Ofev 100 mg kapsułki miękkie

1 kaps. zawiera 100 mg lub 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu). Preparat zawiera lecytynę sojową.

Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc. W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy, które przypuszczalnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Nintedanib hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej (SSc)/SSc-ILD, choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD) i włóknienia innych narządów nintedanib wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Nintedanib wykazywał również działanie na naczynia. Zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. Nintedanib osiąga C_max w osoczu ok. 2-4 h po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres:0,5-8 h). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosi 4,69%. Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszają się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 50-450 mg raz na dobę i 150-300 mg 2 razy na dobę. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu 1 tyg. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o ok. 20% w porównaniu z podawaniem na czczo, a wchłanianie jest opóźnione (mediana T_max na czczo - 2 h; po posiłku - 3,98 h). Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiąga 97,8%. Lek wiąże się głównie z albuminami surowicy. Ulega głównie preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze - 0,869. Nintedanib jest głównie metabolizowany w drodze hydrolitycznego rozszczepienia przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy urydyno 5`-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP3A4. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi ok. 5% w porównaniu z ok. 25% dla rozkładu przez esterazy. Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 h wynosiło ok. 0,05% dawki po podaniu doustnym. Główną drogą eliminacji po doustnym podaniu było wydalanie z żółcią/stolcem (93,4% dawki). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy T_0,5 nintedanibu wynosi 10-15 h.

Leczenie idiopatycznego włóknienia płuc (IPF) u dorosłych. Leczenie innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD) o fenotypie postępującym u dorosłych. Leczenie klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Leczenie choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (SSc-ILD) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat.

Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża.

Lek jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi. Przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia nintedanibem, należy zaprzestać leczenia i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas otrzymywania leku i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤0,5 % podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia nintedanibem należy przerwać karmienie piersią. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców. Badania toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maksymalną zalecaną dawką u ludzi (MRHD) wynoszącą 150 mg 2 razy na dobę.

Doustnie. Dorośli: leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których lek jest zatwierdzony. Dzieci i młodzież: leczenie należy rozpoczynać dopiero po konsultacji wielodyscyplinarnego zespołu (lekarzy, radiologów, patologów) mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób płuc przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych. Dorośli. Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF). Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym. Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD). Zalecana dawka to 150 mg 2 razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12 h odstępach. Dawka 100 mg 2 razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg 2 razy na dobę. W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej. Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg. Dostosowanie dawki. Leczenie działań niepożądanych nintedanibu, oprócz stosownego leczenia objawowego, może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania leku do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia. Leczenie nintedanibem można wznowić w pełnej dawce (150 mg 2 razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg 2 razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg 2 razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując zmniejszoną dawkę (100 mg 2 razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg 2 razy na dobę u dorosłych pacjentów). W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W razie przerwania podawania leku z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT do poziomu >3 x GGN, po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie nintedanibem można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg 2 razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg 2 razy na dobę u dorosłych pacjentów). Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat. Leczenie klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD). Leczenie choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (SSc-ILD). Zalecana dawka leku jest uzależniona od masy ciała pacjenta i jest podawana 2 razy na dobę, w przybliżeniu w 12 h odstępach. Dawkę należy dostosowywać do masy ciała w miarę postępu leczenia. Mc. 13,5-22,9 kg: - 50 mg 2 razy na dobę; dawka zmniejszona - 25 mg 2 razy na dobę. Leczenie należy przerwać w przypadku zmniejszenia masy ciała pacjenta poniżej 13,5 kg. Mc. 23,0-33,4 kg: 75 mg 2 razy na dobę; dawka zmniejszona - 50 mg 2 razy na dobę. Mc. 33,5-57,4 kg: 100 mg 2 razy na dobę; dawka zmniejszona - 75 mg 2 razy na dobę. Mc. 57,4 kg i powyżej: 150 mg 2 razy na dobę; dawka zmniejszona - 100 mg 2 razy na dobę. Zmniejszona dawka jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) i w postępowaniu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowej płytce wzrostowej. Należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 mies., aż do zakończenia rozwoju uzębienia. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CCr <30 ml/min). Zalecana dawka leku u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg 2 razy na dobę, w przybliżeniu co 12 h. U dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) zalecana jest zmniejszona dawka początkowa (patrz powyżej). W razie wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć przerwanie lub całkowite zaprzestanie leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia nintedanibem dorosłych oraz dzieci i młodzieży z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Z tego powodu leczenie dzieci w wieku poniżej 6 lat nintedanibem nie jest zalecane. Nintedanibu nie badano u pacjentów o mc. poniżej 13,5 kg i dlatego nie jest zalecany w tej populacji. Sposób podania. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć; nie należy ich otwierać ani kruszyć. Kapsułki można przyjmować z małą ilością (jedną łyżeczką) zimnego lub miękkiego pokarmu o temperaturze pokojowej, takiego jak mus jabłkowy lub budyń czekoladowy, i należy je natychmiast połknąć bez rozgryzania, aby kapsułka pozostała nienaruszona.

