątkiem biegunki i świądu, które występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu z pacjentami poniżej 75 lat, w podgrupie wiekowej pacjentów ≥75 lat częściej notowano reakcje niepożądane stopnia ≥3. (62,9% vs 47,5%), działania niepożądane (wszystkich stopni) wymagające modyfikacji dawki dowolnego z badanych leków (60,0% vs 48,1%) lub działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (25,7% vs 7,4%). Do najczęstszych działań niepożądanych, które występowały częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów poniżej 75 lat, należały zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty i niedokrwistość.

Wpływ innych leków na binimetynib. Binimetynib jest głównie metabolizowany na drodze zależnej od UGT1A1 glukuronidacji. Przypuszczalnie, możliwy zakres interakcji lekowych zależnych od UGT1A1 nie jest istotny klinicznie; ponieważ jednak nie oceniono tego zagadnienia w formalnym badaniu klinicznym, induktory UGT1A1 (takie jak ryfampicyna i fenobarbital) oraz inhibitory UGT1A1 (takie jak indynawir, atazanawir, sorafenib) należy stosować ostrożnie. Chociaż enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego leku z enkorafenibem. Induktory enzymów CYP1A2 (takie jak karbamazepina i ryfampicyna) i induktory transportu Pgp (takie jak ziele dziurawca i fenytoina) mogą zmniejszać ekspozycję na binimetynib, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Wpływ binimetynibu na inne leki. Binimetynib jest potencjalnym induktorem CYP1A2, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak duloksetyna lub teofilina). Binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak prawastatyna lub cyprofloksacyna).

Pierre Fabre Medicament Polska Sp. z o.o.
ul. Belwederska 20/22
00-762 Warszawa
22-559-63-60
[email protected]