Zaburzenia żołądka i jelit. Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych przypadków biegunki (prowadzącej do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych) pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce. W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego należy zakończyć leczenie nintedanibem. W trakcie leczenia mogą wystąpić nudności i wymioty, u większości pacjentów o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce. W razie uporczywych ciężkich objawów należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. Czynność wątroby. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia nintedanibem takich pacjentów. Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki nintedanibu. Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia nintedanibem. Następnie w trakcie 2 kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, ALP, GGT) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie nintedanibem można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki. Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie nintedanibem. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (<65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo wraz z wiekiem pacjenta, który również może prowadzić do większego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek. Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek w trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia. Krwotok. Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych. Ze względu na ryzyko poważnych krwawień takich pacjentów należy leczyć nintedanibem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. W niektórych badaniach klinicznych u dorosłych obserwowano większą częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu u pacjentów może występować zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy. Ze względu na zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego oraz niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tyg. po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie leku można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa (TMA). U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). W przypadku podejrzewania PRES należy przerwać leczenie nintedanibem. Nie ma doświadczenia z ponownym rozpoczynaniem leczenia nintedanibem u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, i taka decyzja zależy od oceny lekarza. Nadciśnienie. Ze względu na ryzyko podwyższenia ciśnienia krwi, należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nadciśnienie płucne. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤2 L/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu lub istotna niewydolność prawej komory serca). Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem płucnym zaleca się uważne monitorowanie. Powikłanie gojenia ran. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Leczenie nintedanibem można rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji wyłącznie w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne podawanie z pirfenidonem. Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu. Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu leków, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania z pirfenidonem. Wpływ na odstęp QT. W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu. Ponieważ wiadomo, że niektóre inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc. Reakcja alergiczna. U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję. Dzieci i młodzież. Dane dotyczące stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży ograniczają się do małej podgrupy śródmiąższowych chorób płuc przebiegających z włóknieniem (ILD). Podgrupa ta nie obejmuje wszystkich etiologii związanych z postępującą, przebiegającą z włóknieniem śródmiąższową chorobą płuc u dzieci i młodzieży. Istnieje większa niepewność co do zakresu korzyści z leczenia u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Wymienionych powyżej środków ostrożności u dorosłych pacjentów należy przestrzegać również u dzieci i młodzieży. Rozwój i wzrost kości. W badaniach nieklinicznych zaobserwowano odwracalne zmiany płytki wzrostowej nasadowej. W pediatrycznym badaniu klinicznym nie obserwowano istotnego zmniejszenia tempa wzrostu podczas otrzymywania nintedanibu. Niemniej nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży. Należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowych płytkach wzrostowych. Zaburzenia rozwoju zębów. W badaniach nieklinicznych obserwowano zaburzenia rozwoju zębów. W pediatrycznym badaniu klinicznym ryzyko zaburzeń rozwoju zębów nie zostało potwierdzone. Jako środek zapobiegawczy należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 mies., aż do zakończenia rozwoju uzębienia.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy zwrócić szczególną uwagę na występowanie następujących działań niepożądanych podczas
leczenia lekiem Ofev.

Biegunka (Bardzo częste, może wystąpić u więcej niż 1 pacjenta na 10)
Biegunka może doprowadzić do odwodnienia: utraty wody i ważnych substancji (elektrolitów, takich
jak sód czy potas) z organizmu. W razie wystąpienia pierwszych objawów biegunki, należy wypić
dużo płynów i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jak najszybciej rozpocząć odpowiednie
leczenie przeciwbiegunkowe, na przykład loperamidem.

Podczas stosowania tego leku zaobserwowano następujące inne działania niepożądane.
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 pacjenta na 10)
- nudności (mdłości),
- ból w dolnej części tułowia (brzucha),
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 pacjenta na 10)
- wymioty,
- utrata apetytu,
- zmniejszona masa ciała,
- krwawienia,
- wysypka,
- ból głowy.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 pacjenta na 100)
- zapalenie trzustki,
- zapalenie jelita grubego,
- poważne problemy z wątrobą,
- mała liczba płytek krwi (małopłytkowość),
- wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie),
- żółtaczka, czyli zażółcenie skóry i białek oczu z powodu wysokiego poziomu bilirubiny,
- świąd,
- zawał serca,
- wypadanie włosów (łysienie),
- zwiększenie stężenia białka w moczu (białkomocz).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- niewydolność nerek,
- powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy),
- choroba mózgu, w której występują objawy takie jak ból głowy, zmiany widzenia,
  dezorientacja, drgawki lub inne zaburzenia neurologiczne, takie jak osłabienie siły rąk lub nóg,
  z wysokim ciśnieniem tętniczym krwi lub bez wysokiego ciśnienia tętniczego krwi (zespół
  tylnej odwracalnej encefalopatii).

Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie
postępującym

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 pacjenta na 10)
- nudności (mdłości),
- wymioty,
- utrata apetytu,
- ból w dolnej części tułowia (brzucha),
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 pacjenta na 10)
- zmniejszona masa ciała,
- wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie),
- krwawienie,
- poważne problemy z wątrobą,
- wysypka,
- ból głowy.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 pacjenta na 100)
- zapalenie trzustki,
- zapalenie jelita grubego,
- mała liczba płytek krwi (małopłytkowość),
- żółtaczka, czyli zażółcenie skóry i białek oczu z powodu wysokiego poziomu bilirubiny,
- świąd,
- zawał serca,
- wypadanie włosów (łysienie),
- zwiększenie stężenia białka w moczu (białkomocz).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- niewydolność nerek,
- powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy),
- choroba mózgu, w której występują objawy takie jak ból głowy, zmiany widzenia,
  dezorientacja, drgawki lub inne zaburzenia neurologiczne, takie jak osłabienie siły rąk lub nóg,
  z wysokim ciśnieniem tętniczym krwi lub bez wysokiego ciśnienia tętniczego krwi (zespół
  tylnej odwracalnej encefalopatii).

Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD)

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 pacjenta na 10)
- nudności (mdłości),
- wymioty,
- ból w dolnej części tułowia (brzucha),
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 pacjenta na 10)
- krwawienie,
- wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie),
- utrata apetytu,
- zmniejszona masa ciała,
- ból głowy.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 pacjenta na 100)
- zapalenie jelita grubego,
- poważne problemy z wątrobą,
- niewydolność nerek,
- mała liczba płytek krwi (małopłytkowość),
- wysypka,
- świąd.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zawał serca,
- zapalenie trzustki,
- żółtaczka, czyli zażółcenie skóry i białek oczu z powodu dużego stężenia bilirubiny,
- powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub pęknięcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy),
- utrata włosów (łysienie),
- zwiększenie stężenia białka w moczu (białkomocz),
- choroba mózgu, w której występują objawy takie jak ból głowy, zmiany widzenia,
  dezorientacja, drgawki lub inne zaburzenia neurologiczne, takie jak osłabienie siły rąk lub nóg,
  z wysokim ciśnieniem tętniczym krwi lub bez wysokiego ciśnienia tętniczego krwi (zespół
 tylnej odwracalnej encefalopatii).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301,
faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Nintedanib jest substratem P-gp. W badaniu interakcji między lekami poświęconemu jednoczesnemu podawaniu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększała się ekspozycja na nintedanib zwiększyła się (AUC - 1,61 raza, C_max - 1,83 raza). W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona (do 50,3% - AUC, do 60,3% - o C_max) podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z nintedanibem mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy uważnie monitorować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub całkowitego zaprzestania stosowania nintedanibu. Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego leku do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukuronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu.

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
ul. Dziekońskiego 3
00-728 Warszawa
22-699-06-99
[email protected]
www.boehringer-ingelheim.pl